CLOPIXOL ACUPHASE 50 mg 1 ampül Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antipsikotikler - Tiyoksanten türevi ATC kodu: N05AF05

Etki mekanizması:

Zuklopentiksol tiyoksanten grubundan bir nöroleptiktir.

Nöroleptiklerin antipsikotik etkisi dopamin reseptörlerini bloke edici etkileriyle ilintilidir. Ayrıca 5-HT (5-hidroksitriptamin) reseptörlerini bloke ederek bu etkiye katkıda bulunmaları da olasıdır. İn vitro zuklopentiksolün Dİ ve D2 dopamin reseptörlerine, aı-adrenoseptörlerine ve 5-HT2 reseptörlerine afınitesi yüksektir, ancak kolinerjik muskarinik reseptörlere afınitesi yoktur. Histamin (Hı) reseptörlerine afınitesi düşüktür, a2-adrenoseptörlerini bloke edici aktiviteye sahip değildir.

İn vivo olarak D2 bağlanma yerlerine afınitesi, Dİ reseptörlerine afınitesinden yüksektir. Zuklopentiksolün güçlü bir nöroleptik olduğu, nöroleptik (dopamin reseptörlerini bloke edici) aktivite açısından yapılan tüm davranış çalışmalarında gösterilmiştir.

İn vivo test modellerinde, dopamin D2 bağlanma yerlerine in vitro afınitesi ve günlük ortalama oral antipsikotik dozları arasında korelasyon saptanmıştır.

Diğer çoğu nöroleptikler gibi, zuklopentiksol serum prolaktin seviyesini arttırır.

Farmakolojik çalışmalar, zuklopentiksol asetatın yağdaki formunun parenteral uygulamadan 4 saat sonra etkisinin belirgin olduğunu göstermiştir. Enjeksiyondan bir ila üç gün sonraki dönemde daha belirgin bir etki kaydedilmiştir. Daha sonraki günlerde etki hızla azalmıştır.

Klinik etkililik:

Klinik kullanımda zuklopentiksol asetat, akut psikozlar, mani ve kronik psikozların alevlenmesinde başlangıç tedavisi amacıyla kullanılır.

Bir tek zuklopentiksol asetat enjeksiyonu, psikotik semptomlarda belirgin ve hızlı bir azalma sağlar. Etki süresi 2 ila 3 gündür ve hastanın oral veya depo tedavisine geçirilmesinden önce normalde bir veya iki enjeksiyon yeterlidir.

Şizofreninin, halüsinasyonlar, hezeyanlar ve düşünce bozuklukları gibi çekirdek semptomlarının önemli ölçüde azaltılması veya tamamen ortadan kaldırılmasının yanında zuklopentiksolün, düşmanlık duyguları, kuşkuculuk, ajitasyon ve saldırganlık gibi eşlik eden semptomlar üzerinde de belirgin etkisi bulunmaktadır.

Zuklopentiksol geçici ve doza bağımlı bir sedasyon oluşturabilir. Ancak bu tür bir başlangıç sedasyonu, psikozun akut fazında avantajlıdır. Çünkü antipsikotik etki ortaya çıkmadan önceki dönemde hastayı yatıştırır. Enjeksiyon sonrasında hızla spesifik olmayan sedasyon görülür. Bu etki, 2 saat sonra belirginleşir ve yaklaşık 8 saatte maksimuma ulaşır, daha sonra önemli derecede azalır ve tekrarlanan enjeksiyona rağmen zayıf şekilde devam eder.

Zuklopentiksol asetat ajite, huzursuz, düşmanlık veya saldırganlık gösteren psikotik hastaların tedavisinde özellikle yararlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Zuklopentiksol, asetik asitle esterleştirilmesi sonrasında, daha lipofılik bir madde olan zuklopentiksol asetata dönüştürülmüştür. Yağda çözündüğünde ve kas içine enjekte edildiğinde, ester yağdan vücuttaki su fazına oldukça yavaş bir şekilde difüze olur ve hızla hidrolize olarak aktif madde zuklopentiksol açığa çıkar.

Kas içine uygulanmayı takiben maksimum serum konsantrasyonuna, 24-48 saatlik sürede (ortalama 36 saat) ulaşılır. Plazma eliminasyonu ortalama yarılanma ömrü (depodan salıverilmeyi yansıtır) yaklaşık olarak 32 saattir.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi (Vd) p yaklaşık 20 L/kg’dir.

Plazma proteinine bağlanma yaklaşık % 98-99’dur.

Biyotransformasvon:

Zuklopentiksol metabolizması üç ana yol üzerinden olur: sülfoksidasyon, yan zincir N-dealkilasyonu ve glukuronik asit konjugasyonu. Metabolitlerinin psikofarmakolojik aktivitesi yoktur. Zuklopentiksol beyin ve diğer dokularda metabolitlerinden daha aktiftir.

Eliminasvon:

Eliminasyon yanlanma ömrü (Tı/₂ p) yaklaşık 20 saattir ve ortalama sistemik klerensi (Kl_s) yaklaşık 0.86 L/dakikadır.

Zuklopentiksol genellikle feçesle ve bir kısmı da (yaklaşık % 10) idrarla atılır.

Dozun sadece yaklaşık % 0.1’i değişmeden idrarla atılır, bu durum böbreklerdeki ilaç yükünün ihmal edilebilir olduğunu gösterir.

Emziren annelerde zuklopentiksol anne sütüyle az miktarda atılır. Kararlı durumda, oral olarak veya dekanoatla tedavi gören kadınlarda, doz öncesi ortalama süt konsantrasyonu / serum konsantrasyonu oranı yaklaşık 0.29’dur.

Doğrusallık:

Kinetiği doğrusaldır. 100 mg dozdaki zuklopentiksol asetata eşdeğer ortalama maksimum zuklopentiksol serum düzeyi 102 nmol/L’dir (41 ng/ml). Enjeksiyondan üç gün sonra serum seviyesi maksimumun yaklaşık üçte biri, yani 35 nmol/L (14 ng/ml) kadardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslı hastalar:

Farmakokinetik parametreler hastaların yaşından oldukça bağımsızdır.

Böbrek yetmezliği:

Yukarıda verilen eliminasyon özellikleri göz önüne alındığında, azalmış böbrek işlevinin ana ilacın serum seviyeleri üzerinde çok fazla etkisi olmadığı farz edilebilir.

ıo

Karaciğer yetmezliği: Veri yoktur.

Polimorfizm:

Bir in vivo araştırma, metabolik yolakların bir kısmının spartein/debrisokin oksidasyonu (CYP2D6) genetik polimorfızmine tabi olduğunu göstermiştir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki:

Hastalık şiddeti hafif veya orta olan şizofreni hastalarında idame tedavisi olarak 2.8 - 12 ng/mL (7-30 nmol/L) minimum (doz alımından hemen önce ölçülen konsantrasyon) serum konsantrasyonu önerilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Zuklopentiksolün akut toksisitesi düşüktür.

Kronik toksisite

Kronik toksisite çalışmalarında zuklopentiksolün terapötik kullanımına ilişkin endişe verici bulgulara rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir.

Sıçanlardaki üç jenerasyonu içine alan bir çalışmada çiftleşmede gecikme bildirilmiştir. Çiftleşme gerçekleştikten sonra fertiliteye etkisi olmamıştır. Zuklopentiksolün diyet ile verildiği bir deneyde, çiftleşme performansında bozukluk ve döllenme oranında azalma tespit edilmiştir.

Hayvan üreme çalışmaları embriyotoksik veya teratojenik etkilere dair kanıt göstermemiştir.Ancak sıçanlarda yapılan bir peri/postnatal çalışmada, 5 ve 15 mg/kg/gün dozların ölü doğumlarda artmaya, yavruların hayatta kalma süresinde azalmaya ve gelişmede gecikmelere yol açtığı görülmüştür. Bu bulguların klinik önemi açık değildir ve yavrular üzerindeki etkiler, muhtemelen, annelerin maternal toksisite oluşturan zuklopentiksol dozlarına maruz kalmalarına bağlı olabilir.

Mutajenisite ve karsinojenisite

Zuklopentiksol, mutajenik veya karsinojenik potansiyele sahip değildir. Yapılan bir sıçan onkojenite çalışmasında, 2 yıl boyunca, 30 mg/kg/gün (en yüksek doz) dozda kullanılması sonucu, meme adenokarsinoması, pankreatik adacık hücre adenomaları, dişilerde görülen karsinomalar ve tiroid parafoliküler karsinomalarda, çok hafif ve istatiksel anlamı olmayan artış saptanmıştır. Bu tümör olgularında görülen hafif artış, sıçanlarda kullanıldığında prolaktin sekresyonunu arttıran D2 antagonistleri ile yaygın görülen bir bulgudur. Sıçanlar ve insanlar arasında prolaktine ilişkin fizyolojik farklılıklar, bu bulguların klinik önemini belirsiz kılmaktadır. Ancak hastalarda onkojenik bir riski öngörmediği kabul edilmektedir.

Lokal toksisite

Zuklopentiksol dahil, nöroleptiklerin sulu çözeltilerinin enjeksiyonundan sonra lokal kas harabiyeti görülür. Bu kas harabiyeti, nöroleptiklerin sulu çözeltilerinde, zuklopentiksol asetat ve zuklopentiksol dekanoatın yağlı çözeltileri ile görülenden çok daha yüksektir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.