5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HIV enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antiviral ilaçlar, kombinasyonlar

ATC Kodu: J05AR01

Etki mekanizması

Lamivudin ve zidovudin, HIV'e karşı aktivite gösteren nükleozit analoglarıdır. Ayrıca, lamivudinin hepatit B virüsüne (HBV) karşı aktivitesi de vardır. Her iki tıbbi ürün de intraselüler olarak aktif parçalarına, sırasıyla lamivudin 5'-trifosfat (TP) ve zidovudin 5'- trifosfata (TP) metabolize edilir. Temel etki mekanizmaları, viral ters transkripsiyonun zincir terminatörleri şeklindedir. Lamivudin-TP ve zidovudin-TP, in vitro koşullarda HIV-1 ve HIV- 2 replikasyonuna karşı seçici inhibe edici aktiviteye sahiptir ve lamivudinin HIV'in zidovudin

dirençli klinik izolatlarına karşı aktivitesi de vardır. Lamivudin ve diğer antiviral ajanlar (abakavir, didanozin, nevirapin) ve zidovudin ve diğer antiviral ajanlar (abakavir, didanozin, interferon alfa) ile herhangi bir in vitro antagonist etki görülmemiştir.

Farmakodinamik etkiler

Lamivudine karşı HIV-1 direnci, viral revers transkriptazın (RT) aktif bölgesine yakın M184V aminoasit değişikliğinin gelişmesinden kaynaklanır. Bu varyant hem in vitro olarak hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi gören HIV-1 ile enfekte hastalarda ortaya çıkar. M184V mutantları lamivudine karşı belirgin ölçüde azalmış duyarlılık ve in vitro olarak azalmış viral replikatif kapasite gösterir. In vitro çalışmalar, zidovudine karşı dirençli virüs izolatlarının eş zamanlı olarak lamivudine direnç kazandıklarında zidovudine duyarlı hale gelebildiğini göstermektedir, ancak bu bulguların klinik açıdan önemi iyi belirlenmemiştir.

İn vitro veriler, M184V gelişimine rağmen antiretroviral rejime lamivudinle devam etmenin rezidüel antiretroviral aktivite sağlayabileceğine işaret etmektedir (büyük ihtimalle viral dayanıklılığın bozulması yoluyla). Bu bulguların klinik açıdan önemi belirlenmemiştir. Mevcut klinik veri sınırlıdır ve uygulama için güvenilir sonuçlara işaret etmemektedir. Yine de, lamivudin tedavisinin devam ettirilmesi yerine duyarlı nükleozit analog ters transkriptaz inhibitörlerinin (NRTİ) başlanması tercih edilmelidir. Bu nedenle, M184V mutasyonunun ortaya çıkmasına rağmen lamivudin tedavisine devam kararı sadece başka aktif NRTİ bulunmayan vakalarda düşünülmelidir.

M184V RT'nin kazandırdığı çapraz direnç nükleozit inhibitörü antiretroviral ajan sınıfı ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine karşı dirençli HIV-1'e karşı antiretroviral etkinliklerini korur. Abakavir, yalnızca M184V mutasyonunu taşıyan lamivudine dirençli HIV- 1'e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantı didanozine karşı 4 kata kadar azalmış duyarlılık gösterir. Bu bulguların klinik açıdan önemi bilinmemektedir. İn vitro duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere bağlı olarak farklılık gösterebilir.

Lamivudin; periferik kan lenfositlerine, yerleşik lenfosit ve monosit-makrofaj hücre hatlarına ve kemik iliği progenitor hücrelerinin farklı türlerine karşı düşük in vitro sitotoksisite gösterir. Zidovudinin de dahil olduğu timidin analoglarına karşı direncin özellikleri iyi belirlenmiştir ve bu direnç HIV revers transkriptazındaki 41, 67, 70, 210, 215 ve 219 numaralı kodonlarda ortaya çıkan altı özgül mutasyonun kademeli birikimine bağlı olarak gelişmektedir. Virüsler, 41. ve

215. kodonlardaki mutasyonların kombinasyonu ya da altı mutasyonun en az dördünün birikimi yoluyla timidin analoglarına karşı fenotipik direnç kazanır. Bu timin analoğu mutasyonları tek başına diğer nükleozitlerden herhangi birine karşı yüksek düzeyde çapraz direnç gelişmesine yol açmadığı için daha sonra diğer onaylanmış revers transkriptaz inhibitörlerinin kullanılmasına olanak tanır.

İki tip çoklu ilaç direnci mutasyonu, AZT'ye ve diğer onaylanmış nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerine karşı fenotipik direnç gelişimi ile sonuçlanır. Bunlardan birincisi HIV RT'nin 62, 75, 77, 116 ve 151 numaralı kodonlarında gelişen mutasyonlar, ikincisi ise tipik olarak T69S mutasyonu ile birlikte aynı konumda ortaya çıkan 6 baz çiftinin insersiyonu ile karakterize edilir. Bu iki çoklu nükleozit direnç mutasyonu gelecekteki tedavi seçeneklerini önemli ölçüde kısıtlamaktadır.

Klinik deneyim

Klinik çalışmalarda, zidovudin ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik sonlanım noktası verileri, zidovudin ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin hastalığın ilerleme riskinde ve mortalitede anlamlı azalmaya yol açtığını göstermiştir.

Lamivudin ve zidovudin, aynı sınıftan (NRTİ'ler) veya farklı sınıflardan (Pİ'ler, non-nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte antiretroviral kombinasyon tedavilerinin bileşenleri olarak geniş ölçüde kullanılmıştır.

Lamivudin içeren çoklu antiretroviral ilaç tedavisinin, antiretroviral tedavisi görmemiş hastalarda ve M184V mutasyonları olan virüslerin bulunduğu hastalarda etkili olduğu görülmüştür.

Klinik çalışmalardan elde edilen bulgular, lamivudin-zidovudin kombinasyonunun daha önce antiretroviral tedavi uygulanmamış bireylerdeki zidovudine karşı dirençli izolatların ortaya çıkmasını geciktirdiğini göstermektedir. Lamivudin ve zidovudin beraberinde ilave antiretroviral tedavisi alan veya almayan, halihazırda M184V mutant virüsü olan hastalarda zidovudin ve stavudine karşı direnç gelişimine sebep olan mutasyonların başlangıcında gecikme görülmektedir (Timidin Analog Mutasyonları; TAM'ler).

HIV'in lamivudine ve zidovudine karşı in vitro duyarlılığı ve lamivudin/zidovudin içeren tedaviye klinik yanıt arasındaki ilişkinin araştırması devam etmektedir.

Günde bir kez 100 mg lamivudinin, kronik HBV enfeksiyonu olan erişkin hastaların tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir (klinik çalışmaların detayları için lamivudinin Kısa Ürün Bilgisine bakınız). Buna karşın, HIV enfeksiyonunun tedavisi için, diğer antiretroviral ajanlarla birlikte, yalnızca günlük 300 mg lamivudin dozunun etkili olduğu gösterilmiştir.

Lamivudinin, HBV ile koenfekte HIV hastalarında kullanımı için özel bir çalışma yapılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Lamivudin ve zidovudin mide-bağırsak kanalından iyi emilir. Yetişkinlerde oral lamivudinin biyoyararlanımı normalde %80-85 arasında, zidovudininki ise %60-70 arasındadır.

Bir biyoeşdeğerlik çalışmasında COMBIVIR, birlikte alınan lamivudin 150 mg ve zidovudin 300 mg tablet ile karşılaştırılmıştır. Aynı zamanda gıdaların absorpsiyon hızı ve yaygınlığı üzerindeki etkisi de çalışılmıştır. Açlık durumundaki gönüllülere verildiğinde, COMBIVIR'in ayrı tabletler halinde verilen lamivudin 150 mg ve zidovudin 300 mg'a biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde tek doz COMBIVIR uygulamasını takiben, ortalama (CV=Değişim Katsayısı) lamivudin ve zidovudinin maksimum plazma konsantrasyonu (C) değerleri sırasıyla 1,6 mikrogram/mL (%32) ve 2 mikrogram/ml (%40), EAA için uygun değerler

sırasıyla 6,1 mikrogram sa/mL (%20) ve 2,4 mikrogram sa/mL (%29) olmuştur. Medyan

lamivudin ve zidovudinin plazmadaki maksimum konsantrasyonun görüldüğü süre (t) değerleri sırasıyla 0,75 (0,50-2) saat ve 0,50 (0,25-2) saat olmuştur. Lamivudin ve zidovudin absorpsiyonu yaygınlığı (EAA) ve gıdalar ile birlikte COMBIVIR uygulamasını takiben tahmini yarılanma ömrü, açlık durumundaki gönüllülerle karşılaştırıldığında benzer olmuştur, fakat absorpsiyon hızları (C, t) yavaşlamıştır. Bu veriler baz alındığında COMBIVIR gıdalarla birlikte veya ayrı kullanılabilir.

Kırılmış tabletlerin az miktarda yarı katı gıda veya sıvı ile uygulanmasının farmasötik kalite üzerinde etkisinin olması beklenmemektedir ve bu sebeple bu durumun klinik etkiyi değiştirmesi beklenmemektedir. Bu sonuca varılırken hastanın tabletin tamamını kırılmış halde aldığı ve hızla sindirdiğinin varsayıldığı fizikokimyasal ve farmakokinetik veriler baz alınır.

Dağılım:

Lamivudin ve zidovudin ile yapılan intravenöz çalışmalarda ortalama görünür dağılım hacminin sırasıyla 1,3 ve 1,6 L/kg olduğu gösterilmiştir. Lamivudin, başlıca plazma proteini olan albümine sınırlı bağlanma (in vitro olarak serum albümininin %36'dan azı) göstermiştir. Zidovudin için plazma proteinlerine bağlanma oranı %34 ile %38 arasındadır. Bağlanma bölgesinde diğer ilaçlar ile etkileşimler COMBIVIR için beklenmemektedir.

Çeşitli veriler, lamivudin ve zidovudinin merkezi sinir sistemine (MSS) geçtiğini ve beyin- omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını göstermiştir. Oral yoldan uygulamadan 2-4 saat sonra lamivudin ve zidovudinin ortalama BOS/serum oranları sırayla yaklaşık 0,12 ve 0,5 olmuştur. Lamivudinin MSS'ye penetrasyonunun gerçek boyutu ve bunun klinik etkililikle ilişkisi bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Lamivudinin metabolizması eliminasyonun minör bir yoludur. Lamivudin büyük oranda değişmemiş ilaç şeklinde böbrek yoluyla atılıma uğrar. Lamivudin ile metabolik ilaç etkileşmesi ihtimali, plazma proteinlerine düşük oranda bağlanma ve karaciğerde metabolizasyonun önemsiz olması (%5-10) nedeni ile düşüktür.

Zidovudinin plazma ve idrardaki başlıca metaboliti 5'-glukuroniddir ve uygulanan dozun böbrek yoluyla atılan yaklaşık %50-80'ine karşılık gelir. İntravenöz uygulamanın ardından, 3'- amino-3'-deoksitimidin (AMT) zidovudinin metaboliti olarak belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Lamivudinin eliminasyon yarılanma ömrünün 18 ila 19 saat olduğu gözlenmiştir. Lamivudinin ortalama sistemik klerensi 0,32 L/sa/kg'dır ve organik katyonik transport sistemi kullanarak öncelikle renal klerens yoluyla (%70'ten fazlası) elimine olur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar lamivudinin eliminasyonunun renal disfonksiyondan etkilendiğini göstermektedir. Kreatinin klerensi ≤30 mL/dakika olan hastalar için doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Zidovudinin intravenöz yoldan verildiği araştırmalardan elde edilen verilere göre, zidovudinin ortalama terminal plazma yarılanma ömrü 1,1 saat ve ortalama sistemik klerensi 1,6 L/sa/kg olmuştur. Zidovudinin tahmini renal klerensi 0,34 L/sa/kg'dır ve bu durum böbrekler yolu ile eliminasyonda glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonun rol oynadığını göstermektedir. İlerlemiş böbrek yetmezliği bulunan hastalarda zidovudin konsantrasyonları artar.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lamivudin ve zidovudin terapötik doz aralığının üzerinde bir doğrusal farmakokinetik sergilemektedir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaşlılar:

65 yaşın üzerindeki hastalarda lamivudin ve zidovudin farmakokinetiği henüz çalışılmamıştır.

Çocuklar:

5-6 aylıktan büyük çocuklarda zidovudinin farmakokinetik profili yetişkinlerdeki ile benzerdir. Zidovudin bağırrsaklardan iyi emilir ve yetişkinlerde ve çocuklarda çalışılan tüm doz seviyelerinde biyoyararlanımı ortalama %65 (%60-74 arasında) olmuştur. Cssseviyeleri, 120 mg (solüsyon içinde)/m2 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben 4,45 mikromolar (1,19 mikrogram/mL) ve 180 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben de 7,7 mikromolar (2,06 mikrogram/mL) bulunmuştur. Çocuklara günde 4 kez 180 mg/m2 dozunda uygulandığında sağlanan sistemik maruziyet (24 saat EAA 40,0 saat mikromolar veya 10,7 saat mikrogram/mL) ile yetişkinlere günde 6 kez 200 mg dozunda uygulandığında sağlanan maruziyet (40,7 saat mikromolar veya 10,9 saat mikrogram/mL) benzer olmuştur.

HIV enfeksiyonu olan ve yaşları 2 ile 13 arasında değişen 6 çocuk üzerinde yapılan bir çalışmada, günde 3 kez 120 mg/m2 dozunda zidovudin uygulanması sırasında ve günde 2 kez

180 mg/m2'lik doz uygulamasına geçildikten sonra zidovudinin plazma farmakokinetiği değerlendirilmiştır. Zidovudinin günde 2 kez uygulandığı rejimde sağlanan plazma sistemik maruziyeti (günlük EAA ve C) aynı toplam doz üçe bölünerek verildiğinde sağlanan maruziyete eşit olmuştur (Bergshoeff, 2004).

Genel olarak, pediyatrik hastalarda lamivudinin farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Bununla birlikte, mutlak biyoyararlanım (yaklaşık olarak %55–65) 12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda azalmıştır. Ayrıca, daha küçük pediyatrik hastalarda sistemik klerens değerleri daha büyük olmuştur ve bunlar yaş ile birlikte azalırken 12 yaş civarında yetişkin değerlerine ulaşmıştır. Bu farklılıklara bağlı olarak, çocuklarda (3 aylıktan büyük ve vücut ağırlığı 30 kg'dan az) tavsiye edilen lamivudin dozu günde 2 kere 4 mg/kg'dır. Bu doz, 3.800–5.300 nanogram.saat/ml arasında değişen ortalama eğri altında kalan alan (EAA) olacaktır. Son bulgular, diğer yaş gruplarıyla kıyaslandığında, 6 yaşından küçük çocuklarda maruziyetin yaklaşık %30 oranında azalabileceğini göstermektedir. Bu düşünceyi destekleyecek yeni veriler beklenmektedir. Mevcut veriler lamivudinin bu yaş grubunda daha az etkili olduğunu göstermez.

Böbrek yetersizliği:

Böbrek yetersizliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, azalan renal klerense bağlı olarak lamivudin eliminasyonunun böbrek işlev bozukluğundan etkileneceğini göstermiştir. Kreatinin klerensi 50 mL/dakikanın altında olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Ağır böbrek yetersizliği olan hastalarda zidovudin konsantrasyonları yükselir.

Karaciğer yetersizliği:

Sirozlu hastalarda yapılan sınırlı sayıda çalışma, glukuronidasyonunun azalmasına bağlı olarak, karaciğer yetersizliği bulunan hastalarda zidovudin birikimi olabileceğini göstermiştir. Ağır

karaciğer yetersizliği olan hastalara zidovudin verilirken doz ayarlaması yapılması gerekli

olabilir.

Hamilelik:

Hamilelerdeki lamivudin ve zidovudin farmakokinetiği hamile olmayan kadınlardakine benzer olmuştur. İnsanlarda, lamivudinin plasentadan pasif geçişiyle uyumlu olarak, doğumda yenidoğanın serumunda ölçülen lamivudin konsantrasyonları annenin serumundaki ve kordon serumundaki ile benzer olmuştur. Zidovudin plazmada ölçülmüştür ve lamuvidin için gözlenenlerle benzer sonuçları vermiştir.

Klinik çalışmalar:

Antiretroviral Gebelik Kaydına (AGK), gebelik sırasında lamivudin maruziyeti olan ve sonrasında canlı doğum gerçekleşen 11.000 rapor iletilmiştir. Bu raporlar; birinci trimester sırasında 4.500'den fazla maruziyet ve ikinci/üçüncü trimester sırasında 7.200'den fazla maruziyetten oluşmaktadır ve birinci ve ikinci/üçüncü trimester için sırasıyla 143 ve 207 doğum kusuru içermektedir. Kusur prevalansı (GA %95) birinci trimesterde %3,1 (%2,6, %3,7) ve ikinci/üçüncü trimesterde %2,9 (%2,5, %3,3) olmuştur. AGK'ye, gebelik sırasında zidovudin maruziyeti olan ve sonrasında canlı doğum gerçekleşen 13.000 rapor iletilmiştir. Bu raporlar; birinci trimester sırasında 4.100'den fazla maruziyet ve ikinci/üçüncü trimester sırasında 9.300'den fazla maruziyetten oluşmaktadır ve birinci ve ikinci/üçüncü trimester için sırasıyla 133 ve 264 doğum kusuru içermektedir. Kusur prevalansı (GA %95) birinci trimesterde %3,2

(%2,7, %3,8) ve ikinci/üçüncü trimesterde %2,8 (%2,5, %3,2) olmuştur. Bu oranlar, takip sistemlerine göre iki popülasyonda bildirilenlerden anlamlı düzeyde daha yüksek değildir (sırasıyla, 100 canlı doğumda 2,72 ve 100 canlı doğumda 4,17). AGK, arka plan oranıyla karşılaştırıldığında, lamivudin ya da zidovudin için majör doğum kusurları riskinde artış göstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lamivudinin ve zidovudin kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda toksisite artışı gözlenmemiştir. Kombine kullanılan bu iki ilacın klinik ile ilişkili etkileri anemi, nötropeni ve lökopenidir.

Mutajenisite ve karsinojenite:

Lamivudin ve zidovudin bakteriyel testlerde mutajenik değildir, ancak diğer nükleozit analoglarıyla uyumlu olarak, fare lenfoma testi gibi in vitro memeli testlerinde DNA replikasyonunu inhibe ederler.

Lamivudin, klinik plazma değerlerinin 40-50 katına kadar daha fazla plazma konsantrasyonlarını veren dozlardaki in vivo çalışmalarda genotoksik aktivite göstermemiştir. Farelerde yapılan mikronükleus testlerinde zidovudin oral tekrarlayan dozlarda klastojenik etki göstermiştir. Zidovudin tedavisi gören Edinsel Bağışıklık Yetmezliği Sendromu (AIDS) hastalarından alınan periferik kan lenfositlerinin yüksek sayıda kromozom kırılmaları içerdiği gözlenmiştir.

Yapılan bir pilot çalışmada, HIV-1 enfeksiyonunu tedavi etmek için veya anneden çocuğa virüs bulaşmasını engellemek için zidovudin kullanan gebe kadınlar da dahil olmak üzere, zidovudinin yetişkinlerde lökositlerdeki nükleer DNA ile birleştiği gösterilmiştir. Zidovudin, aynı zamanda zidovudin ile tedavi gören annelerden doğan bebeklerin kordon kanındaki lökositlerin DNA'sı ile de birleşmiştir. Maymunlar üzerinde yapılan bir transplasental

genotoksisite çalışmasında, insanlardakine eşdeğer maruziyetlerde tek başına zidovudin ile zidovudin ve lamivudin kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada, kombinasyona rahim içinde maruz kalan fetüslerde, tek başına zidovudine maruz kalanlara kıyasla, birçok fötal organa nükleozit analoğu-DNA birleşmesi daha yüksek seviyelerde olmuş ve telomer kısalmasının daha fazla olduğuna dair bulgular saptanmıştır. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir.

Lamivudin ve zidovudin kombinasyonun karsinojenik potansiyeli test edilmemiştir.

Fare ve sıçanlarda yapılan uzun süreli oral karsinojenisite çalışmaları, lamivudinin herhangi bir karsinojenik potansiyel oluşturmadığını göstermiştir.

Zidovudin ile yapılan oral karsinojenite çalışmalarında, fare ve sıçanlarda geç oluşan vajinal epitelyal tümörler gözlenmiştir. Devamında yapılan intravajinal karsinojenite çalışması, vajinal tümörlerin sıçanlarda vajinal epitelin idrardaki metabolize olmamış zidovudinin yüksek konsantrasyonlara uzun dönem maruz kalması sonucu oluştuğu hipotezini doğrulamıştır. Diğer cinslerde zidovudin ile ilişkili bundan daha başka bir tümöre rastlanmamıştır. Kemirgenler üzerinde yapılan karsinojenite çalışmalarının insanlar için tahmin yürütmeye yeterli olup olmadığı ve bu bulguların klinik anlamı belirsizdir.

Bu çalışmalara ek olarak, farelerde iki transplasental karsinojenite çalışması gerçekleştirilmiştir. Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü'nde yapılan bir çalışmada, gebe fareye gebeliğin 12-18. günlerinde tolere edilen maksimum dozda zidovudin uygulanmıştır. Doğumdan bir yıl sonra, en yüksek doz seviyesine (420 mg/kg/vücut ağırlığı) maruz kalan yavruların akciğerlerinde, karaciğerlerinde ve dişilerde üreme sisteminde tümor insidansında artış olduğu görülmüştür.

İkinci bir çalışmada, farelere 40 mg/doza kadar 24 ay boyunca zidovudin uygulanmıştır. Bu uygulamaya gebeliğin 10. günü başlanarak devam edilmiştir. Çalışmadan alınan sonuçlar geç oluşan vajinal epitelyal tümörler ile sınırlı kalmıştır. Bu bulgular, standart oral karsinojenite çalışmalarından alınan sonuçlar ile tümör başlangıç zamanı ve insidans olarak benzerdir. İkinci çalışma, zidovudinin transplasental karsinojen olarak aktivite gösterdiğine dair bir kanıt sağlamamıştır.

Bu bulguların klinik açıdan ilgisi bilinmemekle birlikte veriler, insanlar için olası klinik faydanın karsinojenik riskten daha ağır bastığını göstermektedir.

Reprodüktif toksikoloji:

Hayvanlar üzerinde yapılan reprodüktif toksisite çalışmaları, lamivudinin oldukça düşük sistemik maruziyetlerde tavşanlardaki erken embriyonik ölümlerde artışa neden olduğunu göstermiştir. Bu sonuç insanlarda görülen sonuçlar ile benzerdir, ancak sıçanlarda çok yüksek sistemik maruziyetlerde bile bir embriyonik ölüm görülmemiştir. Zidovudin ise sadece çok yüksek sistemik maruziyetlerde her iki türde de aynı etkiyi göstermiştir. Lamivudin hayvanlar üzerindeki çalışmalarda teratojenik etki göstermemiştir. Anne için toksik olan dozlarda, sıçanlara organojenez sırasında zidovudin verildiğinde malformasyonların insidansında artış görülmüş, ancak daha düşük dozlarda fetal anormalliklere rastlanmamıştır.

Fertilite:

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda, lamivudin ve zidovudin fertilite üzerinde

olumsuz bir etki göstermemiştir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.