5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistematik kullanım için diğer antihistaminler ATC kodu: R06AXl3

Etki mekanizması

CLARITINE Alerji Tabletlerinin etkin maddesi olan loratadin selektif, periferik H­ reseptör

antagonistik aktivitesine sahip trisiklik bir antihistaminiktir.

Farmakodinamik etkiler

Tavsiye edilen dozajda kullanıldığında loratadin popülasyonun büyük kısmında klinik yönden anlamlı sedatif veya antikolinerjik özellikler göstermez.

Uzun süreli tedavi sırasında, yaşamsal bulgularda, laboratuvar test değerlerinde, fizik muayenelerde veya elektrokardiyogramlarda klinik yönden anlamlı değişiklikler görülmemiştir.

Loratadinin anlamlı Hreseptör aktivitesi yoktur. Noradrenalin alımını inhibe etmez ve kardiyovasküler fonksiyon veya kardiyak pacemaker aktivitesi üzerinde neredeyse hiçbir etkisi yoktur.

İnsanlarda 10 mg tekli dozdan sonra yapılan histamin deri kabartı çalışmaları antihistaminik etkilerinin 1-3 saatte görüldüğünü, 8-12 saatte maksimuma ulaştığını ve 24 saatten uzun süre devam ettiğini göstermiştir. 28 gün loratadin dozajından sonra bu etkiye karşı toleransa dair hiçbir kanıt görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kontrollü klinik çalışmalarda 10.000'den fazla hasta (12 yaş ve üzeri) 10 mg loratadin tabletler ile tedavi edilmiştir. Günde bir kez loratadin 10 mg tabletler alerjik rinitin nazal ve nazal olmayan semptomları üzerindeki etkileri iyileştirme bakımından klemastin ile benzer ve

plasebodan üstün bulunmuştur. Bu çalışmalarda uyku hali klemastine kıyasla loratadin ile daha az sıklıkla ve terfenadin ve plaseboyla yaklaşık olarak aynı sıklıkla görülmüştür.

Bu hastalardan (12 yaş ve üzeri) kronik idiyopatik ürtikerli olan 1000 hasta plasebo­ kontrollü çalışmalara dahil edilmiştir. Günde bir kez 10 mg loratadin dozu, ürtikerle ilişkili kaşıntı, kızarıklık ve kabartıların azaltılmasıyla gösterildiği gibi kronik idiyopatik ürtiker tedavisinde plasebodan üstün bulunmuştur. Bu çalışmalarda loratadin ile uyku hali insidansı plaseboya benzerdi.

Pediyatrik popülasyon

Kontrollü klinik çalışmalarda mevsimsel alerjik rinitli 200'e yakın pediyatrik hasta (6-12 yaş arası) günde bir kez 10 mg'a kadar loratadin şurup dozlarını almıştır. Başka bir çalışmada 60 pediyatrik hasta (2-5 yaş arası) günde bir kez 5 mg loratadin şurup almıştır. Beklenmeyen hiçbir istenmeyen olay gözlenmemiştir.

Pediyatrik etkililik yetişkinlerde gözlenen etkililikle benzer bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Konvansiyonel tablet formülasyonunda loratadin oral yoldan uygulandıktan sonra, ilaç hızla ve iyi absorbe olmaktadır ve ilk geçiş metabolizmasına maruz kalmaktadır. Eş zamanlı gıda alımı loratadinin emilimini biraz geciktirebilir ancak klinik etki üzerinde hiçbir etki göstermez.

Loratadin ve aktif metabolitinin biyoyararlanım parametreleri doz ile orantılıdır.

Dağılım:

Loratadin plazma proteinlerine yüksek düzeyde (%97-%99) bağlanır. En önemli aktif metaboliti olan desloratadin (DL) ise plazma proteinlerine orta düzeyde (%73-%76) bağlanır.

Sağlıklı hastalarda loratadin ve aktif metabolitinin plazmadaki dağılım yarı ömürleri sırasıyla yaklaşık 1 ve 2 saattir.

Loratadin ve aktif metaboliti emziren kadınlarda anne sütüne geçmektedir. Doz alımından kırk sekiz saat sonra uygulanan loratadin dozunun sadece %0,029'u değişmemiş loratadin ve aktif metaboliti olarak sütte tespit edilmektedir.



Biyotransformasyon:

Oral uygulamadan sonra, loratadin hızla ve iyi absorbe olur ve başlıca CYP3A4 ve CYP2D6 tarafından yoğun ilk geçiş etkisine uğrar. Ana metabolit olan desloratadin (DL) farmakolojik olarak aktiftir ve klinik etkinin büyük bir kısmından sorumludur. Loratadin

ve DL, maksimum plazma konsantrasyonlarına sırasıyla uygulamadan 1-1,5 saat ve 1,5- 3,7 saat (T) sonra ulaşır.

Eliminasyon:

10 günlük bir süre içerisinde, başlıca konjuge metabolitler halinde olmak üzere, alınan dozun yaklaşık %40'ı idrar ve %42'si dışkı ile atılmaktadır. Dozun yaklaşık %27'si ilk 24 saat içinde idrar yoluyla atılır. Aktif maddenin %1'inden azı loratadin veya desloratadin şeklinde aktif formda, değişmeden atılır.





Sağlıklı yetişkinlerde ortalama eliminasyon yarı ömürleri, loratadin için 8.,4 saat (aralık= 3 ile 20 saat) ve majör aktif metaboliti (deskarboetoksiloratadin) için 28 saattir (aralık= 8.,8 ile 92 saat). Neredeyse hastaların tamamında, metabolit maruziyeti (EAA), ana loratadin maruziyetinden daha fazladır.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Loratadin ve aktif metabolitinin biyoyararlanım parametreleri dozla doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kronik böbrek bozukluğu olan hastalarda loratadin ve metabolitinin EAA ve pik plazma seviyeleri (C), böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki EAA ve pik plazma seviyelerine (C) kıyasla artmıştır. Loratadin ve aktif metabolitinin ortalama eliminasyon yarı ömürleri normal kişilerde gözlenen değerlerden önemli düzeyde farklı bulunmamıştır. Hemodiyalizin kronik böbrek bozukluğu olan hastalarda loratadinin veya aktif metabolitinin farmakokinetik özellikleri üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda loratadinin EAA ve pik plazma seviyeleri (C) karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla iki kat artarken, aktif metabolitin farmakokinetik profili karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara göre anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Loratadinin ve aktif metabolitinin eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla 24 saat ve 37 saat olup, bu değerler karaciğer hastalığı şiddetlendikçe artmaktadır.

Yaşlılar:

Loratadin ve aktif metabolitinin farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerde ve sağlıklı geriyatrik gönüllülerde benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakoloji, güvenlilik, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik dışı veriler insanlara yönelik hiçbir özel tehlikeye işaret etmemektedir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Ancak sıçanlarda klinik dozlarla ulaşılandan 10 kat daha yüksek plazma düzeylerinde (EAA) doğum süresinde uzama ve doğan yavruların sağkalımında azalma gözlenmiştir.

Oral ve intraperitonal LDdeğerlerinin farelerde ve sıçanlarda sırasıyla 5000 mg/kg ve 1450 mg/kg'dan daha yüksek olduğu tahmin edilmiştir. Yetişkin maymunlarda 1280 mg/kg'a kadar arttırılan tek dozlar göreceli olarak iyi tolere edilmiştir.

Genç popülasyonlarda loratadinin güvenli kullanımı, bir ay boyunca yavru maymunlarda (25 mg/kg'a kadar) ve üç ay boyunca genç maymunlarda (24 mg/kg'a kadar) tekrarlanan doz çalışmalarıyla kanıtlanmıştır.

Loratadin sıçanlara 12 ay boyunca diyet yoluyla uygulandığında 32 mg/kg Gözlemlenmeyen Etki Seviyesi ve 17 ay boyunca özofageal entübasyon yoluyla uygulandığında 40 mg/kg Gözlemlenmeyen Etki Seviyesine sahiptir. Antikolinerjik etkiler ve fosfolipidozisde dozla ilgili artışlar gözlenmiştir.

Loratadin mutajenik, teratojenik ya da karsiyojenik değildir. Fertilite veya üreme yeteneği üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.