CLAVOMED 125 mg/31.25 mg pediatrik oral süspansiyon hazırlamak için kuru toz 100 ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beta laktamaz inhibitörlerini içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: JOIC R02

Etki mekanizması

Amoksisilin, bakteriyel hücre duvarının ayrılmaz bir yapısal unsuru olan bakteriyel peptidoglikanın biyosentetik yollarındaki enzimlerin (sıklıkla penisilin bağlayıcı proteinler olarak adlandırılır, PBP [penicillin-binding proteins]) bir ya da daha fazlasını inhibe eden bir yarı sentetik penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu hücre duvarının zayıflamasına yol açar ve genellikle bunu, hücrelerde yıkım (lizis) ile ölüm izler.

Amoksisilin, dirençli bakterilerin ürettiği beta laktamazlar tarafından bozunmaya duyarlıdır ve bu yüzden, tek başına amoksisilinin aktivite spektrumu bu enzimleri üreten mikroorganizmaları kapsamaz.

Klavulanik asit, yapısal olarak penisilinlerle bağlantılı bir beta laktamdır. Bazı beta laktamaz enzimleri inaktive ettiğinden amoksisilinin inaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanik asit klinik açıdan yararlı bir antibakteriyel etki göstermez.

FK/FD ilişkisi

Minimum inhibitör konsantrasyonu değeri üzerindeki süre (T>MİK) amoksi silinin etkinliğinin en önemli belirleyicisi olarak kabul edilir.

Direnç mekanizması

Amoksisilin/klavulanik asite karşı iki temel direnç mekanizması şunlardır:

•    B. C ve D sınıfları da dâhil olmak üzere, klavulanik asit tarafından inhibe edilmeyen bakteriyel beta laktamazlar tarafından inaktive edilme.

•    Penisiline bağlanan proteinlerde değişiklik, ki bu antibakteriyel etken maddenin hedefe afınitesini azaltır.

Bakterinin geçirimsizliği ya da eflüks pompa mekanizmaları, özellikle Gram negatif bakterilerde bakteri direncine neden olabilir ya da ona katkıda bulunabilir.

Eşik değerler

Amoksisilin/klavulanik asit için MİK eşik değerleri, Antimikrobiyal Duyarlılık Testi için Avrupa Kurulu’nun (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) değerleridir.

klavulanik asit konsantrasyonları 2 mg/l’dc sabitlcnmıştır ¹ Bildirilen değerler oksasılm konsantrasyonlarıdır.

¹ Tablodaki eşik değerler ampisiiin eşik değerlerine dayandırılmıştır ⁴ R>8 mg/1 ’nin direnç eşik değeri, direnç mekanizması bulunan tum tadatların dirençli olarak bildirilmiş olmasını sağlar

¹ Tablodaki eşik değerler Bcnz.ilpcnisilin eşik değerlerine dayalıdır    _

Direnç prevalansı, hem coğrafık olarak hem de seçilmiş türler için zamanla değişiklik gösterebilir ve özellikle ağır enfeksiyonların tedavisi söz konusu olduğunda dirence ilişkin yerel bilgiler önemlidir. Yerel direnç prevalansı en azından bazı enfeksiyon

tiplerinde etkin maddenin kullanımını tartışmaya açık hale getiriyorsa, gerektiğinde uzman önerisi alınmalıdır.

Genellikle duvarlı türler

Aerobik Gram-nozilif mikroorganizmalar Enierococcııs faccalis GardnercUa vaginalis Staphylococcus aureus(metisiline duyarlı)

Stt cptococcus agaiacnae Sirepiococcus pncumoniae’

Strepiococcuspyogenesve diğer beta hemolilik streptokoklar Streptococcus vıridansgrubu

Aerobik Gram-ncgaiıf mikroorganizmalar Capnocyiophngatürleri Eikenella corrodens Haemophıhis ınjlııenzae’

MoraxeUa caun ı iıalis Pasteurella muhocıda

Anaerobık mikroorganizmalar Bacleroides fragiiıs Fusoboctenum nucleatum Presle!latürleri

l-.dinilmis direncin bir sorun oluşturabileceği türler

Aerobik Graro-po/itıf mikroorganizmalar Eulcrococcus faecium*

Aerobik Gram-negatıf mikroorganizmalar Escherichıa coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabitis

Proteus vulgaris_

Doğası ncreEı direneli organizmalar

Aerobik Gram-negalif mikroorganizmalar Acınesobaclertürü Cilrobacter freundii Enterotoctertürü

Legionella pneumophifo Morganclia morganii Providcncia türleri Pseudomonas türü Sarada türü

Slcnolrophomonas mallophilia

Diner mıkroorcam/malar Chiamydophila pneumoniae Chiamydophila psittaci Coxiella bumcUi Mycopiasma pneumoniae

^A Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düdeyde doğal duyarlılık ^B Metisiline dirençli tüm stafilokoklar amoksisilin/klavulanik asite dirençlidir.

¹    Penisiline dirençli olan Streptococcus pneumoniae amoksisilin/klavulanik asitinbu sunumuyla tedavi edilmemelidir (Bkz.Bölüm 4.2. ve 4.4.).

²    Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, % 10’dan daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir.

Genellikle duyarlı türler arasında ayrıca metisiline duyarlı koagülaz negatif stafilokoklar da bulunur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen ayrışır. Her iki bileşik de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur. CLAVOMED’in absorpsiyonu yemek başlangıcında alındığında optimum seviyeye ulaşır. Oral yolla verilişi takiben CLAVOMED’in biyoyararlanımı yaklaşık %70’e ulaşır. Her iki bileşene ait plazma profilleri benzer olup doruk plazma konsantrasyonu (Tmaks) her ikisi için de yaklaşık bir saattir.

Yapılan bir çalışmanın farmakokinetik sonuçlarına göre, sağlıklı erişkinlerde aç karnına amoksisilin/klavulanik asit (günde 3 kez 500 mg/125 mg tablet) tabletinin uygulanması sonucunda aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir.

Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonları, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına eşdeğer dozlarda oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Dağılım:

Toplam plazma klavulanik asidin yaklaşık %25’i ve toplam plazma amoksisilinin yaklaşık %18’i proteine bağlanmaktadır. Görünür dağılım hacmi amoksisilin için 0.3-0.4 L/kg ve klavulanik asit için 0.2 L/kg’dır.

İntravenöz uygulama sonrası amoksisilin ve klavulanik asitin safra kesesi, abdominal doku, deri, yağ ve kas dokuları ile sinoviyal, peritonal, safra ve cerahatin de dâhil olduğu sıvılarda terapötik seviyelerde konsantrasyonları bulunmuştur. Amoksisilin beyin-omurilik sıvısında yeterli oranda dağılmamaktadır.

Yapılan hayvan deneylerine göre, her iki bileşen için de ilaca-bağlı materyale ait belirgin bir doku tutulumunun bulunduğuna ilişkin bir kanıt bulunmamaktadır. Amoksisilin diğer birçok penisilin gibi anne sütünde saptanabilir. Eser miktarda klavulanat da ayrıca anne sütünde tespit edilebilir (Bkz. Bölüm 4.6.).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asidin plasental bariyeri geçtiği gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.6.).

Biyotransformasvon:

Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25’i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda metabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasvon:

Diğer penisilinlerde olduğu gibi amoksisilinin ana atılım yolu böbreklerdir, klavulanik asit ise hem böbreklerle hem de böbrekler dışındaki mekanizmalar ile elimine edilir.

Amoksisilin/klavulanik asit eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama toplam klerens sağlıklı deneklerde 25 L /sa’dir. Tek doz 250 mg/125mg veya 500 mg/125 mg tablet uygulaması sonrası ilk 6 saat içinde, amoksisilinin yaklaşık %60-70’i, klavulanik asidin ise %40-65’i değişmemiş şekilde idrar ile atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik süre periyodu boyunca amoksisilin için %50-85 ve klavulanik asit için %27-60 arası idrarla atılım gözlenmiştir, klavulanik asit açısından en fazla ilaç atılımı uygulamadan sonraki iki saat içinde gerçekleşmiştir.

Probenesid ile birlikte kullanım amoksisilin atıhmım geciktirir; fakat klavulanik asitin renal atıhmım geciktirmez (Bkz. Bölüm 4.5.).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas:

Amoksisilinin eliminasyon yarı ömrü 3 ay-2 yaş çocuklarda ve daha büyük çocuklarda ve erişkinler ile benzerlik göstermektedir. Çok küçük çocuklar için (erken yeni doğanlar dahil) yaşamın ilk haftasında uygulama aralığı, renal eliminasyon yolağının olgunlaşmamış olması nedeniyle, günde iki kez uygulamayı geçmemelidir. Yaşlı hastaların renal fonksiyonlarının azalmasından dolayı, doz seçiminde dikkat edilmeli ve renal fonksiyonların takip edilmesi gerekmektedir.

Cinsiyet:

Amoksisilin/klavulanik asitin sağlıklı erkek ve dişi deneklere oral uygulamasından sonra, amoksisilin ve klavulanik asit farmakokinetikleri üzerinde belirgin bir etki gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Amoksisilin/klavulanik asit toplam serum klerensi, renal fonksiyondaki bozuklukla orantılı bir şekilde azalmaktadır. İlaç klerensindeki azalma amoksisilin için, amoksisilinin daha yüksek oranda renal yolla atılmasından dolayı, klavulanik asite göre nispeten daha fazla gerçekleşmektedir. Böbrek yetmezliği durumunda dozlar dolayısıyla amoksisilinin gereksiz akümülasyonunu önleyecek biçimde ayarlanırken klavulanik asit düzeylerinin de yeterli olması sağlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar dikkatli bir şekilde dozlanmalı ve düzenli aralıklarla karaciğer fonksiyonları takip edilmelidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, konvansiyonel güvenilirlik farmakolojisi, genotoksisite, üreme için toksisite araştırmalarına dayanarak insanlar için özel tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında gastrik hassasiyet, kusma ve dilde rengin kaybolması görülmüştür.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.