4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

-Tedaviye dirençli şizofreni:

CLONEX tedavisi, tedaviye dirençli şizofreni hastalarında ya da klasik antipsikotiklere yanıt vermeyen veya toleransı olmayan şizofreni hastalarında endikedir.

Tedaviye yanıt vermeme, yeterli süre için reçetelendirilen atipik antipsikotik bir ajan da dahil olmak üzere, yeterli dozda en az iki farklı antipsikotik ajanın kullanımına rağmen tatminkar klinik iyileşmenin az olması olarak tanımlanmaktadır.

İntolerans, ciddi ve tedavi edilemeyen nörolojik advers etkiler (ekstrapiramidal yan etkiler veya tardiv diskinezi) nedeniyle, klasik antipsikotikler ile yeterli klinik fayda sağlanmasının imkansız olması şeklinde tanımlanır.

-Nükseden intihar davranışı riski

CLONEX şizofreni hastalarında nükseden intihar davranışı riskinin azaltılmasında veya yakın zamanda veya geçmişteki klinik durum esas alınarak intihar davranışı riski taşıdığı düşünülen şizoafektif bozukluğu olan hastalarda endikedir. İntihar davranışı, hastanın yüksek düzeyde ölüm riski taşıyan eylemlerde bulunmasını ifade eder.

-Parkinson hastalığı süresince ortaya çıkan psikoz

CLONEX ayrıca, standart tedavinin başarısız olduğu vakalarda, Parkinson hastalığı süresince ortaya çıkan psikoza bağlı bozukluklarda da endikedir.

Standart tedavinin başarısız olması, psikotik semptomların kontrolünün azalması ve/veya aşağıdaki önlemler alındıktan sonra ortaya çıkan fonksiyonel olarak kabul edilemez motor bozuklukların başlangıcı olarak tanımlanır:

Trisiklik antidepresanları da kapsayan antikolinerjik tedavinin bırakılması

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Dozaj her hastanın durumuna göre ayrı ayrı düzenlenmelidir. Her hasta için en düşük etkili doz kullanılmalıdır. Hipotansiyon, nöbet ve sedasyon risklerini en aza indirmek üzere dikkatli titrasyon ve bölünmüş dozaj programı gereklidir.

CLONEX tedavisine başlangıç beyaz kan hücresi sayısı ≥3.500/mm3 (3,5 x 109/L) olan ve mutlak nötrofil sayısı ≥2.000/mm3 (2 x 109/L) normal limit olarak standardize edilen hastalar ile sınırlandırılmalıdır.

Benzodiazepin ya da seçici serotonin geri-alım inhibitörleri gibi klozapin ile farmakokinetik etkileşimi olan ilaçları kullanan hastalarda doz ayarlaması endikedir. (Bkz. Bölüm 4.5)

Oral uygulama için aşağıdaki doz şeması önerilir:

Tedaviye dirençli şizofreni hastaları:

Başlangıç tedavisi: İlk gün 1 veya 2 kez 12,5 mg (25 mg'lık tabletin yarısı), takip eden 2'inci gün ise 1 veya 2 kez 25 mg tablet verilir. İyi tolere edildiğinde günlük doz, 25 mg ila 50 mg'lık artışlarla yavaş bir şekilde 2-3 hafta içinde günde 300 mg'a ulaşacak düzeyde artırılır. Daha sonra eğer gerekirse günlük dozda, yarım haftalık veya tercihen 1 haftalık aralarla 50 mg ila 100 mg'lık artışlar yapılabilir.

Terapötik doz seviyesi: Hastaların çoğunda antipsikotik etkiye, gün içinde bölünerek verilen 300- 450 mg'lık dozla ulaşılabilir. Bazı hastalar daha düşük dozlar ile tedavi edilebilirken, bazıları 600 mg/gün'e ulaşan dozlara ihtiyaç duyabilir. Toplam günlük doz yatma zamanında daha fazla olacak şekilde bölünerek verilir. İdame dozu için aşağıya bakınız.

Maksimum doz: Tam terapötik yarar elde etmek için bazı hastalarda dikkatli yapılan artışlarla (örn. 100 mg'ı geçmemek kaydıyla) günlük 900 mg'a kadar çıkılmasına izin verilir. Günlük 450 mg'ın üzerindeki dozlarda gelişebilecek istenmeyen advers etkilerin (özellikle epilepsi nöbetleri)

oluşma ihtimali akılda tutulmalıdır.

İdame dozu: Maksimum terapötik etkiye ulaşıldıktan sonra hastaların çoğunda idame tedavisi daha düşük dozlarla gerçekleştirilir. Dozun dikkatli bir şekilde aşağı çekilmesi tavsiye edilir. Tedaviye en az 6 ay devam edilir. Eğer günlük doz 200 mg'ı geçmiyorsa akşamları uygulanacak tek doz uygun olabilir.

Tedavinin sonlanması: CLONEX tedavisinin bitirilmesi planlandığında dozun 1-2 haftalık bir dönemde tedrici olarak azaltılması önerilir. İlacın aniden kesilmesi gerektiğinde (örn. lökopeni sebebiyle) psikotik semptomların ve kolinerjik etkinin yeniden ortaya çıkmasıyla (rebound) ilgili semptomların nüksetmesi açısından hastanın durumu dikkatle gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4) Tedaviye yeniden başlama: Son verilen CLONEX dozundan 2 günden daha fazla süre geçmişse ve tedaviye yeniden başlanacaksa hastalarda tedaviye ilk gün günde 1 veya 2 kez verilen 12,5 mg (25 mg'lık tabletin yarısı) CLONEX ile başlanır. Eğer bu doz iyi tolere edilirse CLONEX dozunun terapötik düzeylere titrasyonu başlangıç tedavisi için tavsiye edilenden daha hızlı bir şekilde olabilir. Ama daha önce ilk dozla solunum veya kardiyak durma geçirmiş, fakat daha sonra terapötik doza ulaşana kadar başarılı bir şekilde titrasyon yapılması mümkün olmuş hastalarda yeniden titrasyon çok dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.

Daha önce uygulanan antipsikotik tedavisinden CLONEX'e geçiş: Genel olarak CLONEX'in, diğer antipsikotikler ile birlikte kullanılmaması tavsiye edilir. Oral antipsikotik tedavisi altında olan hastalarda CLONEX ile tedaviye başlanılacağı zaman önce diğer antipsikotiğin dozunun azaltılması veya azaltılarak kesilmesi tavsiye edilir. CLONEX tedavisine başlamadan önce, hekim, klinik durumu esas alarak, diğer antipsikotik tedaviye devam edilip edilmeyeceğine karar vermelidir.

Şizofrenide ve şizoafektif bozuklukta intihar davranışı riskinin azaltılması:

Tedaviye direnç gösteren şizofreni hastalarında CLONEX kullanımına ilişkin yukarıda belirtilen doz ve uygulama tavsiyelerine, nükseden intihar davranışı riski taşıyan şizoafektif bozukluğu olan hastalarda veya şizofreni hastalarında da uyulmalıdır.

İntihar davranışı riskinin azaltılmasını devam ettirmek için, en az iki yıl boyunca CLONEX ile tedavi önerilir. İki yıllık tedavi sonucunda hastanın intihar davranışı riskinin yeniden değerlendirilmesi önerilir ve bundan sonra hastanın tedavi süresince intihar davranışı riskinin ayrıntılı değerlendirilmesi esas alınarak CLONEX tedavisine devam edilme kararı belirli aralıklarla yeniden değerlendirilir.

Standart tedavinin başarısız olduğu vakalarda Parkinson hastalığının seyri boyunca ortaya çıkan psikotik bozukluklar:

Başlangıç tedavisi: Akşam alınan başlangıç dozu günde 12,5 mg'ı (25 mg'lık tabletin yarısı) aşmamalıdır. Ardışık doz artırmaları, ikinci haftanın sonuna kadar ulaşılamayacak bir doz olan maksimum 50 mg'a kadar haftada en fazla iki artırma ile 12,5 mg'lık artırmalarla yapılabilir. Total günlük miktarın akşamları tek doz olarak verilmesi tercih edilir.

Terapötik doz seviyesi: Ortalama etkin doz genellikle 25 ve 37,5 mg/gün'dür. En az bir hafta süresince 50 mg'lık dozlarla yapılan tedaviden tatminkar bir terapötik yanıt alınamaması durumunda dozaj dikkatle haftada 12,5 mg arttırılabilir.

Maksimum doz: Günde 50 mg'lık doz yalnızca istisnai durumlarda aşılmalıdır ve maksimum doz olan günde 100 mg doz asla aşılmamalıdır.

Doz artışları ortostatik hipotansiyon, aşırı sedasyon veya konfüzyon durumlarında sınırlandırılmalı veya ertelenmelidir. Kan basıncı tedavinin ilk haftalarında izlenmelidir.

İdame dozu: En az 2 hafta boyunca psikotik semptomların tamamen remisyona girmesi durumunda hastanın motor durumuna bakılarak, eğer endike ise antiparkinson ilaç dozunda bir artış mümkündür. Bu yaklaşım, psikotik semptomların tekrar ortaya çıkması ile sonuçlanıyor ise, CLONEX dozu, bir veya iki bölünmüş doz şeklinde alınarak (Bkz. Yukarı) haftada 12,5 mg'lık artışlar ile maksimum günde 100 mg doza kadar arttırılabilir.

Tedavinin sonlanması: En az 1 haftalık bir periyotta (tercihen iki hafta) 12,5 mg'lık basamaklarla tedrici olarak doz azaltılması önerilir.

Nötropeni veya agranulositoz durumlarında tedavi derhal kesilmelidir. Bu durumda semptomlar tekrar edebileceğinden, hastanın psikiyatrik açıdan dikkatle izlenmesi esastır.

HEKİM KONTROLÜ DIŞINDA KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Kardiyovasküler bozukluklar

Kardiyovasküler bozuklukları olan hastalarda (not: şiddetli kardiyovasküler bozukluklar kontrendikasyondur) başlangıç dozu ilk günde bir kez verilen 12,5 mg olup, dozaj artışı yavaş ve

küçük oranlarda olmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu ilk günde bir kez verilen 12,5 mg olup, dozaj artışı yavaş ve küçük oranlarda olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar CLONEX kullanırken, düzenli karaciğer fonksiyon testleri takibi ile birlikte dikkat gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4)

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik çalışmalar yürütülmemiştir. 16 yaş altı çocuklarda ve ergenlerde CLONEX güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

60 yaş ve üzeri hastalarda tedaviye özellikle düşük dozlarla (ilk gün bir defada 12,5 mg) başlanması ve sonraki doz artışının günde 25 mg olarak sınırlandırılması önerilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Klozapin veya CLONEX'in diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uzun QT Sendromu/Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır. Özel kullanım tedbirleri:

Agranülositoz:

CLONEX, agranülositoza yol açabilir. Agranülositoz sıklığı ve fatalite oranının gelişen agranülositozda azaldığı beyaz kan hücresi sayımı ve mutlak nötrofil sayısı izlenmesi ile belirlenmiştir. CLONEX'in agranülositozla olan ilişkisi nedeniyle aşağıdaki önlemlerin alınması gereklidir:

Bu risklerden dolayı CLONEX belirtilen endikasyonlar ile sınırlı olarak kullanılmalıdır ve:

Başlangıçta normal lökosit bulguları (beyaz kan hücresi sayısı ≥3.500/mm3 (3,5 x 109/L) ve mutlak nötrofil sayısı ≥2.000/mm3 (2x 109/L)) olanlarda ve

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birlikte kullanılmasının kontrendike olduğu durumlar:

CLONEX, kemik iliği fonksiyonunu baskılama potansiyeli yüksek olduğu bilinen maddelerle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Miyelosupresif potansiyele sahip uzun etkili depo antipsikotik ilaçlar, örneğin nötropeni gibi gerekli olduğu durumlarda vücuttan hızla uzaklaştırılamadığından CLONEX ile birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Sedasyonu güçlendirici etkide bulunma olasılığı nedeniyle, CLONEX ile birlikte alkol

alınmamalıdır.

Doz ayarlamasını da kapsayan önlemler:

CLONEX; narkotik maddeler, antihistaminler ve benzodiazepinler gibi MSS depresanlarının santral etkisini artırabilmektedir. Benzodiazepin ya da diğer psikotropik ajanlar almakta olan hastalarda CLONEX tedavisine başlarken özellikle uyarılmalıdırlar. Bu hastalarda; seyrek durumlarda şiddetli olabilen ve kalp ve/veya solunumun durmasına yol açabilen dolaşım kollapsı riski artmış olabilir. Dozu ayarlayarak kardiyak ya da solunum kollapsına engel olunup olunamayacağı açık bir biçimde bilinmemektedir.

İlave etki olasılığı nedeniyle; antikolinerjik, hipotansif ya da solunumu baskılayıcı etkisi olan maddeleri birlikte uygularken dikkatli olunması temel önem taşır.

Anti alfa-adrenerjik özellikleri nedeniyle, CLONEX norepinefrin ve diğer ağırlıklı olarak alfa- adrenerjik ajanların kan basıncını artırıcı etkisini azaltabilir ve epinefrinin uyaran etkisini tersine çevirebilir.

Bazı sitokrom P450 izozimlerinin aktivitesini inhibe ettiği bilinen maddelerin birlikte alınması klozapin düzeylerinin artmasına neden olabilir ve arzu edilmeyen etkileri önlemek için klozapin dozunu azaltmak gerekebilir. Kafein gibi CYP 1A2 inhibitörleri (aşağıya bakınız) perazin ve seçici serotonin geri alım inhibitörü fluvoksamin söz konusu olduğunda bu daha da önem taşır. Fluoksetin, paroksetin ve daha düşük seviyede olmak kaydıyla sertralin gibi diğer bazı serotonin geri alım inhibitörleri CYP 2D6 inhibitörü olduğundan, klozapinle büyük bir farmakokinetik etkileşime girme olasılıkları daha düşüktür. Benzer şekilde; azol antimikotikleri, simetidin, eritromisin ve proteaz inhibitörleri gibi CYP 3A4 inhibitörleriyle farmakokinetik etkileşime girme olasılığı düşük olsa da bildirilen bazı olgular bulunmaktadır. Hormonal kontraseptifler (östrojen ve progesteron kombinasyonları ya da tek başına progesteron) CYP 1A2, CYP 3A4 ve CYP 2C19 inhibitörleridir. Bu nedenle hormonal kontraseptiflerin başlatılması veya bırakılması bireysel tıbbi ihtiyaca göre klozapin dozunda ayarlama gerektirebilir. Kafein alımı klozapinin plazma konsantrasyonunu artırdığından ve kafeinsiz 5 günlük bir sürenin ardından yaklaşık %50 oranında azaldığından, kafein alma alışkanlığı değiştiğinde klozapin dozunda değişiklik yapmak gerekebilir. Sigaranın aniden bırakıldığı olgularda klozapin plazma konsantrasyonu yükselerek advers olayların artmasına neden olabilir. Klozapinle ilişkilendirilen advers olay yaşama riskini artırabilen, sitalopram ile klozapinin etkileştiği olgular bildirilmiştir. Bu etkileşmenin niteliği henüz tam olarak aydınlatılabilmiş

değildir.

Sitokrom P450 enzimlerini indüklediği bilinen maddelerin birlikte uygulanması klozapinin plazma düzeyini düşürerek etkililiğinin azalmasına yol açabilmektedir. Sitokrom P450 enzimlerinin aktivitesini indüklediği bilinen ve klozapinle etkileştiği bildirilen maddeler arasında, örneğin karbamazepin (miyelosupresif etki potansiyeli nedeniyle klozapinle birlikte kullanılmamalıdır), fenitoin ve rifampisin sayılabilir. Örneğin omeprazol gibi bilinen CYP1A2 indükleyiciler klozapin düzeyinin azalmasına neden olabilmektedir. Klozapin bu maddelerle birlikte kullanıldığında etkililiğinin azalma olasılığı dikkate alınmalıdır.

Diğer:

Lityum ve MSS aktive edici diğer ajanların birlikte kullanımı, nöroleptik malign sendrom (NMS) gelişme riskini artırabilmektedir.

Epilepsili olmayan hastalarda nöbetlerin başlamasını da içeren seyrek ancak ciddi nöbet olguları ve CLONEX'in valproik asitle birlikte uygulandığı durumlarda izole deliryum olguları bildirilmiştir. Bu etkiler muhtemelen, mekanizması belirlenememiş farmakodinamik bir etkileşmeden kaynaklanmaktadır.

Sitokrom P450 izozim inhibitörü ya da indükleyicisi diğer maddelerle birlikte tedavi uygulanan hastalarda dikkatli olunması gereklidir. Sitokrom P450 2D6'ya bağlandığı bilinen trisiklik antidepresanlar, fenotiazinler ve tip 1anti-aritmiklerle şu ana değin klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkileşme gözlenmemiştir.

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, QTc aralığını artırdığı bilinen elektrolit dengesizliğine neden olan ilaçlarla birlikte klozapin reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

CLONEX ve diğer ilaçlar arasında en önemli bulunan etkileşmeler aşağıda Tablo 1'de özetlenmektedir. Liste eksiksiz değildir.

Tablo 1: CLONEX ile en yaygın görülen ilaç etkileşimleri

İlaç	Etkileşme	Açıklama
Kemik iliği supresanları (ör. karbamazepin, kloramfenikol) sülfonamidler (ör. kotrimoksazol), pirazolon analjezikler (ör. fenilbütazon),	Kemik iliği supresyon riskini ve/veya şiddetini artırma yönünde etkileşme.	CLONEX, kemik iliği fonksiyonunu baskılama potansiyeline sahip olduğu bilinen diğer ajanlarla birlikte kullanılmamalıdır. (Bkz.

penisilamin, sitotoksik ajanlar ve uzun etkili depo antipsikotik enjeksiyonları		Bölüm 4.3)
Benzodiazepinler	Birlikte kullanılması; kalp ve/veya solunum durmasına neden olabilen dolaşım kollapsı riskini artırabilmektedir.	Bu durumla seyrek olarak karşılaşılsa da, bu maddeleri birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. Raporlar, solunum depresyonu ve kollapsının bu kombinasyona başlandığında ya da mevcut uygulanan benzodiazepin rejimine CLONEX ilave edildiğinde gerçekleşme olasılığının daha yüksek olduğunu düşündürmektedir.
Antikolinerjikler	CLONEX, ek antikolinerjik aktivite göstererek bu ajanların etkisini güçlendirmektedir.	Özellikle hipersalivasyonu kontrol etmeye yardımcı olması için kullanıldığında, hasta antikolinerjik yan etkiler (ör. kabızlık gibi) yönünden gözlenmelidir.
Antihipertansifler	CLONEX, sempatomimetik antagonistik etkileri nedeniyle bu ajanların hipotansif etkilerini güçlendirebilmektedir.	CLONEX bu antihipertansif ajanlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Hasta, özellikle ilk doz titrasyon dönemi sırasında hipotansiyon riski konusunda uyarılmalıdır.
Narkotik maddeler ve benzodiazepinler de dahil olmak üzere MSS depresanları, MAO inhibitörleri ve alkol	Santral etkinin artması. Bu maddelerle birlikte kullanıldığında ilave MSS depresyonu ve bilişsel ve motor	CLONEX'i, MSS üzerinde etkili diğer ajanlarla birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. Hasta, olası ilave

	performans etkileşimi.	sedatif etkiler konusunda bilgilendirilmeli ve araç ya da makine kullanmaması yönünde uyarılmalıdır.
Yüksek derecede proteine bağlanan maddeler (ör. varfarin ve digoksin)	CLONEX, plazma proteini deplasmanı nedeniyle bu maddelerin plazma konsantrasyonunun artmasına neden olabilmektedir.	Hasta, bu maddelerle ilişkilendirilen yan etkiler yönünden gözlenmeli ve gerekiyorsa plazmaya bağlanan maddenin dozu ayarlanmalıdır.
Fenitoin	CLONEX rejimine fenitoin ilave edilmesi klozapinin plazma konsantrasyonunun azalmasına neden olabilir.	Eğer fenitoin kullanılması zorunluysa, hasta psikoz belirtilerinin tekrar etmesi ya da kötüleşmesi yönünden yakından takip edilmelidir.
Lityum	Birlikte kullanılması nöroleptik malign sendrom (NMS) gelişme riskini artırabilmektedir.	NMS işaret ve belirtileri gözlenmelidir.
CYP1A2 indükleyen maddeler (ör. omeprazol)	Birlikte kullanılması klozapin düzeylerinin düşmesine neden olabilmektedir.	Klozapinin etkililiğinin azalma olasılığı dikkate alınmalıdır.
CYP1A2 inhibe eden maddeler (ör. fluvoksamin, kafein, siprofloksasin, perazin ya da hormonal kontraseptifler)	Birlikte kullanılması klozapin düzeylerinin artmasına neden olabilmektedir	Advers etkilerin artma olasılığı bulunmaktadır. Klozapin düzeyleri azalacağından, birlikte kullanılan CYP1A2 ya da CYP3A4 inhibitörlerini keserken dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CLONEX dışında antipsikotikler ile tedavi gören bazı kadın hastalarda amenore görülebilir. Başka antipsikotiklerden CLONEX'e geçilmesinin sonucu olarak, normal menstruasyona dönüş olabilir. Bu nedenle hamile kalma potansiyeli olan kadınlarda doğum kontrolü yöntemleri uygulanmalıdır.

CLONEX'in CYP 3A4 inhibitörleriyle farmakokinetik etkileşime girme olasılığı düşük olsa da bildirilen bazı olgular bulunmaktadır. Hormonal kontraseptifler (östrojen ve progesteron kombinasyonları ya da tek başına progesteron) CYP 1A2, CYP 3A4 ve CYP 2C19 inhibitörleridir. Bu nedenle hormonal kontraseptiflerin başlatılması veya bırakılması bireysel tıbbi ihtiyaca göre klozapin dozunda ayarlama gerektirebilir.

Gebelik dönemi

CLONEX'in hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili veriler kısıtlıdır. Hayvan çalışmaları, hamilelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişime dair direkt veya indirekt etkileri belirtmemektedir.

Klozapin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Hamile kadınlarda güvenle kullanıldığı bildirilmediği için muhtemel yararlanma beklentisi, muhtemel riskleri geçmediği sürece ilaç hamilelikte kullanılmamalıdır.

Teratojenik Olmayan Etkiler:

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilmesi semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını

içermektedir. Bu semptomlar şiddet açısından çeşitlilik göstermiştir; bazı vakalarda semptomlar kendi kendini kısıtlayıcı iken, bazı vakalarda ise yenidoğanlar için yoğun bakım ünitesi desteği veya hastanede yatış süresinin uzaması gerekebilir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

CLONEX'i de içeren antipsikotik ilaçlar gebelik sırasında sadece potansiyel fayda fetüs için potansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Klozapin anne sütünde CLONEX'in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.

CLONEX emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlar ya da tavşanlarda klozapinin embriyotoksik ya da teratojenik potansiyeli saptanmamıştır. Klozapinin insan fertilitesine dair sınırlı veriler net bir sonuca ulaşmak için yeterli değildir. Erkek ve dişi sıçanlarda klozapin, insanda 6,4 mg/kg dozuna eşdeğer doza ya da izin verilen maksimum erişkin insan dozunun yaklaşık üçte biri doza karşılık gelen 40 mg/kg'a kadarki dozlarda uygulandığında, fertiliteyi etkilememiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Özellikle tedavinin ilk haftalarında CLONEX'in sedasyona neden olması ve epilepsi eşiğini düşürmesi nedeniyle araç ya da makine kullanımından kaçınılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klozapin'in advers olay profili, çoğunlukla farmakolojik özelliklerinden tayin edilebilir. Bunun önemli bir istisnası, agranülositoza yol açma eğilimidir. Bu risk nedeniyle kullanımı, standart tedavinin başarısız olduğu durumlarda, Parkinson hastalığı sırasında meydana gelen tedaviye dirençli şizofreni ve psikoz ile sınırlıdır. Kan izlemi, klozapin ile tedavi edilen hastaların bakımının temel bir parçası olmakla birlikte hekim, morbidite ve mortaliteyi önleyebilmek için, erken aşamalarda ancak dikkatli gözlemle ve hastayı sorgulayarak teşhis edilebilecek seyrek fakat ciddi yan etkilerin farkında olmalıdır.

Klozapin ile görülen en ciddi istenmeyen etkiler agranülositoz, nöbet, kardiyovasküler etkiler ve ateştir (Bkz. Bölüm 4.4). En yaygın istenmeyen etkiler sersemlik/sedasyon, baş dönmesi, taşikardi,

kabızlık ve aşırı salya üretimidir.

Klinik çalışma verilerine göre klozapin ile tedavi edilen hastalar değişken oranlarda (%7,1 ila

%15,6) klozapin ile ilişkili olabilecek herhangi bir advers olay nedeniyle ilacı bırakmıştır. Bırakma nedeni olarak dikkate alınan en yaygın olaylar lökopeni; somnolans; baş dönmesi (vertigo haricinde) ve psikotik bozukluktur.

Spontan ve klinik çalışma raporlarından alınan tedavi sırasında ortaya çıkan advers deneyim sıklığı tahmini:

Advers reaksiyonlar, en sık görülenler en önce belirtilmek üzere aşağıdaki başlıklar altında sıralanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni/azalan beyaz kan hücresi sayısı/nötropeni, eozinofili, lökositoz Yaygın olmayan: Agranülositoz

Granülositopeni ve agranülositoz gelişimi, CLONEX tedavisinde var olan bir risktir. Her ne kadar ilacın kesilmesi ile genellikle geri dönüşümlü olsa da, agranülositoz sepsise yol açabilmekte ve öldürücü olabilmektedir. Hayatı tehdit edici agranülositoz gelişimini önlemek için ilacı kesmek gerektiğinden lökosit ölçümlerinin düzenli olarak yapılması zorunludur.

Seyrek: Anemi

Çok seyrek: Trombositopeni, trombositemi. Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Kilo artışı

Seyrek: Bozulmuş glikoz toleransı, yeni gelişen diyabet, şiddetlenmiş diyabet

Çok seyrek: Ketoasidoz, hiperosmolar koma, ciddi hiperglisemi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi

Klozapin ile tedavi sırasında nadiren bozulmuş glukoz toleransı ve/veya diyabet gelişimi ya da alevlenmesi bildirilmiştir. Çok nadir durumlarda, CLONEX tedavisi görmekte olan ve öncesinde herhangi bir hiperglisemi öyküsü bulunmayan hastalarda, bazen ketoasidoz/hiperosmolar komaya yol açan şiddetli hiperglisemi bildirilmiştir. Glukoz düzeyleri çoğu hastada CLONEX tedavisi bırakıldıktan sonra normale dönmüş ve az sayıda olguda tedaviye tekrar başlandığında hiperglisemi nüksetmiştir. Çoğu hastada insüline bağımlı olmayan diyabet için risk faktörleri

olmakla birlikte, bilinen risk faktörleri bulunmayan hastalarda da hiperglisemi belgelenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Dizartri

Yaygın olmayan: Disfemi Seyrek: Huzursuzluk, ajitasyon Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Uyku hali/sedasyon, sersemlik

Yaygın: Baş ağrısı, tremor, rijidite, akatizi, ekstrapiramidal semptomlar, epilepsi nöbeti/konvülziyon/myoklonik kasılmalar

CLONEX, diken ve dalga komplekslerinin oluşumunu da içeren EEG değişikliklerine neden olabilir. Doza bağımlı olarak epilepsi eşiğini düşürür ve miyoklonik kasılmalara ya da jeneralize konvülsiyonlara neden olabilir. Bu semptomlar daha çok hızlı doz artırımında ve daha önceden epilepsisi olan hastalarda görülür. Bu durumda doz düşürülmeli ve gerekirse antikonvülsan tedavi başlatılmalıdır. Kemik iliği fonksiyonunu baskılama potansiyeli nedeniyle karbamazepinden kaçınılmalıdır ve diğer antikonvülsanlar ile farmakokinetik etkileşim olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Nadir vakalarda CLONEX ile tedavi edilen hastalar deliryum deneyimleyebilir. Çok seyrek olarak CLONEX tedavisi görmekte olan ve önceden başka antipsikotik ajanlarla tedavi edilmiş olan hastalarda tardiv diskinezi bildirilmiştir. Başka antipsikotik ilaçlarla tardiv diskinezi geliştiren hastalar, CLONEX ile düzelme yaşamıştır.

Yaygın olmayan: Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) Seyrek: Konfüzyon, delirium

Çok seyrek: Tardiv diskinezi, obsesif kompalsif bozukluk

Daha önceden diğer antipsikotiklerle tedavi görmüş olan ve CLONEX tedavisi gören hastalarda çok seyrek olarak tardiv diskinezi bildirilmiştir. Diğer antipsikotikleri kullanırken tardiv diskinezi gelişen hastalarda CLONEX kullanımı sırasında bu durum hafiflemiştir.

Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme Kardiyak hastalıklar Çok yaygın: Taşikardi

Özellikle tedavinin ilk haftalarında senkop ile beraber veya senkop olmadan taşikardi ve postural

hipotansiyon görülebilir. Yaygın: EKG değişiklikleri

CLONEX tedavisi gören hastaların küçük bir bölümünde diğer antipsikotik ilaçları kullananlardakine benzer olarak, S-T segment çökmesi ve düzleşmesi veya T dalgalarının değişmesini kapsayan ve tedavinin kesilmesini takiben normale dönen EKG değişiklikleri ortaya çıkmıştır. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Bununla birlikte, miyokardit hastalarında gözlenen bu tip anormaliler dikkate alınmalıdır.

Bazıları fatal olabilen kardiyak aritmiler, perikardit/perikardiyal efüzyon ve miyokardit izole vakaları bildirilmiştir. Miyokardit vakalarının büyük çoğunluğu CLONEX tedavisine başlangıcın ilk 2 ayı içinde ortaya çıkmıştır. Kardiyomiyopati genellikle tedaviden sonra ortaya çıkmıştır.

Seyrek: Dolaşım kollapsı, aritmiler, miyokardit, perikardit/perikardial efüzyon

Hipotansiyonun sıklığı ve ciddiyeti doz titrasyonunun oranı ve büyüklüğünden etkilenebilir. CLONEX tedavisinde derin hipotansiyonun bir sonucu olarak dolaşım kollapsı, özellikle ilacın agresif titrasyonuna bağlı olarak, kardiyak veya pulmoner durma olası ciddi sonuçları ile birlikte bildirilmiştir.

Eozinofili bazı miyokardit vakalarında (yaklaşık %14'ünde) ve perikardit/perikardial efüzyon vakalarında bildirilmiştir; bununla birlikte eozinofilinin karditin güvenilir bir habercisi olup olmadığı bilinmemektedir.

Miyokardit veya kardiyomiyopatinin belirti ve semptomları, istirahat esnasında kalıcı taşikardi, palpitasyonlar, aritmiler, göğüs ağrısı ve kalp yetmezliğinin diğer belirti ve semptomları (örn. açıklanamayan yorgunluk, dispne, taşipne) veya miyokard enfarktüsündekine benzer semptomları kapsar. Bu semptomlara ilaveten bulunabilecek diğer semptomlar nezleye benzer semptomları kapsar.

Konvansiyonel antipsikotik tedavisi gören psikiyatri hastaları arasında açıklanamayan ani ölümler bildirilmiş olmakla birlikte, tedavi edilmeyen psikiyatri hastalarında da ani ölümler bildirilmiştir. CLONEX tedavisi gören hastalarda ani ölümler çok seyrek olarak bildirilmiştir.

Çok seyrek: Kardiyomiyopati, kalp durması

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, postural hipotansiyon, senkop Seyrek: Tromboembolizm

Bilinmiyor: Venöz tromboembolizm

Solunum sistemi hastalıkları

Seyrek: Vücuda alınan yiyeceklerin aspirasyonu, ölümcül olabilen pnömoni ve alt solunum yolu enfeksiyonu, uyku apnesi sendromu

Çok seyrek: Solunum depresyonu / durması

İzole vakalarda dolaşım kollapsı ile birlikte olan veya olmayan solunum depresyonu veya durması görülmüştür.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Kabızlık, hipersalivasyon

Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi, ağız kuruluğu Seyrek: Disfaji

Disfajisi olan hastalarda veya akut doz aşımının bir sonucu olarak vücuda alınan yiyeceklerin aspirasyonu görülebilir.

Çok seyrek: Parotis bezi büyümesi, intestinal tıkanma/paralitik ileus/fekal katılaşma

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme Seyrek: Hepatit, kolestatik sarılık, pankreatit Çok seyrek: Fulminan hepatik nekroz

Sarılık gelişirse klozapin tedavisi kesilmelidir.

Deri ve deri altı hastalıkları

Çok seyrek: Cilt reaksiyonları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: İdrar tutamama, idrar retansiyonu Çok seyrek: İnterstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Priapizm

Bilinmiyor: Retrograd ejakülasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, selim hipertermi, terleme/ısı regülasyonunda bozukluk Çok seyrek: Ani açıklanamayan ölüm

Araştırmalar

Seyrek: Artan CPK

Bu ilacın kullanımıyla kesin bir nedensel ilişki olmamakla birlikte, Torsades De Pointes'le ilişkilendirilebilecek çok nadir ventriküler taşikardi, kardiyak arrest ve QT uzaması olayları gözlenmiştir.

Spontan raporlar ve literatürden istenmeyen etkiler (sıklık bilinmiyor)

Aşağıdaki istenmeyen etkiler CLONEX ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka raporları ve literatür vakaları aracılığıyla alınmış ve MedDRA sistem organ sınıfına göre kategorize edilmiştir. Bu etkiler boyutu bilinmeyen bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden ve karışıklık faktörlerine maruz kaldığından, bu pazarlama sonrası istenmeyen etkiler, sıklıklarını güvenilir bir şekilde hesaplamak mümkün olmayacağı için “bilinmeyenâ€� sıklığa sahip olarak sınıflandırılmıştır. İstenmeyen etkiler MedDRA'da sistem organ sınıflarına göre listelidir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyetlerine göre sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Sepsis

Bağışıklık sistemi hastalıkları Anjiyoödem, lökositoklastik vaskülit Endokrin hastalıkları Psödofeokromasitoma

Sinir sistemi hastalıkları

Kolinerjik sendrom (ani geri çekme), EEG değişiklikleri, plörototonus

Kardiyak hastalıklar

Ölümcül olabilecek miyokard enfarktüsü, göğüs ağrısı/angina pektoris, çarpıntılar, atriyal fibrilasyon, CLONEX ile ilişkili kardiyomiyopatiye bağlı mitral kapak yetmezliği

Vasküler hastalıklar Hipotansiyon Solunum hastalıkları Burun tıkanıklığı

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare, Abdominal rahatsızlık/mide yanması/dispepsi, kolit

Hepato-bilier hastalıklar

Hepatik steatoz, hepatik nekroz, hepatotoksisite, hepatik fibroz, hepatik siroz, karaciğer

yaralanması (hepatik, kolestatik ve mikst), ölümcül olabilecek karaciğer yetmezliği ve karaciğer nakli gibi hepatik olaylar dahil olmak üzere karaciğer bozuklukları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Pigmentasyon bozuklukları

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Kas güçsüzlüğü, kas spazmları, kas ağrısı, sistemik lupus eritematöz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Renal yetmezlik, gece işemesi (enürezis noktürna)



Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması



Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İstemli veya kazara akut CLONEX doz aşımı durumlarında bugüne kadar bildirilen mortalite

%12'dir. Ölümlerin çoğu 2.000 mg'ın üstündeki dozlarda görülmüştür ve kalp yetmezliği ve aspirasyon pnömonisi ile birliktedir. 10.000 mg'lık dozdan sonra girdiği doz aşımı tablosundan kurtulan hastalar da bulunmaktadır. Ancak, bazı erişkinlerde ve özellikle de daha önce CLONEX kullanmamış hastalarda 400 mg gibi düşük dozlardan sonra hayatı tehdit eden koma ve bir vakada da ölüm görülmüştür. Küçük çocuklarda 50 mg-200 mg'lık dozların alınması ölümcül olmayan ağır sedasyon ve koma ile sonuçlanmıştır.

Belirti ve semptomlar: Sersemlik hali, letarji, refleks kaybı, koma, konfüzyon, halüsinasyonlar, ajitasyon, delirium, ekstrapiramidal semptomlar, reflekslerde artma, konvülsiyonlar, hipersalivasyon, midriyazis, görme bulanıklığı, termolabilite, hipotansiyon, kollaps, taşikardi, kardiyak aritmiler, aspirasyon pnömonisi, dispne, solunum depresyonu veya yetmezliği.

Tedavi: CLONEX için spesifik bir antidot mevcut değildir. Gastrik lavaj yapılmalı ve/veya ilacın alımını takiben 6 saat içinde aktif kömür verilmelidir. Periton diyalizi ve hemodiyaliz pek etkili değildir. Sürekli kalp monitorizasyonu altında semptomatik tedavi, solunumun dikkatle

izlenmesi, elektrolit ve asit-baz dengesinin kontrolü gerekir. Olası bir “revers epinefrinâ€� etkisinden dolayı hipotansiyon tedavisinde epinefrin kullanımından kaçınılmalıdır.

Sonradan oluşabilecek reaksiyonlar açısından minimum 5 gün yakın tıbbi gözetim gerekir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.