CLOPIXOL DEPOT 200 mg 1 ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiandrojen ATC kodu: L02BB03

Etki mekanizması

Bikalutamid, başka bir endokrin aktivitesi olmayan, non-steroidal bir antiandrojendir. Androjen reseptörüne, gen ekspresyonunu aktive etmeksizin bağlanarak androjen uyarısını inhibe eder. Prostat tümörünün küçülmesi, bu inhibisyonun sonucudur. CASODEX tedavisinin durdurulması, bazı hastalarda klinik olarak, antiandroj en çekilme sendromu ile sonuçlanabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

CASODEX 150 mg, lokalize (T1-T2, NO veya NX, M0) veya lokal olarak ilerlemiş (T3-T4, herhangi bir N, M0; T1-T2, N+, M0) ancak metastaz yapmamış prostat kanseri olan toplam 8113 hastanın katıldığı, plasebo kontrollü, çift-kör 3 çalışmanın birleşik analizinde incelenmiştir. Bu hastalarda CASODEX, erken hormonal tedavi ya da radikal prostatektomiye veya radyoterapiye (öncellikle harici ışın radyasyonu) adjuvan tedavi olarak kullanılmıştır. 9.7 yıllık medyan izleme süresinde hastalığın, CASODEX ve plasebo kullanan hastalarda sırasıyla %36.6 ve %38.17’sinde objektif olarak ilerlediği görülmüştür.

Hasta gruplarının çoğunda objektif hastalık progresyon riskinde azalma görülmüştür fakat bu bulgu özellikle hastalık progresyon riski yüksek olanlarda daha belirgindir. Bu nedenle, klinisyenler hastalık progresyon riski düşük hastaların optimum medikal tedavi stratejisine karar verirken, bilhassa radikal prostatektomi sonrası adjuvan uygulamada, hastalığın ilerlemekte olduğunun belirtileri görülene dek hormonal terapiyi erteleyebilirler.

9.7 yıllık medyan izleme süresinde, %31.4 mortalite ile (nispi risk= 1.01; %95 güven aralığı 0.94-

(n=1719)

Tablo 2: Lokal ilerlemiş hastalıkta tedavi alt gruplarına göre toplam sağkalım

Tek başına CASODEX kullanılan, lokalize prostat kanseri vakalarındaki ilerlemesiz sağkalımda önemli bir değişiklik yoktur. Radyoterapi (HR=0.98; %95 GA 0.80-1.20) veya radikal prostatektomi sonrası (HR=1.03; %95 GA 0.85 -1.25) sonrası adjuvan terapi olarak CASODEX kullanılan, lokalize prostat kanseri vakalarındaki toplam sağkalımda önemli bir değişiklik yoktur. İzleyerek beklenecek olan lokalize hastalığa sahip hastalar plasebo verilenlere kıyasla azalan sağkalım eğilimi de göstermiştir (Nispi risk = 1.15; %95 Güven aralığı 1.00 - 1.32). Bu eğilim göz önünde tutulduğunda CASODEX kullanılmasının fayda-risk profilinin, bu hastalarda olumlu olmadığı düşünülmüştür.

Ayrı bir programda CASODEX 150 mg’ın, lokal olarak ilerlemiş, metastaz yapmamış prostat kanseri olan ve hemen kastrasyon gerektiren hastaların tedavisindeki etkinliği; metastaz yapmamış (M0) prostat kanseri olan ve daha önce herhangi bir tedavi görmemiş, toplam 480 hastanın katıldığı 2 çalışmanın birleştirilmiş analiz sonuçlarıyla gösterilmiştir. Medyan 6.3 yıllık tedavi tamamlandığında hastaların %56’sında mortalite görülmüş, CASODEX ve kastrasyon tedavileri arasında, sağkalım bakımından anlamlı herhangi bir fark görülmemiştir (Nispi risk 1.05 %95 Güven aralığı 0.81-1.36); bununla birlikte her 2 tedavinin eşdeğer olduğu sonucuna, istatistik olarak varılamamıştır.

Daha önce hiç tedavi görmemiş, metastatik (Mİ) prostat kanseri olan toplam 805 hastanın katıldığı, %43 mortalite görülen 2 çalışmanın birleştirilmiş analiz sonuçları, CASODEX 150 mg’ın, sağkalım süresi bakımından kastrasyondan daha az etkili olduğunu (Nispi risk 1.30 %95 Güven aralığı 1.04-1.65) ve medyan 2 yıllık izleme süresi içerisinde hastaların ölümüne kadar geçen süreler arasındaki farkın 42 gün (6 hafta) olduğunu göstermiştir.

Bikalutamid, antiandrojenik aktivitesi neredeyse sadece R-enantiomerinde olan bir rasemattır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Bikalutamid, oral kullanım sonrası iyi emilir. Besinlerin biyoyararlanım oranı üzerinde, klinik önem taşıyan etkiye sahip olduğunu gösteren herhangi bir kanıt yoktur.

Dağılım:

Bikalutamid, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (Rasematın %96’sı,

(R) -enantiyomerinin %99’undan fazlası) ve kapsamlı şekilde metabolize edilir (okidasyon ve glukuronidasyon) ve metabolitleri, yaklaşık olarak eşit oranlarda böbrekler ve safra ile atılır.

Biyotransformasvon:

(S) -enantiomeri (R)-enantiomerine kıyasla hızlı bir şekilde atılmakta olup, (R)-enantiomerinin plazma eliminasyonu yarı ömrü yaklaşık 1 haftadır.

Günlük CASODEX 150 mg uygulamasında, (R)-enantiomeri uzun yarı ömrü nedeniyle plazmada yaklaşık 10 kat daha fazla birikmektedir.

Günlük CASODEX 150 mg uygulaması sırasında (R)-enantiomerinin sabit düzey plazma konsantrasyonları yaklaşık 22 mikrogram/ml olarak ölçülmüştür. Sabit düzeydeki plazma konsantrasyonunda total dolaşan enantiomerlerin %99’u aktif olarak üstün olan (R)-enantiomeridir.

Eliminasvon:

Klinik çalışmaların birinde, CASODEX 150 mg kullanan erkeklerin menisindeki ortalama R-bikalutamid konsantrasyonu 4.9 mikrogram/ml olarak ölçülmüştür. Cinsel ilişki sırasında kadına geçebilecek bikalutamid miktarı düşük olup yaklaşık 0.3 mikrogram/kg kadardır. Bu miktar, laboratuvar hayvanlarının yavrularında değişikliklere neden olmak için gereken miktardan daha azdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Aktif enantiyomer olan (R)-enantiyomerin farmakokinetiği hastanın yaşından etkilenmez.

Böbrek yetmezliği:

Aktif enantiyomer olan (R)-enantiyomerin farmakokinetiği hastanın böbrek bozukluğundan etkilenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Aktif enantiyomer olan (R)-enantiyomerin farmakokinetiği hafıf-orta şiddetteki karaciğer bozukluğundan etkilenmez. (R)-enantiyomerinin, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda plazmadan daha yavaş uzaklaştırıldığı yönünde kanıtlar vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bikalutamid hayvanlarda güçlü bir anti-androjen ve karışık fonksiyonlu oksidaz enzimi indükleyicidir. Hayvanlarda tümör indüksiyonu (Leydig hücreleri, tiroid, karaciğer) dahil olmak üzere hedef organ değişiklikleri bu aktivitelerle ilgilidir. Enzim indüksiyonu erkeklerde gözlenmemiştir. Testislerdeki seminiferöz tübüllerin atrofısi anti-androjenler ile beklenen bir sınıf etkisidir ve incelenen tüm türlerde gözlenmiştir. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen 6 aylık bir çalışmada testis atrofısinin doz uygulamasının tamamlanmasından 4 ay sonra düzeldiği görülmüştür (150 mg’lik önerilen dozda insanlardaki terapötik konsantrasyonun yaklaşık 0,6 katma karşılık gelen dozlarda). Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen 12 aylık bir çalışmada doz uygulamasının tamamlanmasından 24 hafta sonra herhangi bir düzelme olmadığı görülmüştür (150 mg’lik önerilen insan dozunda insanlardaki konsantrasyonun yaklaşık 0,9 katma karşılık gelen dozlarda). Köpeklerde 12 aylık tekrarlı doz uygulamasını takiben (150 mg’lik önerilen insan dozunda insanlardaki terapötik konsantrasyonun yaklaşık 3 katma karşılık gelen dozlarda) testis atrofısi insidansının 6 aylık iyileşme periyodunun ardından doz uygulanan köpeklerde ve uygulanmayan kontrol köpeklerinde aynı olduğu görülmüştür. Bir fertilite çalışmasında (150 mg’lik önerilen insan dozunda insanlardaki terapötik konsantrasyonun yaklaşık 0,6 katma karşılık gelen dozlarda) 11 haftalık doz uygulamasından hemen sonra erkek sıçanların başarılı çiftleşme süresinde bir uzama olduğu gözlenmiştir; doz uygulanmayan 7 haftalık bir sürenin ardından bu durumun geriye çevrildiği görülmüştür.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.