CONTRATEK 100 mg 30 efervesan tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler, Diğer opioidler ATC kodu: N02AX02

Tramadol merkezi etkili opioid analjeziktir. Selektif olmayan, saf ve affınitesi p reseptörüne daha yüksek olan p, 5 ve k opioid reseptörlerinin agonistidir. Analjezik etkisinde rol oynayan diğer mekanizmalar noradrenalinin nöronal aliminin inhibisyonu ve serotonin salmımınm arttırılmasıdır.

Tramadolün öksürük kesici etkisi vardır. Morfinin aksine tramadolün analjezik dozları daha geniş bir doz aralığında solunum depresyonuna yol açmamaktadır. Ayrıca gastrointestinal hareket de daha az etkilenmektedir. Kardiyovasküler etkiler hafif olma eğilimindedir. Tramadolün potensinin morfıninkinin onda biri (1/10) ila altıda biri (1/6) olduğu bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulama sonrası tramadol dozunun %90’ı emilir. Ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %70’tir ve biyoyararlanımı eş zamanlı gıda alımından etkilenmez. Absorbe olmuş ve metabolize olmamış tramadol arasındaki fark muhtemelen ilk geçiş etkisinin düşük olmasından kaynaklanmaktadır. Oral uygulama sonrası ilk geçiş etkisi maksimum %30’dur.

Sağlıklı genç gönüllülere tek doz 100 mg tramadol kapsül veya tablet uygulandığında plazma konsantrasyonları yaklaşık 15-45 dakikada saptanabilir düzeye erişir ve ortalama Cmaks değeri 280-208 mikrogram/L ve Tmaks’ı ise 1,6-2 saattir.

Dağılım:

Tramadolün dokulara affınitesi yüksektir (Vd,p =203±40 L). Plazma proteinlerine yaklaşık %20 oranında bağlanır.

Tramadol kan-beyin bariyerini ve plasentayı geçer. Tramadol ve O-demetil türevi çok küçük miktarlarda anne sütünde saptanmıştır (uygulanan dozun sırasıyla %0,1 ve %0,02’si).

Biyotransformasvon:

İnsanlarda tramadol başlıca N- ve O- demetilasyon ve O-demetilasyon ürününün glukuronik asitle konjugasyonu yoluyla metabolize edilir. Sadece O-demetiltramadol farmakolojik olarak aktiftir. Diğer metabolitlerde kişiler arası kayda değer ölçüde kantitatif farklılıklar bulunmaktadır. Şimdiye kadar idrarda 11 metabolit saptanmıştır. Hayvan deneylerinde O-desmetiltramadolün ana bileşikten daha güçlü (2-4 katı) olduğu gözlenmiştir.

Tramadolün biyotransformasyonunda rol oynayan CYP3A4 ve CYP2D6 izoenzimlerinden birinin veya her ikisinin inhibisyonu tramadolün ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonunu etkileyebilir. Henüz klinik açıdan anlamlı bir etkileşim bildirilmemiştir.

Atılım:

Tramadol ve metabolitleri neredeyse tamamen böbrekler yoluyla atılır. Kümülatif üriner atılım uygulanan toplam dozun %90’ıdır. Eliminasyon ömrü yaklaşık 6 saattir ve uygulama yolu yarı ömrünü değiştirmez. O-desmetiltramadolün yarı ömrü tı/2p 6 sağlıklı gönüllüde yapılan çalışmada 7,9 saat olarak (5,4-9,6 saat arası) bulunmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tramadol terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik profil gösterir.

Serum konsantrasyonları ve analjezik etki doza bağımlıdır, fakat nadir vakalarda önemli ölçüde değişebilmektedir. 100-300 ng/mL serum konsantrasyonunda genellikle etkindir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalar:

75 yaş üstü hastalarda tramadol eliminasyonu yaklaşık 1,4 kat uzayabilmektedir.

Böbrek bozukluğu bulunan hastalar:

Böbrek fonksiyon bozukluğunda yarı ömrü biraz uzayabilir. Böbrek yetmezliği olanlarda (kreatin klerensi < 5 mL/dk) tramadol ve O-desmetiltramadolün eliminasyon yarı ömrü 11 ± 3,2 saat ve

16,9 ± 3 saat olarak bulunmuştur. Uç bir vakada ise sırasıyla 19,5 ve 43,2 saat olduğu belirlenmiştir.

Karaciğer bozukluğu bulunan hastalar:

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda yarı ömrü biraz uzayabilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda tramadol ve O-desmetiltramadolün eliminasyon yarı ömrü sırasıyla 13,3 ±4,9 saat ve 18,5 ± 9,4 saat olarak bulunmuştur. Uç bir vakada ise sırasıyla 22,3 saat ve 36 saat olduğu belirlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlara ve köpeklere 6-26 hafta boyunca tekrarlı oral ve parenteral uygulamada ve köpeklere 12 ay boyunca oral uygulamada hematolojik, klinik kimyasal ve histolojik tetkiklerde tramadolle ilişkili değişiklik gözlenmemiştir. Merkezi sinir sistemi belirtileri sadece terapötik doz aralığının oldukça üstündeki yüksek dozlarda görülmüştür: huzursuzluk, salvasyon, konvülziyon ve kilo alımında azalma. Sıçanlar ve köpekler sırasıyla 20 mg/kg ve 10 mg/kg oral tramadol dozlarını tolere edebilmişlerdir ve köpeklerde 20 mg/kg rektal dozlarda herhangi bir reaksiyon gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 50 mg/kg ve üstü tramadol dozlarında anne sıçanlarda toksik etkiler gözlenmiş ve neonatal mortalite artmıştır. Yavruda ossifıkasyon bozuklukları ve vajina ve gözün açılmasında gecikme gibi gelişme geriliği görülmüştür. Erkek sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Dişilere yüksek dozlarda uygulandığında (50 mg/kg/gün’den fazla) gebe kalma oranı azalmıştır. Anne tavşanlarda 125 mg/kg üstü dozlarda toksik etkiler ve yavruda iskelet anomalileri gözlenmiştir.

Bazı in vitro testlerde mutajenik etkilerine dair kanıt bulunmuştur. İn vivo çalışmalarda böyle bir etki gözlenmemiştir. Bugüne kadar elde edilen bilgiler ışığında tramadolün mutajen olmadığı söylenebilir.

Sıçan ve farelerde tramadol hidroklorürün tümörojen potansiyeli üzerine çalışmalar yürütülmüştür. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda tramadolle ilişkili olarak tümör insidansında artış gözlenmemiştir. Farelerde gerçekleştirilen çalışmalarda erkek hayvanlarda karaciğer hücrelerinde adenom insi dansı (doza bağımlı, 15 mg/kg üstü dozlarda anlamlı ölçüde artış gözlenmemiştir) ve dişi hayvanlarda tüm doz gruplarında pulmoner tümör insidansında (anlamlı fakat doza bağımlı değil) artış saptanmıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.