5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beta blokör, selektif ATC kodu: C07AB07

Bisoprolol intrinsik sempatomimetik aktivitesi ve membran stabilize edici etkisi olmayan, yüksek β-selektif adrenoseptör bloke edici bir ajandır. Bronş ile ilgili damarların düz kaslarındaki β-reseptörlerine ve metabolik regülasyon βreseptörlerine çok düşük afinite gösterirler. Bu nedenle, bisoprololün solunum yolu direncini ve β- ile uyarılan metabolik işlemleri etkilemesi beklenmez.

β-selektivitesi terapötik doz aralığının dışında da geçerlidir. Bisoprololün bilinen negatif inotropik etkisi yoktur.

Bisoprolol oral uygulamadan 3-4 saat sonra maksimum etkiye ulaşır. Plazma eliminasyon yarılanma süresi 10-12 saattir ve günde tek doz ile 24 saatlik etki sağlar. Bisoprololün maksimum antihipertansif etkisine genellikle 2 hafta sonunda ulaşılır.

Kronik kalp yetmezliği olmayan koroner kalp hastalarına akut uygulamada, bisoprolol kalp hızını ve atım hacmini ve böylece kardiyak debiyi ve oksijen tüketimini düşürür. Kronik uygulamada önceden artmış periferik direnç düşer. Beta blokerlerin antihipertansif etkisinin altında yatan bir etki mekanizması olarak, diğerlerinin yanı sıra, plazma renin aktivitesinin depresyonu ele alınmaktadır.

Bisoprolol, sempatoadrenerjik aktiviteye yanıtı, kardiyak beta reseptörlerin blokajı yoluyla baskılar. Bu, kalp hızında ve kasılmada bir azalmaya ve dolayısıyla, altta yatan koroner kalp hastalığı olananjina pektorisli olgularda istenen etki olan miyokardiyal oksijen tüketiminde bir azalmaya neden olur.

Etkililik

Hipertansiyon veya koroner kalp hastalığı olan hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmalar, günde 10 mg bisoprololün etkisinin günlük 100 mg atenolol veya 100 mg metoprolol ile benzer olduğunu göstermiştir.

Toplamda, kronik kalp yetersizliği olan 2647 hasta CIBIS II çalışmasına dahil edilmiştir. Hastaların %83'ü (n = 2202) NYHA sınıf III ve %17'si (n = 445) NYHA sınıf IV idi. Bu bireylerde, stabil semptomatik sistolik kalp yetersizliği vardı (ekokardiyografiye göre ejeksiyon fraksiyonu ≤%35). Toplam mortalite %17,3'ten %11,8'e düşürülmüştür (mutlak azalma: %5,5; bağıl azalma:%34).

Ani ölümlerde azalma (%6,3'e karşı %3,6, bağıl azalma: %44) ve hastaneye yatışı gerektiren kalp yetersizliği ataklarının sayısında azalma (%17,6'ya karşı %12, bağıl azalma: %36) gözlenmiştir. Son olarak, NYHA sınıflandırmasına göre fonksiyonel durumda anlamlı bir iyileşme gösterilmiştir.

Bisoprolole başlanması ve titrasyonu sırasında bradikardi (%0,53), hipotansiyon (%0,23) ve akutdekompansasyon (%4,97) nedeniyle hastaneye yatışlar gözlenmiştir, ancak bu durumlar plasebo grubundakinden daha sık meydana gelmemiştir (%0, %0,3 ve %6,74).

CIBIS III çalışması, daha önce ADE inhibitörleri, beta blokerler veya anjiyotensin reseptör blokerleri ile tedavi edilmemiş, hafif ila orta derecede kronik kalp yetersizliği (NYHA sınıf II veya III) olan vesol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu ≤% 35 olan, 65 yaş ve üzeri 1010 hastayı araştırmıştır. Çalışma, tedaviye başlama sırasını tersine çevirerek, bisoprolol (hedef doz günde bir kez 10 mg) ile ilk altı aylık monoterapinin ardından 6 ila 24 ay daha tedaviye ADE inhibitörü enalaprilin (hedef doz günde iki kez 10 mg) eklenmesinin etkililiğini ve güvenliliğini karşılaştırmıştır. Her bir grup 505 hastadan oluşmaktaydı.

İki strateji, tüm nedenlere bağlı mortalite veya hastaneye yatışın birleştirilmiş birincil sonlanım noktası açısından kör olarak ve bu bileşenlerin her biri için ayrı ayrı karşılaştırıldı. Tedavi amaçlı popülasyonda, birincil sonlanım noktası, önce bisoprolol grubunda 178 hastada (%35,2), önce enalapril grubunda ise 186 hastada (%36,8) meydana gelmiştir ve önce bisoprolol tedavisinin önce enalapril tedavisi ile benzer oranda etkili olduğunu (en az o kadar etkili olduğunu) göstermiştir. Önce bisoprolol ile 65 hasta, önce enalapril ile 73 hasta ölmüştür (gruplar arası fark p=0,44) ve önce bisoprolol ile 151, önce enalapril ile 157 hasta hastaneye yatırılmıştır (p=0,66). İki grupta ciddi ve toplam advers olayların sayısı benzer olmuştur. Birinci yıla ait verilerin analizi, önce bisoprolol stratejisinin, önce enalapril stratejisine kıyasla, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi %31 oranında azaltmaya yönelik anlamlı olmayan bir eğilimi olduğuna işaret etmiştir. Esas olarak, birinci yıl içinde ani ölüm riskinin istatistiksel olarak anlamlı şekilde %46 (p=0,049) oranında azalması, önce bisoprolol grubunda daha iyi sağkalım elde edilmesine katkıda bulunmuştur.

Kronik kalp yetersizliği tedavisinin başlatılmasına yönelik iki strateji, benzer bir birleştirilmiş ölüm ve hastaneye yatış oranı göstermiş olup, önce bisoprolol grubunda, özellikle ani ölümün azaltılması yoluyla, sağkalımda uzama eğilimi gözlenmiştir. Sonuçlar, kronik kalp yetersizliği tedavisine, bisoprolol ile başlamanın da enalapril ile başlamak kadar güvenli ve etkili olduğunu göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Bisoprololün %90'ından fazlası gastrointestinal sistemden emilir, küçük ilk geçiş metabolizmasının <%10 civarında olması nedeniyle oral kullanımda yaklaşık %90 oranında mutlak bir biyoyararlanıma sahiptir.

Dağılım:

Dağılım hacmi 3,5 L/kg'dır. Bisoprololün plazma proteinine bağlanma oranı, yaklaşık

%30'dur.

Biyotransformasyon:

Bisoprolol, eşit ölçüde etkili iki yolla vücuttan uzaklaştırılır: %50'si karaciğer tarafından metabolize edilerek inaktif metabolitlere dönüştürülür ve bu metabolitler böbrekler yoluyla atılır. Kalan %50'si metabolize edilmeden böbrekler yoluyla atılır. Bu nedenle bisoprolol, hafif veya orta şiddette karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda genellikle doz ayarlaması gerektirmez.

Eliminasyon:

Toplam klirensi, yaklaşık olarak 15 L/saattir. Plazma eliminasyon yarı-ömrü, 10-12 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Bisoprololün farmakokinetiği doğrusal ve yaştan bağımsızdır.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler

Kronik kalp yetersizliği olan hastalarda (NYHA sınıf III), bisoprololün plazma seviyeleri daha yüksektir ve yarı ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla uzar. Kararlı durumda maksimum plazma konsantrasyonu, günlük 10 mg dozda 64±21 ng/ml'dir ve yarı ömrü 17±5 saattir.

Stabil kronik kalp yetersizliği ve eşlik eden bozulmuş karaciğer veya böbrek fonksiyonu olan

hastalarda farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Geriyatrik:

Bu popülasyonda, doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Eliminasyon, böbrek ve karaciğerde aynı oranda gerçekleştiği için karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamalarına genellikle gerek duyulmaz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme toksikolojisi çalışmalarında bisoprololün doğurganlık veya genel üreme performansı üzerinde etkisi saptanmamıştır.

Diğer beta-blokörler gibi, bisoprololün yüksek dozları maternal (yiyecek alımında azalma ve kilo kaybı) ve embriyol/fötal toksisiteye (rezorpsiyon sıklığında artış, yavruların doğum ağırlığında azalma, fiziksel gelişmede gecikme) neden olmakla birlikte teratojenisiteye yol açmamıştır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.