5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Akne tedavisinde kullanılan antiinfektifler ATC Kodu: D10AF01

Etki mekanizması

Klindamisin, bakteriyel protein sentezini inhibe eden bir linkozamid antibiyotiktir. 50S ribozomal alt birime bağlanır ve hem ribozom birleşimini hem de translasyon sürecini etkiler. Klindamisin fosfat in vitro olarak inaktif olmasına rağmen, hızlı in vivo hidrolizi bu bileşiği antibakteriyel olarak aktif klindamisin haline dönüştürür.

Klindamisinin, aşağıdaki organizmaların izolatlarına karşı in vitro aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir;

Basil oluşturan sporsuz anaerobik Gram pozitif dahil:

Propionibacterium acnes.

Farmakodinamik etkiler

Etkililiği, ajan seviyesinin patojenin (%T/MİK) minimum inhibitör konsantrasyonunun (MİK) üzerinde olduğu süre ile ilgilidir.

Direnç

Propionibacterium acnes'teki klindamisin direncine rRNA antibiyotik bağlama yerindeki mutasyonlar ya da 50S ribozomal alt biriminin 23S RNA'sındaki belirli nükleotidlerin metilasyonu neden olabilir. Bu değişiklikler makrolidlere ve streptograminler B'ye (MLSB fenotip) olan çapraz direnci belirleyebilir. Makrolide dirençli izolatlar, D zon testi kullanarak klindamisine indüklenebilir direnç için test edilmelidir.

Kazanılmış direncin prevalansı coğrafi olarak ve seçilen türler için zamanla değişebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonlar tedavi edilirken direnç hakkında yerel bilgiler istenir. Gerektiğinde, direncin lokal prevalansı, en azından bazı enfeksiyon türlerinde ajanın yararının kuşkulu olması durumunda uzman tavsiyesi araştırılmalıdır. Özellikle de ciddi enfeksiyonlarda veya patojenin doğrulanmasıyla mikrobiyolojik tanıda tedavi başarısızlığında ve klindamisine duyarlılığı önerilir.

Direnç genellikle EUCAST tarafından sistemik olarak uygulanan antibiyotikler için belirlenen duyarlılık yorumlayıcı ölçütler (kesme noktaları) ile tanımlanır. Bu kesme noktaları, topikal olarak uygulanan klindamisin ile daha az ilgili olabilir.

Klindamisine spesifik olarak atıf yapılmasada, EUCAST topikal olarak uygulanan antimikrobiyaller için, direncin sistemik uygulama için belirlenen klinik kesme noktaları yerine epidemiyolojik kesme değerleri (ECOFFs) tarafından daha iyi tanımlanabileceğini öne sürmüştür. Bununla birlikte, MIK dağılımları ve ECOFFS, P.acnes için EUCAST tarafından yayınlanmamıştır. Akne hastalarındaki klinik sonuçlar ile onlara ait P. acnes izolatları için klindamisin MIK'leri arasındaki korelasyonlara dayanarak, topikal olarak uygulanan klindamisin için 256 mg/L'ye kadar olan yüksek değerler duyarlı olarak kabul edilir.

Anaerobik bakterilere ait bir Belçika sürveyans çalışması (2011-2012) 22 P. acnes izolatı içermiştir; bunların %95,5'i klindamisine karşı duyarlılık göstermiştir. P. acnes'in 304 izolatını içeren daha önceki bir Avrupa sürveyans çalışması, klindamisine karşı %15 direnç oranı bildirmiştir. Ancak, bu çalışmada 0,12 mg/L'lik bir kesme noktası kullanılmış olup; 4 mg / L'lik mevcut kesme noktası kullanılarak dirençli izolatlar oluşmamıştır.

Kesme noktaları

Gram-pozitif anaeroblar için EUCAST kesme noktaları aşağıda listelenmiştir. Bu kesme noktaları sistemik enfeksiyonlardaki kullanıma dayanmaktadır.

Sistemik olarak uygulanan klindamisin için EUCAST kesme noktaları

Patojen	Duyarlı	Dirençli
Gram-pozitif anaeroblar (Clostridium difficile hariç)	≤4 mg/L	>4 mg/L

Bir ABD sürveyans çalışmasında, klindamisin MIK'leri test edilen P. acnes izolatlarının %97'si için ≥ 4 mg/L olarak tespit edilmiştir.

Bazı bakteriyel türlerde, çapraz direnç, linkozamidler, makrolidler ve streptogramin B'ler arasında in vitro olarak kanıtlanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

P. acnes, serum trigliseridlerini organizma tarafından büyüme substratı olarak kullanılan gliserole ve pro-inflamatuar, komedojenik özelliklere sahip serbest yağ asitlerine hidrolize eden bir ekstraselüler lipaz üretir. Hidroalkolik taşıyıcıda topikal %1 klindamisin hidroklorür hidratın etkisini, tek başına taşıyıcının etkisine kıyasla incelemek üzere çift kör bir çalışma gerçekleştirilmiştir. On dört hasta, sekiz hafta boyunca günde iki kez klindamisin veya tek başına taşıyıcı uygulamıştır. İki haftada bir serbest yağ asidi yüzey lipid yüzdeleri, kantitatif bakteri sayıları ve klinik yanıt değerlendirilmiştir. Taşıyıcı uygulanan grupta değil ancak klindamisin uygulanan grupta, yüzey lipidlerindeki serbest yağ asitlerinin yüzdelerinde anlamlı bir azalma (%88) görülmüştür. Deri yüzeyindeki serbest yağ asitleri, akne vulgaris olan 9

hastaya (ortalama yaş 22.3) bir hidroalkolik bazda klindamisin uygulanması ardından yaklaşık

%14'ten %2'ye azalmıştır. Yüzey mikroflorasında anlamlı değişim olmamıştır. Tedavinin kısa süreli olmasına karşın tedavi uygulanan dokuz hastadan üçünde objektif klinik iyileşme görülürken plasebo uygulanan hastalarda görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Topikal olarak uygulandığında klindamisinin deri tarafından az miktarda emildiği gösterilmiştir.

Dağılım:

Akne hastalarında komedonlarda klindamisin konsantrasyonları gösterilmiştir. Klindamisin topikal solüsyonun 4 hafta süreyle uygulanmasından sonra ekstrakte edilen komedonlarda ortalama (± SS) klindamisin konsantrasyonu 0,60 ± 0,11 mcg / mg olarak belirlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Bir izopropil alkol ve su çözeltisi içinde mL başına 10 mg klindamisine eşdeğer konsantrasyonda klindamisin fosfatın çoklu topikal uygulamalarını takiben, serumdaçok düşük seviyelerde klindamisin bulunmuştur (0 - 3 ng/mL) ve dozun %0,2'sinden daha azının idrarda klindamisin olarak geri kazanıldığı tespit edilmiştir

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon: Topikal klindamisin ile yapılan klinik çalışmalar, 65 yaş ve üzeri hastaların genç hastalardan daha farklı yanıt verip vermediklerini saptamak için yeterli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda, oral yolla günde 300 mg/kg'a kadar çıkan dozlarda (mg/m2 ye göre insanlar için

olan dozun 72 katı) yapılan fertilite çalışmalarında, fertilite ve çiftleşme yeteneği üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Gebelik

Sıçanlardaki oral embriyo-fetal gelişim çalışmalarında ve tavşan ile sıçanlarda yapılan subkutanöz embriyo-fetal gelişim maternal toksisite oluşturan dozlarda embriyo-fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlar, hasta insan dozunun yaklaşık 3.000 katına maruz bırakıldığında anne ölümü meydana gelmiştir. Tavşanlar, hasta insan dozunun yaklaşık 400 katına maruz bırakıldığında kürtaj da dahil olmak üzere anne toksisitesi meydana gelmiştir. Tavşanlarda, hasta insan dozunu 1.000 katına maruziyet durumunda, implantasyon sonrası kayıp ve viyabilitede azalma dahil olmak üzere embriyo-fetal toksisite ortaya çıkmıştır.

Karsinojenite

Klindamisinin karsinojenik potansiyelinin değerlendirildiği uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Mutajenite

Bir sıçan mikro çekirdek testi ve bir Ames Salmonella reversiyon testinin dahil olduğu genotoksisite testleri yapılmıştır. Her iki test de negatif sonuç vermiştir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.