5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, Polimiksinler ATC kodu: J01XB01

Etki mekanizması

Kolistin, polimiksin grubuna ait bir siklik polipeptid antibakteriyel ajandır. Polimiksin antibiyotikleri, hücre membranına zarar vererek çalışırlar ve oluşan fizyolojik etkiler bakteri için öldürücüdür. Polimiksinler, hidrofobik dış membranı olan Aerobik Gram-negatif bakteriler için seçicidir.

Direnç

Dirençli bakteri, etanolamin veya aminoarabinos ile bağlanarak lipopolisakkaritlerin fosfat gruplarının değişimi ile karakterize olurlar. Proteus mirabilis ve Burkholderia cepacia gibi dirençli Gram negatif bakteriler, etanolamin veya aminoarabinos ile fosfolipidlere tam bağlanma gösterir.

Kolistin (polimiksin E) ve polimiksin B arasında çapraz direnç beklenebilir. Polimiksinlerin etki mekanizması diğer antibiyotiklerden farklı olduğundan, tek başına yukarıdaki mekanizma ile kolistin ve polimiksine oluşan direncin diğer ilaç sınıflarına karşı oluşması beklenmeyebilir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik bağlantısı

EUCAST Kesilme Noktaları	Duyarlı (S)	Dirençli (R)
Acinetobacter	S ≤ 2	R>2 mg/L
Enterobacteriaceae	S ≤ 2	R>2 mg/L
Pseudomonas spp	S ≤ 4	R>4 mg/L

Polimiksinlerin duyarlı bakteriler üzerinde konsantrasyona bağlı bakterisid etkisi olduğu bildirilmiştir. fAUC/MIC'in klinik etkinlik ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

2-3 MIU x 3 dozuna bir Kesme Noktası uygulanır. Bir yükleme dozu (9 MIU) gerekebilir. Duyarlılık

Kazanılmış direnç prevalansı coğrafi olarak ve seçilen türler için zamanla değişebilir ve dirençle ilgili yerel bilgiler özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi ederken istenir. Direncin yerel yaygınlığı en azından bazı enfeksiyon türlerinde ajanların yararlanılması şüpheli olduğu zaman, gerekli ise uzman tavsiyesi aranmalıdır.

Yaygın duyarlı türler

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenza Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa

Kazanılmış direnç sorunu olabilecek türler

Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (formerly Alcaligenes xylosoxidans)

Özünde dirençli organizmalar

Burkholderia cepacia and related species. Proteus species Providencia species Serratia species

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kolistimetat sodyum beyaz veya hemen hemen beyaz, kokusuz ve nem çekici tozdur. Suda çok çözünür, alkolde az çözünür ve pratik olarak aseton ve eterde çözünmez.

Emilim

Kolistimetat sodyum ve kolistinin farmakokinetiği ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Kritik hastalardaki farmakokinetiğin, daha az ciddi fizyolojik bozukluğu olanlardan ve sağlıklı gönüllülerde olanlardan farklı olduğuna dair göstergeler vardır. Aşağıdaki veriler kolistimetat sodyum/kolistin plazma konsantrasyonlarını belirlemek için YBSK kullanılan çalışmalara dayanmaktadır.

Kolistimetat sodyum infüzyonundan sonrasında, aktif olmayan ön ilaç aktif kolistine dönüşür. Kolistinin plazma konsantrasyonları pikinin, kritik hastalardaki kolistimetat sodyum uygulamasından 7 saat sonra oluştuğu gösterilmiştir.

Gastrointestinal sistemden emilim, normal bireyde kayda değer ölçüde görülmez. Nebülizasyon ile verildiğinde, aerosol partikül büyüklüğüne, nebülizatör sistemine ve akciğer durumuna bağlı olarak değişken emilim rapor edilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde ve çeşitli enfeksiyonları olan hastalarda yapılan çalışmalarda, sıfırdan serum potansiyeli 4 mg/L veya daha fazla olan potansiyel terapötik konsantrasyonlara ulaşıldığı rapor edilmiştir. Bu nedenle, inhalasyon yoluyla hastaları tedavi ederken sistemik absorpsiyon olasılığı akılda bulundurulmalıdır.

Dağılım

Sağlıklı deneklerde kolistinin dağılım hacmi düşüktür ve yaklaşık olarak hücre dışı sıvıya (ESS) karşılık gelir. Kritik hastalıklardaki dağılım hacmi uygun şekilde genişletilmiştir. Protein bağlanması orta derecelidir ve daha yüksek konsantrasyonlarda azalır. Meningeal inflamasyonun yokluğunda, beyin omurilik sıvısına (BOS) penetrasyon minimaldir, ancak meningeal inflamasyon varlığında artar.

Hem kolistimetat sodyum hem de kolistin, klinik olarak doz aralığı ile ilişkili lineer farmakokinetik gösterir.

Eliminasyon

Sağlıklı deneklerde kolistimetat sodyumun yaklaşık %30'unun kolistine dönüştüğü, klirensinin kreatinin klirense bağlı olduğu ve böbrek fonksiyonu azaldığı için, kolistimetat sodyumun daha büyük bir kısmının kolistine dönüştüğü tahmin edilmektedir. Böbrek fonksiyonu çok zayıf olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 ml/dak), dönüşümün boyutu %60 ila %70 gibi yüksek olabilir.

Kolistimetat sodyum, ağırlıklı olarak glomerüler filtrasyon yoluyla böbrekler tarafından elimine edilir. Sağlıklı deneklerde, kolistimetat sodyumun %60 ila %70'i 24 saat içinde idrarda değişmeden atılır.

Aktif kolistinin eliminasyonu eksik olarak karakterize edilir. Kolistin, geniş renal tübüler reabsorbsiyona uğrar ve renal birikim potansiyeli ile ya renal olmayan yolla temizlenir ya da renal metabolizmaya uğrayabilir. Kolisitn klirensi, muhtemelen artan kolistimetat sodyum dönüşümüne bağlı olarak böbrek yetmezliğinde azalır.

Sağlıklı deneklerde ve kistik fibrozisli olanlarda kolistinin yarı ömrü sırasıyla yaklaşık 3 saat ve 4 saat civarındadır ve toplamda yaklaşık 3 L/saat toplam klirens ile bildirilmiştir. Kritik hastalarda, 9-18 saat civarında uzayan yarılanma ömrü bildirilmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Kolistimetat sodyumun doğrusal olup olmadığı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

COFİBCOL'un önemli bir bölümü böbrekler ile atıldığından böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılmalı ve gerekli önemler alınarak kontrol altında kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Yetişkinler ve pediyatrik popülasyonda benzer yan etkiler görülmesine rağmen, pediyatrik popülasyonda toksisitenin subjektif semptomları rapor edilmeyebilir. Bu nedenle, pediyatrik hastalar için yakın klinik izleme tavsiye edilir.

Geriyatrik popülasyon

COFİBCOL'un önemli bir bölümü böbrekler ile atıldığından toksik reaksiyonların COFİBCOL'a riski, böbrek yetmezliği olan hastalarda daha büyük olabilir. Ayrıca geriyatrik hastaların böbrek fonksiyonları daha düşüktür. Bu yüzden doz seçiminde önlem alınması gerekir ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kolistimetat sodyum için potansiyel genotoksisite verileri sınırlıdır ve karsinojenite verileri bulunmaz. Kolistimetat sodyum, insan lenfositlerinde-in vitro kromozomal bozukluğa neden olmuştur. Bu etki önceden incelenen mitotik içerikteki azalma ile ilgili olabilir.

Farelerde ve sıçanlarda reprodüksiyon toksisite çalışmaları, teratojenik özellik içermez. Fakat; organogenez süresince intramüsküler olarak tavşanlara verilen 4,15 ve 9,3 mg/kg kolistimetat sodyum sonrasında, tavşanlarda sırasıyla fetüsün %2,6 ve %2,9'unda talipes varus oluşmuştur. Bu dozlar 0,5 ve 1,2 kez maksimum günlük insan dozudur. Buna ek olarak, artan emilim 9,3 mg/kg'dakinde oluşmuştur.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.