COPEGUS 200 mg 168 film tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

COPEGUS peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombine olarak serum HCV RNA’sı pozitif olan erişkin hastalarda, kompanse sirozu olan hastalar da dahil olmak üzere daha önce tedavi edilmemiş kronik hepatit C tedavisinde endikedir. Ayrıca COPEGUS peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde, tek başına veya ribavirin ile kombinasyon halinde interferon alfa (polietilen glikollü veya polietilen glikolsüz) ile önceki tedavisi başarısız olmuş hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji uygulama sıklığı ve süresi:

COPEGUS peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombine olarak kullanılır. Tedavi dozu ve süresi kullanılan interferon ürününe bağlıdır.

COPEGUS bu ürünlerden biri ile kombine kullanıldığında dozaj ve tedavi süresi ile ilgili daha fazla bilgi için peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ürünlerinin ürün bilgilerine bakınız.

Pegasys (peginterferon alfa-2a) ile kombinasyonu

Pegasys ile kombine halde kullanılan COPEGUS’un günlük dozu ve süresi hastanın viral genotipine ve vücut ağırlığına (bkz. Tablo 1) bağlı olarak bireyselleştirilmelidir. COPEGUS’un günlük dozu oral yolla ikiye bölünmüş dozlarda (sabah ve akşam) yemeklerle birlikte uygulanır.

Kronik Hepatit C

Kronik hepatit C için ribavirin ile kombinasyon tedavisi süresi virüs genotipine bağlıdır. Tedavi öncesi viral yükten bağımsız olarak 4. haftada saptanabilen HCV RNA’sı olan HCV genotip 1 ile enfekte olan hastalar 48 haftalık tedavi almalıdır. Başlangıçta düşük viral yüklü (DVY) (< 800.000 IU/mL) genotip 1 veya 4. haftada HCV RNA negatif olan ve 24. haftada HCV RNA’sı negatif kalan genotip 4 ile enfekte olan hastalarda 24 haftalık tedavi düşünülmelidir. Ancak, 48 haftalık süreye oranla toplam 24 haftalık tedavi süresi daha yüksek nüks riskiyle ilişkilendirilebilir. Bu hastalarda, tedavi süresine karar verirken kombinasyon tedavisine tolerans gösterebilme ve fibroz derecesi gibi ilave prognostik faktörler dikkate alınmalıdır. 4. haftada HCV RNA’sı negatif olan ve 24. haftada HCV RNA negatif kalan başlangıçta yüksek viral yüklü (YVY) (>800,000 IU/mL) ve genotip 1 ile enfekte hastalarda tedavi süresinin kısaltılması ile ilgili sınırlı veriler mevcut olduğu için, bu da kalıcı viral yanıtı önemli ölçüde negatif olarak etkileyebileceğinden daha da büyük bir dikkatle düşünülmelidir (bkz. Tablo 1 ve bölüm 5.1).

4. haftada saptanabilir HCV RNA’sı olan HCV genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuş hastalar, tedavi öncesi viral yüküne bakılmaksızın 24 haftalık tedaviye alınmalıdırlar. Tedavinin 4. haftasında HCV negatif olan, başlangıçta DVY’si olan ve genotip 2 veya 3 ile enfekte, seçilmiş hastalarda 16 haftalık tedavi süresi düşünülebilir. Toplamda 16 haftalık bir tedavi, 24 haftalık tedavi süresine göre daha fazla nüks riski ile ilişkilidir (bkz. bölüm 5.1). Bu hastalarda, standart tedavi süresinin dışına çıkılması düşünülürken; kombine tedaviye karşı tolerabilite ve fibroz düzeyi gibi ilave klinik ya da prognostik etmenlerin varlığı, göz önünde bulundurulmalıdır. 4. haftada HCV’si negatifleşen, başlangıçta YVY’si olan ve genotip 2 ya da 3 ile enfekte hastalarda tedavi süresinin kısaltılması daha fazla dikkatle ele alınmalıdır, çünkü bu kalıcı virolojik yanıtı belirgin şekilde olumsuz etkileyebilir (bkz. bölüm 5.1).

Genotip 5 veya 6 ile enfekte olan hastalar için mevcut veriler sınırlıdır; bu nedenle 48 hafta süreyle 1000/1200 mg ribavirinle kombinasyon tedavisi önerilmektedir.

Tablo 1 HCV Hastaları için Peginterferon alfa-2a Kombinasyonunda COPEGUS Doz Tavsiyeleri____

*HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz) ve 24. haftada HCV RNA saptanamaz; **HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA negatif) DVY= < 800,000 IU/mL; YVY= > 800,000 IU/mL

Önceki Kronik Hepatit C tedavisinin başarısızlığı

Önerilen COPEGUS dozu, genotipten bağımsız olarak, 180 mikrogram peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde, <75 kg ve >75 kg olan hastalar için sırasıyla 1000 mg ve 1200 mg’dır. COPEGUS yiyecek ile beraber uygulanmalıdır. Tavsiye edilen tedavi süresi genotip 1 veya 4 hastalar için 72 hafta ve genotip 2 veya 3 hastalar için 48 haftadır.

HIV-HCV Ko-enfeksiyonu

Önerilen COPEGUS dozu, genotipten bağımsız olarak, 48 hafta boyunca 180 mikrogram peginterferon alfa-2a ile kombine olarak günlük 800 mg ribavirindir. Günlük 800 mg’ın üzerindeki ribavirin dozları ile kombinasyon tedavisinin veya 48 haftadan az süreli bir tedavinin etkinlik ve güvenliliği araştırılmamıştır.

Naif hastalarda tedaviye yanıtın ve yanıtsızlığın önceden tahmin edilmesi

Viral yükte 2 log azalma veya HCV RNA seviyelerinin saptanamaması olarak tanımlanan 12. haftaya kadarki erken viral yanıtın, kalıcı yanıt için işaret olabileceği gösterilmiştir (bkz. Tablo 2).

Tablo 2 HCV Hastalarında COPEGUS ve Pegasys Kombinasyon Tedavisi Sırasında

Peginterferon alfa-2a monoterapisi veya COPEGUS (sırasıyla %100 (130/130) veya %98 (83/85)) ile kombinasyon tedavisi gören HIV-HCV ko-enfekte hastalarda benzer negatif prediktif değer gözlenmiştir. %45’lik (50/110) ve %70’lik (59/84) pozitif prediktif değerler, kombinasyon tedavisi gören genotip 1 ve genotip 2/3 HIV-HCV ko-enfekte hastalarda gözlenmiştir.

Önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda yanıtın veya yanıtsızlığın tahmin edilmesi

72 hafta tedavi edilmiş yanıtsız hastalarda, tedavi sırasındaki en iyi belirleyici 12. haftadaki viral supresyondur (HCV RNA saptanmaması, HCV RNA<50 IU/mL olarak tanımlanabilir). 12. haftada viral supresyonun negatif tahmin değeri %96 (324/339) ve pozitif tahmin değeri %57 (57/100)’dir.

İnterferon alfa-2a ile kombinasyonu

Uygulanacak doz

İnterferon alfa-2a kullanıma hazır şırınga ile kombine olarak kullanılan COPEGUS önerilen dozu hastanın vücut ağırlığına bağlıdır (bkz. Tablo 3).

Tedavi süresi

Hastalar interferon alfa-2a kombinasyon tedavisi ile en az 6 ay boyunca tedavi edilmelidirler. HCV genotip 1 ile enfekte olan hastalar 48 haftalık kombinasyon tedavisi görmelidirler. Diğer HCV genotipleri ile enfekte olan hastalarda, tedaviyi 48 haftaya uzatma kararı prognostik faktörlere bağlıdır (başlangıçtaki viral yük, erkek cinsiyet, yaş > 40 ve köprüleşme fibrozu varlığı).

Tablo 3 HCV Hastaları İçin COPEGUS İnterferon alfa-2a Kombinasyonu Doz Tavsiyeleri____

Özel Doz Talimatları

Advers reaksiyonlarda doz ayarlamaları

Doz ayarlaması veya bu ürünlerden herhangi birinin bırakılması hakkında daha fazla bilgi için peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ürünlerinin ürün bilgilerine bakınız.

COPEGUS ve peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile tedavi sırasında ciddi advers reaksiyonlar veya laboratuvar anormallikleri gelişirse, advers reaksiyonlar kayboluncaya kadar her bir ürünün dozunu azaltınız. Eğer COPEGUS doz ayarlaması sonrasında intolerans devam ediyorsa, ilacın kesilmesi gerekli olabilir.

Tedaviye bağlı ortaya çıkan anemiyi kontrol altına alabilmek için aşağıdaki rehber klinik çalışmalar sırasında geliştirilmiştir (bkz. Tablo 4).

Tablo 4 Tedaviye bağlı ortaya çıkan anemiyi kontrol altına alabilmek için COPEGUS Doz Ayarlama Rehberi ^__

* COPEGUS dozu 600 mg/gün’e düşürülen hastalar sabah bir 200 mg tablet akşam iki 200 mg tablet alacaklardır.

** Eğer doz azaltılmasına sebep olan neden ortadan kalkarsa, COPEGUS’a 600 mg/gün’den tekrar başlanabilir ve daha sonra tedavi eden doktorun verdiği karar ile günlük doz 800 mg’a çıkartılabilir. Ancak daha yüksek dozlara dönüş önerilmez.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Kronik hemodiyaliz alan hastalarda doz ayarlaması

Kronik hemodiyaliz alan böbrek yetmezliği hastalarında COPEGUS’un günlük 200 mg’lık dozu güvenle kullanılabilir. (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klerenste görülen azalmaya bağlı olarak ribavirin farmakokinetiği değişir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle, COPEGUS’a başlamadan önce tüm hastalarda böbrek fonksiyonlarının tercihen kreatinin klerensi hesaplanarak değerlendirilmesi önerilir.

Kronik hemodiyaliz almayan orta seviyede veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar, (Kreatinin klerensi <50 mL/dakika) sırasıyla günlük 600 mg ve 400 mg COPEGUS dozunu tolere edememiştir, normal böbrek fonksiyonu (Kreatinin klerensi >80 mL/dakika) olan ve standart COPEGUS dozu alan hastalar ile karşılaştırıldığında, plazmada daha yüksek ribavirin maruz kalımı sergilemiştir (bkz. bölüm 5.2). Çoğu hastanın hematopoietik büyüme faktörü aldığı, kronik hemodiyaliz alan son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalar ile yapılan bir çalışmada COPEGUS günlük 200 mg’lık dozu güvenle kullanılmıştır. Bu çalışmada günlük 200 mg COPEGUS alan SEBH olan hastalar, günlük standart 1000/1200 mg COPEGUS dozu alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile karşılaştırıldığında, plazmada %20 daha düşük ribavirin maruz kalımı sergilemiştir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Ribavirin ve karaciğer fonksiyonu arasında farmakokinetik etkileşim görülmez. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olan hastalarda COPEGUS doz ayarlaması gerekmez. Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a kullanımı kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Ribavirinin peginterferon alfa-2a ve interferon alfa-2a ile kombinasyonunun bu hastalardaki güvenliliği ve etkisi değerlendirilmemiştir. COPEGUS ile tedavi, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda önerilmemektedir. Daha fazla bilgi için peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ürünlerinin ürün bilgilerine bakınız.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

- Ribavirin ya da ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

- COPEGUS hamile kadınlar veya eşleri hamile erkekler tarafından kullanılmamalıdır.

- Hemoglobinopatisi (örn. talasemi, orak hücre anemisi) olan hastalarda kontrendikedir.

- Peginterferon alfa-2a ve COPEGUS kombinasyon tedavisi karaciğer dekompansasyonu olan hastalarda kontrendikedir.

- Sirozlu ve Child-Pugh skoru >6 olan HIV-HCV hastalarında peginterferon alfa-2a tedavisine başlanması kontrendikedir (Child Pugh değerlendirmesi için peginterferon alfa-2a ürün bilgilerine bakınız).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik çalışmalardan elde edilen verilere göre ribavirinin tek başına kullanımı etkili değildir ve COPEGUS tek başına kullanılmamalıdır.

Kombinasyon tedavisinde kullanılan COPEGUS deneyimli doktorların kontrolünde kullanılmalıdır ve ilaç dozunun azaltılmasını, ilaç kullanımının geçici olarak kesilmesini veya tedavinin tamamen bırakılmasını gerektiren ciddi yan etkilere neden olabilir.

Teratojenik risk:

COPEGUS tedavisine başlamadan önce doktorlar hastalara ribavirinin teratojenik riski; etkin ve devamlı korunmanın gerekliliği, korunma yöntemlerinin başarısız olma olasılığı ve bunun sonucunda tedavi sırasında oluşabilecek gebeliklerin muhtemel sonuçları hakkında kapsamlı bilgi vermelidirler (bkz. bölüm 4.6).

Akut aşırı duyarlılık:

Eğer akut bir aşırı duyarlılık reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, COPEGUS hemen kesilmelidir ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Hemoliz ve kardiyovasküler sistem:

Eğer hemoglobin kan konsantrasyonlarında herhangi bir kötüleşme meydana gelirse, COPEGUS tedavisine ara verilmeli veya bırakılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkilerinin olmamasına karşın, COPEGUS’a bağlı anemi, kardiyak fonksiyonda bozulmaya ya da koroner hastalık semptomlarında alevlenmeye ya da her ikisine neden olabilir. Bu nedenle COPEGUS, önceden önemli veya stabil olmayan hastalığı olan kalp hastalarına dikkatle uygulanmalıdır. Kardiyak durum, tedavi öncesi değerlendirilmelidir ve tedavi sırasında klinik olarak izlenmelidir. Herhangi bir bozulma görülürse tedavi durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Kardiyak bozuklukları olan hastaların tedavi öncesi ve tedavi sırasında elektrokardiyografilerinin çekilmesi önerilir.

Önceki tedavinin başarısız olduğu kronik hepatit C hastalarında, COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisinin kullanılması, önceki tedavilerini hematolojik advers olaylar nedeniyle sona erdirmiş hastalarda yeteri kadar çalışılmamıştır. Tedaviyi planlayan doktorlar, bu hastalarda, yeniden tedavinin risk ve yararlarını dikkatle ölçmelidir.

Literatürde, ribavirin ve azatiyoprinin eşzamanlı kullanımının ardından 3 ila 7 hafta içinde pansitopeni (kırmızı kan hücreleri, nötrofiller ve trombositlerde belirgin düşüş) ve kemik iliği baskılanması bildirilmiştir. Miyelotoksisite, HCV antiviral tedavisi ve azatiyoprinin eşzamanlı kullanımının bırakılmasına bağlı olarak 4-6 hafta içinde geri dönüşlü olmuştur ve iki tedaviden birine yeniden başlamasına bağlı olarak tekrarlanmamıştır (bkz. bölüm 4.5).

Organ nakli alıcıları: Karaciğer ve diğer nakil hastalarında, Pegasys ve COPEGUS tedavisinin güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Diğer alfa interferonlarda da olduğu gibi, tek başına veya COPEGUS ile kombinasyon halinde peginterferon alfa-2a kullanımında karaciğer ve böbrek graft reddi rapor edilmiştir.

Karaciğer fonksiyonu:

COPEGUS’un peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi sırasında karaciğer dekompansasyonu belirtisi gösteren hastalarda tedavi sonlandırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Orta seviyede veya ciddi böbrek yetmezliği (Kreatinin klerensi <50 mL/dakika) olan ve hemodiyaliz alan hastalarda COPEGUS tedavisi, gerekli görülmediği sürece, başlatılmamalıdır. COPEGUS çok dikkatli kullanılmalıdır. Günlük standart 1000/1200 mg COPEGUS dozu alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile karşılaştırıldığında, günlük 600 mg COPEGUS alan orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ve günlük 400 mg kadar az COPEGUS kullanan ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda plazmada ribavirin maruz kalımı daha yüksektir.

Pegasys ile kombine halde COPEGUS standart tedavisi sırasında böbrek yetmezliği gelişen (ve hemodiyaliz almayan) hastalarda, COPEGUS tedavisine devam edilmemelidir.

Kronik hemodiyaliz alan son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda COPEGUS tedavisi başlatılabilir. Çoğunun hematopoietik büyüme faktörü aldığı bu hastalarda, günlük 200 mg COPEGUS dozu güvenle uygulanabilir. Günlük 200 mg COPEGUS alan SEBH olan hastalar, günlük standart 1000/1200 mg COPEGUS dozu alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile karşılaştırıldığında, plazmada %20 daha düşük ribavirin maruz kalımı sergilemiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Bütün hastalarda COPEGUS tedavisine başlamadan önce, tercihen hastanın kreatinin klerensini değerlendirerek, böbrek fonksiyonlarının değrelendirilmesi tavsiye edilir. COPEGUS kullanan kronik hemodiyaliz hastaları dikkatle takip edilmelidir.

Laboratuvar testleri:

Tüm hastalara tedaviye başlanmadan önce standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı [TKS] ve diferansiyel sayım, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinini, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) testleri yapılmalıdır. COPEGUS tedavisine başlandıktan sonra, laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve 4. haftasında ve sonrasında klinik gereksinime göre periyodik olarak yapılmalıdır. COPEGUS’un peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisine başlamadan önce rehber olarak göz önünde bulundurulacak kabul edilebilir başlangıç değerleri:

• Hemoglobin > 12 g/dL (kadın), > 13 g/dL (erkek)

• Trombosit > 90.000/mm3

• Nötrofil sayımı > 1500/mm3

• HIV-HCV ko-enfekte hastaları için: CD4+ > 200/^L veya CD4+ > 100/^L -<200/^L ve Amplicor HIV-1 Monitör Testi, v1.5, kullanılarak HIV-1 RNA < 5000 kopya/mL

Doğurgan çağdaki kadınlar için:

Kadın hastalar tedavi süresince ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar rutin aylık gebelik testi yaptırmalıdırlar. Erkek hastaların eşleri tedavi süresince ve tedavi bitiminden 6 ay sonrasına kadar, rutin aylık gebelik testi yaptırmalıdırlar.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları ribavirinin peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2b ve antiasit kombinasyonları ile yapılmıştır. Ribavirin konsantrasyonları monoterapi olarak veya peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2b ile kombine olarak verildiğinde benzer olmuştur.

Potansiyel bir etkileşim COPEGUS’un uzun yarılanma ömrüne bağlı olarak tedavi kesildikten 2 ay sonrasına (ribavirinin 5 yarı-ömrüne eşit) kadar görülebilir.

Hem insan hem de fare karaciğer mikrozom preparatlarını kullanan in vitro çalışmaların sonuçları ribavirin metabolizmasına sitokrom P450 enzimlerinin aracılık etmediğini gösterir. Ribavirin sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmalarında ribavirinin karaciğer enzimlerini indüklediğine dair kanıtlar yoktur. Bu nedenle, P450 enzimine bağlı etkileşim potansiyeli minimaldir.

Antiasit:

Ribavirin 600 mg’ın biyoyararlanımı magnezyum, alüminyum ve metikon içeren bir antiasitin birlikte uygulanmasıyla azalmıştır; EAAif %14 azalmıştır. Bu çalışmadaki azalmış biyoyararlanımın ribavirinin gecikmiş geçişine ya da değişmiş pH’a bağlı olması olasıdır. Bu etkileşimin klinikle ilişkili olduğu düşünülmemelidir.

Nükleozid analogları:

Ribavirinin in vitro olarak zidovudin ve stavudin fosforilasyonlarını inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Ancak, bu in vitro bulgular COPEGUS’un zidovudin ya da stavudin ile birlikte kullanımının HIV plazma viremisinde artışa yol açabileceği olasılığını düşündürmektedir. Bu nedenle, bu iki ilaçtan birini COPEGUS ile birlikte kullanmakta olan hastalarda plazma HIV RNA düzeylerinin yakından izlenmesi önerilir. HIV RNA düzeyleri artarsa, COPEGUS’un revers transkriptaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması gözden geçirilmelidir.

Bazı nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin, zidovudin veya stavudin) hücre içi fosforilasyonunda ribavirinin etkilerini incelemek için yapılan bir 12 haftalık farmakokinetik alt çalışmada, 47 HIV-HCV ko-enfekte hastada ilaç etkileşiminin gözlemlendiğine dair herhangi bir bulgu elde edilememiştir. Ribavirinin plazma maruziyeti, beraberindeki nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTIs) tarafından etkilenmemiştir.

Didanozin (ddl):

Ribavirin aktif trifosfat anabolitinin (ddATP) oluşumunu artırarak didanozinin antiretroviral etkisini potansiyalize eder. Bu gözlem aynı zamanda ribavirin ve ddI’nin birlikte kullanımının ddl ile ilgili yan etki riskini (periferal nöropati, pankreatit ve laktik asidozlu hepatik yağ dejenerasyonunu) arttırabileceği ihtimalini de yükseltmiştir. Klinik değeri bilinmemekle birlikte, bir çalışmada HIV hastalığı olan hastalarda ribavirin ve ddl’nin birlikte kullanılması viremide ilaveten bir azalma veya yan etkilerde bir artışa neden olmamıştır. Hücrelerarası ddATP ölçülmemesine rağmen bu çalışmadaki ddl plazma farmakokinetiği ribavirin ile birlikte kullanımda önemli derecede etkilenmemiştir.

Ribavirin ve didanozinin birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir. Didanozine veya aktif metabolitine (dideoksidenosin 5’-trifosfat) maruziyet, didanozin ribavirin ile birlikte uygulandığında artmaktadır. Ribavirin kullanımı ile birlikte, ölümcül karaciğer yetmezliğinin yanı sıra periferal nöropati, pankreatit ve semptomatik hiperlaktasidemi/laktik asidoz rapor edilmiştir.

Azatiyoprin:

Azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda miyelotoksisite ile ilişkili olarak, ribavirin, inosin monofasfat dehidrojenaz üzerinde inhibitör etkisine sahip olduğundan, azatiyoprin metobolizmasına etki edebilir ve 6- metiltiyoinozin monofosfat (6-MTIMP)’ın birikmesine sebep olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: X

COPEGUS hamile kadınlar veya eşleri hamile olan erkekler tarafından kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadın hastalarda gebeliği önlemek için aşırı dikkat gerekmektedir. COPEGUS, tedaviye başlamadan hemen önce yapılacak gebelik testinden negatif sonuç alınmadan kullanılmamalıdır.

Herhangi bir doğum kontrol yöntemi işe yaramayabilir. Bu nedenle, doğurgan çağdaki kadınlar ve eşleri tedavi süresince ve tedavi bitiminden 6 ay sonrasına kadar eş zamanlı olarak birer etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır; bu sürede rutin aylık gebelik testi yapılmalıdır. Tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonraki 6 ay içinde gebelik gelişirse hastaya ribavirinin fetus üzerindeki anlamlı derecedeki teratojenik riski anlatılmalıdır.

Erkek hastalar ve eşleri: COPEGUS alan erkek hastaların eşlerinde gebeliği önlemek için aşırı dikkat gerekmektedir. Ribavirin intraselüler olarak birikir ve vücuttan çok yavaş temizlenir. Hayvan çalışmalarında, klinik dozun altındaki dozlarda ribavirin, spermde değişiklikler meydana getirmiştir. Spermde bulunan ribavirinin yumurtanın döllenmesinde bilinen teratojenik etkilerini oluşturup oluşturmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle ribavirinin eşlerine geçişinin minimize edilmesi amacıyla erkeklere kondom kullanmaları konusunda bilgi verilmelidir. Erkek hastaların ve doğurgan çağdaki eşlerinin her biri COPEGUS tedavisi süresince ve tedavi bitiminden 6 ay sonrasına kadar etkin birer doğum kontrol yöntemi kullanmaları için uyarılmalıdır. Kadınlar tedaviye başlamadan önce hamilelik testi sonuçları negatif olmalıdır.

Gebelik dönemi

Deneysel hayvan çalışmalarının sonuçları üreme toksisitesi göstermiştir. Önerilen insan dozunun altındaki dozlarla tüm hayvan türlerinde yürütülen yeterli çalışmalar ile, ribavirin için anlamlı derecede teratojenik ve/veya embriyosidal potansiyel kanıtlanmıştır. Kafatası, damak, göz, çene, kol, iskelet ve gastrointestinal sistem sakatlıkları gözlenmiştir. Teratojenik etkilerin oranı ve şiddeti, ribavirin dozunun yükseltilmesiyle artmıştır. Fetus ve dölün sağkalımı azalmıştır.

Laktasyon dönemi

Ribavirinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anne sütü alan bebeklerdeki potansiyel advers etkilerinden dolayı emzirme veya tedaviden hangisinin kesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

COPEGUS’un üreme üzerine etkisi ile ilgili çalışma yoktur. Deneysel hayvan çalışmaları ile ilgili bakınız 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri.

4.7.   Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor)

Klinik çalışmalar

Kombinasyon tedavisi ile görülen istenmeyen etkilerin tip ve sıklığı interferon alfa-2a veya peginterferon alfa-2a’nın bilinen güvenliliği ve ribavirin ile ilişkili istenmeyen etkiler ile uyumludur.

Kronik Hepatit C

48 haftalık 1000/1200 mg COPEGUS ve 180 mikrogram peginterferon alfa-2a tedavisine kıyasla, tedavi süresini 24 haftaya ve COPEGUS dozunu 800 mg’a indirmek, ciddi advers olaylarda (%11’e karşılık %3), güvenlik nedeniyle tedavinin erken sonlanmasında (%13’e karşılık %5) ve COPEGUS doz ayarlamasına duyulan gereksinimde (%39’a karşılık %19) azalma ile sonuçlanmıştır.

Önceki tedaviye yanıtsız Kronik Hepatit C hastaları

Daha önce pegile interferon alfa-2b/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş hastaların 72 ve 48 haftalık tedavisini içeren bir klinik çalışmada, 72 hafta kolundaki hastalar için, advers olaylara veya laboratuvar anormalliklerine bağlı tedaviyi bırakma görülme sıklığı, peginterferon alfa-2a tedavisinde %12 ve COPEGUS tedavisinde %13’dür. Karşılaştırmada, 48 hafta kolunda, peginterferon alfa-2a tedavisini bırakma %6, COPEGUS tedavisini bırakma %7’dir. Benzer şeklide, sirozlu hastalar için, peginterferon alfa-2a ve COPEGUS tedavilerini bırakma sıklığı, 48 haftalık tedavi (%6 ve %6) ile karşılaştırıldığında, 72 haftalık tedavide (%13 ve %15) daha yüksektir. Daha önceki tedavisi hematolojik toksisitene bağlı olarak kesilmiş hastalar, bu çalışmada kayıt dışı tutulmuştur.

Başka bir klinik çalışmada, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş ileri evre fibrozlu veya sirozlu hastalar (Ishak değeri 3-6 arası), en az 50.000/mm3 başlangıç trombosit sayısı ile dahil edilmiş ve 48 hafta tedavi edilmiştir. Bu çalışmada hastalar arasında, ileri evre siroz/fibroz durumunun prevalansı ve trombosit sayısının başlangıçta düşük olmasına bağlı olarak, çalışmanın ilk 20 haftasında hematolojik laboratuar anormalliklerinin sıklığı

şu şekildedir: hemoglobin <10g/dL, %26.3; MNS (Mutlak Nötrofil Sayısı) <750/mm3, %30; trombosit <50.000/ mm3, %13.

HIV-HCV ko-enfeksiyonu

HIV-HCV ko-enfekte olan hastalarda, tek başına veya COPEGUS ile kombine peginterferon alfa-2a için rapor edilen klinik advers olaylar, HCV mono-enfekte hastalarda gözlenenler ile benzerdir. CD+4 hücre sayısı <200/mikrolitre olan ko-enfekte hastalarda güvenililik verileri sınırlıdır (N=51). Çalışma NR15961’de, klinik advers olaylar, laboratuvar anormallikleri veya AİDS’e bağlı olaylardan dolayı tedaviyi bırakma oranı, 48 hafta boyunca uygulanan peginterferon alfa-2a monoterapisi için %16 ve peginterferon alfa-2a COPEGUS 800 mg kombinasyonu için ise %15’tir. Laboratuvar anormallikleri nedeniyle, sırasıyla hastaların %4 ve %3’ünde peginterferon alfa-2a veya peginterferon alfa-2a/COPEGUS sonlandırılması gerekmiştir. Ko-enfekte hastalarda, kombinasyon tedavisinde, peginterferon alfa-2a doz ayarlanması %39 oranında ve COPEGUS doz ayarlaması da %37 oranında olmuştur. Peginterferon alfa-2a monoterapisi veya COPEGUS ile kombine tedavi uygulanan hastalarda, rapor edilen ciddi advers olaylar sırasıyla %21 ve %17 olmuştur.

Peginterferon alfa-2a içeren tedavi, tedavi süresince CD4+ hücre yüzdeyinde düşüş olmadan, mutlak CD4+ hücre sayısında azalma ile ilişkilendirilmiştir. CD4+ hücre sayısının göstergeleri, çalışmanın takip süresi boyunca başlangıç değerlerine dönmüştür. Peginterferon alfa-2a içeren tedavinin, HIV viremi kontrolüne tedavi süresince veya takibinde negatif etkisi olmamıştır.

Tablo 5, COPEGUS’un peginterferon alfa-2a ile birlikte farklı tedavi rejimlerini alan HCV hastalarının ve aynı zamanda HIV-HCV ko-enfekte hastalarda çok yaygın meydana gelen advers etkileri göstermektedir. COPEGUS interferon alfa-2a kombinasyonu alan hastalarda bildirilen yan etkiler ile COPEGUS peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi alan hastalarda görülen yan etkiler temelde aynıdır.

Tablo 5 Yan Etkiler (Çok yaygın görülen)

Pegasys/COPEGUS kombinasyonu veya Pegasys monoterapisinde HCV ve HIV-HCV hastalarında yaygın olarak bildirilen advers etkiler:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: herpes simpleks, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, oral kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: lenfadenopati, anemi, trombositopeni
Endokrin hastalıklar: hipotiroidizm, hipertiroidizm

Psikiyatrik ve sinir sistemi hastalıkları: bellek zayıflığı, tat alma duyusu bozukluğu, parestezi, hipoestezi, titreme, güçsüzlük, duygusal bozukluklar, ruh hali değişikliği, sinirlilik, agresif davranışlar, cinsel istekte azalma, migren, uyku hali, hiperestezi, kabus görme, senkop, anksiyete

Göz hastalıkları: bulanık görme, göz kuruluğu, göz iltihabı, göz ağrısı
Kulak ve içkulak bozuklukları: vertigo, kulak ağrısı
Kardiyak hastalıklar: çarpıntı, periferal ödem, taşikardi
Vasküler bozukluklar: yüzde kızarıklık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: boğaz ağrısı, rinit, nazofaranjit, sinüs konjesyonu, egzersize bağlı nefes darlığı, burun kanaması

Gastrointestinal hastalıklar: kusma, dispepsi, flatulans, ağız kuruluğu, ağız ülserasyonu, diş eti kanaması, stomatit, yutma güçlüğü, glosit

Deri ve deri altı doku hastalıkları: cilt bozukluğu, döküntü, egzema, psöryaz, ürtiker, ışığa karşı duyarlık reaksiyonu, terleme artışı, gece terlemesi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları: kemik ağrısı, sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas krampları, kas güçsüzlüğü, kas-iskelet sistemi ağrısı, artrit
Üreme sistemi ve meme bozuklukları: impotens

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: grip benzeri hastalık, yorgunluk, letarji, sıcak basması, göğüs ağrısı, susama

Pegasys/COPEGUS kombinasyonu alan HIV-HCV hastalarının yaygın rapor edilen diğer advers reaksiyonlar şunlardır: hiperlaktasidemi/laktik asidoz, grip, pnömoni, hastalığa karşı dirençsizlik, apati, kulak çınlaması, yutak-gırtlak ağrısı, dudak iltihabı, edinilmiş lipodistrofi, idrarın anormal renk alması.

Klinik çalışmalar sırasında Pegasys/COPEGUS kombinasyon tedavisi veya Pegasys monoterapisi uygulanan hastalarda, diğer alfa interferon tedavilerinde olduğu gibi aşağıdaki yaygın olmayan ciddi advers etkiler bildirilmiştir: alt solunum yolu enfeksiyonu, cilt enfeksiyonu, dış kulak iltihabı, endokard iltihabı, intihara meyil, yüksek doz madde alımı, karaciğer bozukluğu, karaciğer yağlanması, kolanjit, malign karaciğer neoplazması, peptik ülser, gastrointestinal kanama, pankreatit, aritmi, atriyal fibrilasyon, perikardit, otoimmün olaylar [örn. ITP (idyopatik trombositopenik purpura), tiroidit, psöriyazlar, romatoid artrit, SLE (sistemik lupus eritematozus)], miyozit, periferal nöropati, sarkoidoz, ölümle sonuçlanan interstisyel pnömoni, pulmoner embolizm, kornea ülseri, koma ve beyin kanaması, TTP, psikoz ve halusinasyon.

Pegasys de dahil olmak üzere alfa interferonlar, tek başına veya ribavirin ile kombine olarak kullanıldığında, aplastik anemi de dahil olmak üzere pansitopeni ile çok seyrek olarak ilişkilendirilebildiği bildirilmiştir.

Laboratuvar değerleri: COPEGUS’un peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a kombinasyonuyla yapılmış olan klinik çalışmalarda, anormal laboratuvar değerlerinin bulunduğu olguların çoğu doz değişimi ile tedavi edilebilmiştir (bkz. bölüm 4.2).

Hemoliz ribavirin tedavisinin belirleyici toksisitesidir. 48 hafta boyunca 1000/1200 mg COPEGUS ile peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi gören hastaların en fazla %15’inde ve interferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi gören hastaların en fazla %19’unda hemoglobin seviyesinde <10 g/dL’ye düşüş saptanmıştır. 24 hafta boyunca 800 mg COPEGUS ile peginterferon alfa-2a birlikte kullanıldığında hastaların %3’ünde hemoglobin seviyesinde <10 g/dL’ye düşüş görülmüştür. Yalnızca hemoglobin seviyesindeki düşüş nedeniyle hastaların tedaviyi kesmek zorunda kalmaları beklenmez. Olguların çoğunda hemoglobindeki azalma erken tedavi döneminde görülür ve retikülositlerdeki kompansatuvar artış ile stabilize olur.

HIV-HCV ko-enfekte hastalar için laboratuvar değerleri:

Nötropeni, trombositopeni ve aneminin hematolojik toksisiteleri HIV-HCV hastalarında daha çok meydana gelmesine rağmen, çoğunluğu doz modifikasyonu ve büyüme faktörlerinin kullanımı ile geri döndürülmüş ve seyrek olarak tedavinin erken kesilmesini gerektirmiştir. MNS değerlerinde 500 hücre/mm3’ün altındaki düşüş, peginterferon alfa-2a monoterapisi veya kombinasyon tedavisi alan hastalarda sırasıyla %13 ve %11 olarak gözlemlenmiştir. Trombositlerdeki 50,000/mm3’ün altındaki düşüş, peginterferon alfa-2a monoterapisi veya kombinasyon tedavisi alan hastalarda sırasıyla %10 ve %8 olarak gözlemlenmiştir. Anemi (hemoglobin < 10 g/dL), peginterferon alfa-2a monoterapisi veya kombinasyon tedavisi alan hastalarda sırasıyla %7 ve %14 olarak gözlemlenmiştir.

Lütfen daha fazla bilgi için peginterferon alfa-2a ve interferon alfa-2a ürünlerinin ürün bilgilerine bakınız.

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrasındaki süre boyunca, Pegasys ve ribavirin kombinasyon tedavisi ile birlikte çok seyrek olarak eritem multiform, Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, Saf Kırmızı Hücre Aplazisi (SKHA) ve adam öldürmeye yönelik düşünceler bildirilmiştir.

Alfa interferonlar ve COPEGUS’un kombinasyon tedavisinde seyrek olarak dehidratasyon bildirilmiştir.

Diğer alfa interferonlar ile olduğu gibi, Pegasys ve COPEGUS kombinasyon tedavisinde ciddi retina dekolmanı vakaları bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda COPEGUS doz aşımına ait bir olgu bildirilmemiştir. Azami önerilen dozların dört katından fazla doz uygulanan kişilerde, hipokalsemi ve hipomagnezemi gözlemlenmiştir. Ribavirin hemodiyaliz ile etkili bir şekilde uzaklaştırılamaz.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.