3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Somon renkli, çubuk şeklinde, iki tarafı çentikli, bir yüzü “5â€� diğer yüzü baskılı film kaplı tablet. Tabletler iki eşit doza bölünebilir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

Sinüs ritminde olan ve koroner arter hastalığına bağlı kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde aşağıdaki şartlarda endikedir:

Beta blokör kullanımı için kontrendikasyonu olan hastalarda veya

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

Kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde, tedaviye başlama veya doz titrasyonu kararının seri kalp hızı ölçümü, EKG veya 24 saat ambulatuvar gözlem yapılarak verilmesi önerilir CORALAN'ın tavsiye edilen başlangıç dozu 75 yaşın altındaki hastalarda günde iki kez 5 mg'ı geçmemelidir. Üç ila dört hafta tedavi sonrasında, hastanın semptomları hala devam ediyorsa, başlangıç dozu iyi tolere edilmişse ve istirahat kalp hızı 60 vuru/dakikanın üzerinde seyrediyorsa doz, günde iki kez 2,5 mg ya da 5 mg alan hastalarda bir sonraki doza yükseltilebilir. İdame dozu günde iki kez 7,5 mg'ı aşmamalıdır. Eğer, tedaviye başladıktan sonra 3 ay içerisinde anjina semptomlarında bir düzelme olmazsa, ivabradin tedavisi sonlandırılmalıdır. Ayrıca, semptomatik yanıt sınırlı kaldıysa ve 3 ay içerisinde istirahat kalp hızında klinik açıdan anlamlı bir azalma yoksa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Eğer tedavi sırasında, dinlenme halinde kalp atım hızı

dakikada 50 vuruşun altına düşerse veya hasta bradikardiye ilişkin semptomlar, örneğin baş dönmesi, yorgunluk hissi veya hipotansiyon yaşarsa, doz, en düşük doz olan günde iki kez 2,5 mg'a kadar azaltılmalıdır (günde iki kez yarım 5 mg tablet). Doz azaltımından sonra, kalp hızı izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer doz azaltımına rağmen kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altında kalmaya devam eder veya bradikardi semptomları sürerse, tedavi kesilmelidir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde:

Tedavi, yalnızca stabil kalp yetmezliği olan hastada başlatılmalıdır. Tedavi uygulayan hekimin kronik kalp yetmezliği tedavisinde deneyimli olması önerilmektedir.

CORALAN'ın tavsiye edilen başlangıç dozu günde iki kez 5 mg'dır. Tedavinin ikinci haftasından sonra istirahat kalp hızı 50/dk ve 60/dk arasındaysa tedaviye günde iki kez 5 mg ile devam edilmeli, 60/dk üzerindeyse doz günde iki kere 7,5 mg'a artırılmalı veya istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altında veya hastada baş dönmesi, yorgunluk, hipotansiyon gibi bradikardi belirtileri varsa doz günde iki kere 2,5 mg'a (günde iki kez yarım 5 mg'lık tablet) indirilmelidir.

Prensip olarak tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altındaysa veya hasta bradikardi ile ilgili belirtiler yaşıyorsa günde iki kere 7,5 mg veya 5 mg alan kişilerde tedavi dozu, bir önceki doza titre edilerek düşürülmelidir. Eğer tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 60/dk üzerindeyse günde iki kere 2,5 mg veya 5 mg alan kişilerde doz bu defa, bir sonraki doza titre edilerek artırılmalıdır. Eğer tedavi sürecinde en düşük tedavi dozuna rağmen (günde 2 defa 2,5 mg) istirahat kalp hızı 50/dk altında kalırsa veya bradikardi belirtileri geçmezse tedavi sonlandırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Tabletler, bir kez sabah, bir kez akşam yemeklerle birlikte olmak üzere, günde iki kez oral yoldan alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği ve kreatinin klirensi 15 ml/dak'ın üzerinde olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2). Kreatinin klirensi 15 ml/dak'ın altında olan hastalarda veri yoktur. Dolayısıyla bu popülasyonda ivabradinin dikkatle kullanımı önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ivabradin dikkatle kullanılmalıdır. Ancak, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyonda çalışma yapılmadığı ve sistemik maruz kalmada ciddi artış beklentisi olduğu için ivabradin kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

18 yaş altı çocuklarda ivabradinin etkililiği ve güvenliliği tanımlanmamıştır.

Kronik kalp yetmezliği tedavisi için mevcut veriler Bölüm 5.1. ve 5.2.'de yer almakta olup pozolojiye ilişkin bir öneri yapılamaz.

Kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisi için veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş ve üzerindeki hastalarda, başlangıç olarak öncelikle düşük doz (günde iki kez 2,5 mg, yani günde iki kez 5 mg tablet'in yarısı) düşünülmeli, daha sonra gerekirse tedavi dozu artırılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kronik stabil anjinalı hastaların semptomatik tedavisinde, ivabradinle tedaviye yalnızca

istirahat kalp hızı 70 vuruş/dakika ve üzerinde olan hastalarda başlanmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

QT uzatan tıbbi ürünler

Kardiyovasküler QT uzatan tıbbi ürünler (örneğin, kinidin, disopiramid, bepridil, sotalol, ibütilid, amiodaron)

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

Gebelerde ivabradin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir. Bu çalışmalarda embriyotoksik ve teratojenik etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda potansiyel risk bilinmemektedir. Dolayısıyla, ivabradin gebelik sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ivabradinin süte geçtiğini göstermektedir. Dolayısıyla, ivabradin emziren kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

İvabradin ile tedavi gerekliyse emzirme kesilmeli ve bebek için farklı beslenme alternatifleri seçilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, dişi ve erkeklerde üreme yeteneği/fertilite üzerinde etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İvabradinin araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya etkisi önemsizdir.

İvabradinin araç kullanma performansı üzerindeki olası etkisini değerlendirmek için sağlıklı gönüllülerde spesifik bir çalışma yapılmıştır ve araç kullanma performansının değişmediği kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, pazarlama sonrası deneyimlerde, görme ile ilgili semptomlar nedeniyle araç kullanma kapasitesinin azaldığı vakalar bildirilmiştir. İvabradin, genelde fosfenlerden oluşan, ışığa bağlı geçici olaylara yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Araç ve makine kullanımı sırasında özellikle de gece araç kullanırken, ışık yoğunluğunda oluşabilecek ani değişimler sonucunda bu tür ışığa bağlı olayların gerçekleşebileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profil özeti:

İvabradin ile en sık rastlanan istenmeyen etkiler ışığa bağlı olaylar (fosfenler) (%14,5) ve bradikardidir (%3,3). Bunlar, doza bağlı ve tıbbi ürünün farmakolojik etkisiyle ilgilidir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Aşağıdaki advers etkiler veya olaylar klinik çalışmalar sırasında bildirilmiştir ve belirtilen aralıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Organ sistemi sınıflandırma	ile	Sıklık	Advers Etki
Kan ve lenf hastalıkları	sistemi	Yaygın olmayan	Eozinofili
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Yaygın olmayan	Hiperürisemi
Sinir sistemi hastalıkları		Yaygın	Başağrısı, genellikle tedavinin ilk ayında
			Başdönmesi: muhtemelen bradikardiye bağlı olarak
		Yaygın olmayan*	Senkop, muhtemelen bradikardiye bağlı
Göz hastalıkları		Çok yaygın	Işığa bağlı olaylar (fosfenler)
		Yaygın	Bulanık görme
		Yaygın olmayan*	Diplopi
			Görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Yaygın olmayan	Vertigo
Kardiyak hastalıklar		Yaygın	Bradikardi
			1. derece AV blok (EKG'de uzamış PQ intervali)
			Ventriküler ekstrasistol
			Atriyal fibrilasyon
		Yaygın olmayan	Çarpıntı, supraventriküler ekstrasistol, EKG uzamış QT aralığı
		Çok seyrek	2. derece AV blok, 3. derece AV blok
			Hasta sinüs sendromu
Vasküler hastalıklar		Yaygın	Kontrol altında olmayan kan basıncı
		Yaygın olmayan*	Hipotansiyon, muhtemelen bradikardiye bağlı
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar		Yaygın olmayan	Dispne
Gastrointestinal hastalıklar		Yaygın olmayan	Bulantı
			Kabızlık
			Diyare
			Karın ağrısı*
Deri ve deri altı hastalıkları	doku	Yaygın olmayan*	Anjiyo ödem
			Döküntü
		Seyrek*	Eritem
			Kaşıntı
			Ürtiker
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları		Yaygın olmayan	Kas spazmları
Böbrek ve idrar hastalıkları	yolu	Yaygın olmayan	Yüksek kan kreatinin düzeyi
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları		Yaygın olmayan*	Asteni, muhtemelen bradikardiye bağlı
			Yorgunluk, muhtemelen bradikardiye bağlı
		Seyrek*	Keyifsizlik, muhtemelen bradikardiye bağlı olarak

*Advers etki sıklıkları, klinik çalışmalardan elde edilen spontan raporlardan hesaplanmıştır.

Bazı advers etkilerin tanımı:

Işığa bağlı olaylar (fosfenler) hastaların %14,5'inde bildirilmiştir ve görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı olarak tanımlanmaktadır. Genellikle ışık yoğunluğunda ani değişimler tarafından tetiklenmektedir. Fosfenler, hale, görüntünün dağılması (stroboskopik veya kaleidoskopik etkiler), parlak renkli ışıklar veya çoklu görüntü (retinal persistans) şeklinde de tanımlanabilir. Fosfenlerin başlaması genellikle tedavinin ilk iki ayında olmaktadır, daha sonra tekrarlanabilmektedir. Fosfenler genellikle hafif ve orta derece yoğunlukta bildirilmiştir. Tüm fosfenler tedavi sırasında veya sonrasında, çoğunluğu (%77,5) tedavi sırasında olmak üzere kesilmiştir. Hastaların %1'inden azı fosfenler yüzünden günlük rutinini değiştirmiş veya tedaviyi bırakmıştır.

Özellikle tedaviye başladıktan sonraki 2-3 ay içerisinde, hastaların %3,3'ünde bradikardi rapor edilmiştir. Hastaların %0,5'inde şiddetli bradikardi görülmüştür. (dakikada 40 vuruş veya altında kalp hızı).

SIGNIFY çalışmasında, ivabradin kullanan hastalarda, plaseboya oranla daha fazla atriyal fibrilasyon gözlenmiştir (%5,3'e karşılık % 3.8). 40.000'den fazla hastanın dahil edildiği, en az 3 ay süreli çift kör kontrollü Faz II/III klinik çalışmaların havuzlanmış analizinde, ivabradin ile tedavi edilen hastalarda atriyal fibrilasyon görülme sıklığı %4,86 iken, kontrol grubunda bu oran

%4,08'dir (Tehlike oranı: 1,26, %95 GA 1,15-1,39)

SHIFT çalışmasında, plasebo uygulanan hastalara (%6,1) kıyasla ivabradin uygulanan hastalarda (%7,1) daha fazla kan basıncı artış epizotları gözlenmiştir. Bu epizotlar en sık olarak, kan basıncı tedavisi değişiminden kısa süre sonra meydana gelmiş, geçici olmuş ve ivabradinin tedavi edici etkisini değiştirmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımı şiddetli ve uzun süren bradikardiye yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi:

Şiddetli bradikardi semptomatik olarak bu konuda uzman kurumlarda tedavi edilmelidir. Zayıf hemodinamik toleransının eşlik ettiği bradikardi durumunda, isoprenalin gibi intravenöz beta adrenerjik reseptör agonisti ajanlar ile semptomatik tedavi düşünülmelidir. Gerekli görülürse, geçici kardiyak pacemaker kullanılmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Kardiyovasküler sistem, Kardiyak tedavi, Diğer kardiyak preparatlar, ATC kodu: C01EB17

Etki mekanizması:

İvabradin sadece kalp atım hızını azaltan bir ilaçtır. Kardiyak pacemaker olarak sinüs düğümünde spontan diyastolik depolarizasyonu kontrol eden ve kalp atım hızını düzenleyen Iakımının (içe yönelik sodyum akımı) selektif ve spesifik inhibisyonu yoluyla etki eder. Kardiyak etki sinüs düğümüne özeldir ve intra-atriyal, atriyoventiküler veya intraventiküler iletim süreleri, miyokardiyal kontraktilite ve ventriküler repolarizasyonu üzerine ise etkisi yoktur.

İvabradin aynı zamanda kardiyak Iakımına çok benzeyen retinal Iakımı (hiperpolarizasyon ile aktive olan iyonik kanal) ile de etkileşebilmektedir. Parlak ışık uyarıcısına verilen retinal tepkiyi engelleyerek görsel sistemin temporal rezolüsyonuna dahil olur. İvabradin tarafından Iakımının kısmi inhibisyonu sebebiyle, tetikleyici durumlarda (ör: parlaklıkta ani değişiklikler) ışığa bağlı olaylar (fosfenler = görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı) bazen hastalar tarafından gözlemlenebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda ivabradinin başlıca farmakodinamik özelliği doza bağlı olarak kalp atım hızında spesifik azalmadır. Günde iki kez 20 mg'a kadar alınan dozlar ile kalp atım hızındaki azalma, plato etkisine doğru bir eğilimin göstergesidir ve bu, 40 vuruş/dak altındaki şiddetli bradikardi riskinin azalmasıyla uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).

Önerilen dozlarda, dinlenme ve egzersiz halinde kalp atım hızı yaklaşık dakikada ortalamalardan 10 vuruş azalmaktadır. Bu durum, kalbin yaptığı işyükünde ve miyokardiyal oksijen tüketiminde azalmaya yol açmaktadır.

İvabradin intrakardiyak iletimi, kontraktiliteyi (negatif inotropik etki yoktur) veya ventriküler repolarizasyonu etkilememektedir:

- Klinik elektrofizyoloji çalışmalarında, ivabradinin atriyoventriküler veya intraventiküler iletim süreleri veya düzeltilmiş QT aralıkları üzerine etkisi görülmemiştir;

- Sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %30 ile 45 arası) olan hastalarda, ivabradinin LVEF üzerinde zararlı etkisi görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

İvabradin'ın anti-anginal ve anti-iskemik etkinliği yapılan beş çift-kör randomize çalışma ile gösterilmiştir (üçü plaseboya karşı, biri atenolol ve diğeri amlodipine karşı). Bu çalışmalar kronik stabil angina pektorisi olan toplam 4.111 hasta ile yapılmış, bu hastaların 2.617'si ivabradin almıştır.

Günde iki kez 5 mg ivabradin tedavisinin 3-4 hafta arasındaki tüm egzersiz test parametreleri üzerindeki etkinliği gösterilmiştir. Etkililik günde iki kez 7,5 mg ile teyit edilmiştir. Özellikle, günde iki kez 5 mg'ın üzerindeki ek fayda, atenolol'e karşı referans kontrollü çalışmada tespit edilmiştir: günde iki kez 5 mg ile bir ay tedaviden sonra vadide toplam egzersiz süresi yaklaşık 1 dakika artarken, günde iki kez 7,5 mg'a titre edildikten sonra 3 aylık ek tedavinin ardından yaklaşık 25 saniye daha yükselmiştir. Bu çalışmada, ivabradinin anti-anginal ve anti-iskemik faydası 65 yaş ve üzeri hastalarda teyit edilmiştir. Günde iki kez 5 ve 7,5 mg'ın etkinliği çalışmalardaki tüm egzersiz test parametrelerinde (toplam egzersiz süresi, sınırlayıcı anginaya kadar olan süre, anginanın başlamasına kadar olan süre ve 1mm ST segment depresyonuna kadar geçen süre) uyumludur ve angina ataklarında yaklaşık %70 azalmayla ilişkilendirilmiştir. Günde iki kez kullanım şeklindeki doz rejimi ivabradinin 24 saat boyunca aynı etkinliği sürdürmesini sağlamaktadır.

889 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollü çalışmada, günde 1 defa 50 mg atenolole ek olarak verilen ivabradin, ilaç aktivitesinin en düşük olduğu zamanda (oral kullanımdan 12 saat sonra) tüm ETT (egzersiz tolerans testi) parametrelerinde ilave etkililik göstermiştir.

725 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollü çalışmada, ivabradinin ilaç aktivitesinin en düşük olduğu noktada (oral kullanımdan 12 saat sonra) günde bir kez 10 mg amlodipinin ardından ek bir etkililik göstermediği, ancak dorukta (oral kullanımdan 3-4 saat sonra) ek etkililik gösterdiği kaydedilmiştir.

1277 hastanın katıldığı plasebo kontrollü randomize çalışmada, 6 haftalık tedavi süresi boyunca ilaç aktivitesinin en düşük olduğu zamanda (oral ivabradin alımından 12 saat sonra) günde bir kez 5 mg amlodipin veya nifedipin GITS 30 mg'ın ardından ivabradin, tedaviye verilen yanıtta istatistiksel olarak anlamlı ilave etkililik göstermiştir (haftada en az 3 anjina atağının azalması ve/veya treadmil ETT süresince 1 mm ST segment depresyonuna kadar geçen sürede en az 60 sn'lik artış olarak tanımlanmıştır) (OR = 1,3, 95% GA [1,0–1,7]; p=0,012). İvabradinin ETT parametrelerinin ikincil sonlanımları üzerine ilaç aktivitesinin en düşük olduğu noktada ilave etkililik göstermezken tepe noktasında (oral kullanımdan 3-4 saat sonra) ilave etkililik gözlenmiştir.

Etkililik çalışmalarında, ivabradin etkililiği 3 veya 4 aylık tedavi dönemleri boyunca tamamen korunmuştur. Tedavi sırasında farmakolojik tolerans (etkililik kaybı) gelişimi veya tedavinin aniden kesilmesi sonrasında geri tepme (rebound fenomen) olayına ilişkin herhangi bir kanıt yoktur. İvabradinin anti-anginal ve anti-iskemik etkileri, kalp atım hızında doza bağlı azalma ve dinlenme ve egzersiz durumunda hız basınç çarpımında (kalp atım hızı x sistolik kan basıncı) anlamlı düşüş ile ilişkilendirilmektedir. Kan basıncı ve periferik damar direnci üzerine olan etkiler azdır ve klinik olarak anlamlı değildir.

En az bir yıl ivabradin ile tedavi edilen hastalarda (n=713) kalp atım hızında azalmanın uzun dönemde de devam ettiği gösterilmiştir. Glukoz ve lipid metabolizmalarında ise etki gözlenmemiştir.

Diyabetik hastalarda (n=457) ivabradinin anti-anginal ve anti-iskemik etkinliği korunmuş, genel popülasyonla kıyaslandığında benzer güvenlilik profili sergilenmiştir.

BEAUTIFUL çalışması, %86,9'unun beta blokör kullandığı optimal arka plan tedavisini alan koroner arter hastalığı ve sol ventrikül disfonksiyonu (SVEF<%40) olan 10917 hasta üzerinde yapılmıştır. Çalışmanın temel etkililik kriteri kardiyovasküler ölüm, akut miyokard infarktüsü veya yeni başlayan veya kötüleşen kalp yetmezliği için hastaneye yatış- bileşimidir. Bu çalışma, ivabradin ile karşılaştırıldığı plasebo grubu arasında birincil ortak son nokta oranları açısından herhangi bir fark göstermemiştir (rölatif risk ivabradin: plasebo 1.00, p=0,945).

Bununla birlikte randomizasyon sırasında semptomatik anginası bulunan hastaların dahil edildiği post-hoc alt grup (n=1507) analizinde, kardiyovasküler ölüm, akut miyokard infarktüsü veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışla ilişkili herhangi bir güvenlilik uyarısı tanımlanmamıştır (%12 ivabradin, %15,5 plaseboya karşı, p=0,05).

SIGNIFY çalışması, daha önce optimal tedaviyi almış klinik kalp yetersizliği olmayan (SVEF > 40%) 19102 koroner arter hastasında yapılmış geniş bir sonlanım çalışmasıdır. Onaylanmış pozolojiden daha yüksek bir tedavi şeması kullanılmıştır (başlangıç dozu günde iki kez 7,5 mg'dır (75 yaş üzeri hastalarda günde iki kez 5 mg) ve günde iki kez 10 mg'a titre edilmiştir). Temel etkililik kriteri, ölümcül olmayan miyokart infarktüsü veya kardiyovasküler ölüm bileşimidir. Bu çalışma, primer bileşik sonlanım noktası (PBS) oranında, plasebo grubuna kıyasla ivabradin grubunda fark olmadığını göstermiştir (ivabradin/plasebo bağıl riski 1,08, p=0,197). İvabradin grubundaki hastaların %17,9'unda bradikardi rapor edilmiştir (plasebo grubunda %2,1). Çalışma süresince, hastaların %7,1'i verapamil, diltiazem ya da güçlü CYP 3A4 inhibitörleri kullanmıştır.

PBS'de, CCS sınıf I ve üzerindeki tüm angina popülasyonunun alt grubunda ( n=14286) değil (ivabradin/plasebo bağıl riski 1,11, p=0,11) ancak, başlangıçta, CCS sınıf II ve üzerindeki anjinalı

hastaların önceden belirlenmiş alt grubunda (n=12049) küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir (yıllık oran %2,9'a karşılık %3,4, ivabradin/plasebo bağıl riski 1,18, p=0,018). Onaylı dozundan daha yüksek miktarda kullanılan doz, bu bulguları tam olarak açıklamamaktadır.

SHIFT çalışması; NYHA sınıf II-IV stabil kronik kalp yetmezliği (KKY) (≥4 hafta boyunca) olan, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmış (LVEF ï‚£ %35) ve istirahat halinde kalp hızı dakikada 70 vuruş ve üzerinde olan 6505 yetişkin hastada gerçekleştirilen büyük, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir sonlanım çalışmasıdır.

Çalışmada hastalar beta-blokör (%89), ACE inhibitörleri ve/veya anjiyotensin II antagonistleri (%91), diüretikler (%83) ve aldosteron antagonistlerini (%60) içeren kılavuzlarca önerilen tedavileri almıştır. Çalışmada ivabradin grubunda hastaların %67 kadarı günde iki kere 7,5 mg'lık doz ile tedavi edilmiştir. Çalışmanın medyan takip süresi 22,9 aydır. İvabradin tedavisi kalp hızı 80/dk olan başlangıç değerinden ortalama 15/dk'lık bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Kalp hızı açısındam ivabradin ve plasebo kolları arasındaki fark; 28. Günde 10,8 vuruş/dk, 12. Ayda 9,1 vuruş/dk ve 24. Ayda 8,3 vuruş/dk olmuştur.

Bu çalışma; ivabradin tedavisi ile kardiyovasküler mortalite ve kötüleşen kalp yetmezliği nedenli hastaneye yatıştan oluşan birincil ortak sonlanım noktasında, tedavi başlangıcından sonraki 3 ay içerisinde belirmeye başlayan, klinik ve istatistiksel olarak anlamlı olan %18'lik bir göreceli risk azalması sağlandığını göstermiştir (tehlike oranı: 0,82, %95Cl [0,75;0,90] - p<0,0001). Mutlak risk azalması %4,2 olmuştur. Birincil sonlanım noktasında elde edilen bulgular başlıca kalp yetmezliği sonlanım noktaları, kötüleşen kalp yetmezliği nedenli hastaneye yatıştan (mutlak risk

%4,7 azalmıştır) ve kalp yetmezliği nedeniyle ölümden (mutlak risk %1,1 azalmıştır) oluşmuştur.

Tedavinin, birincil ortak sonlanım noktası ve bileşenleri ile ikincil sonlanım noktaları üzerindeki etkileri:

	Ivabradin (N=3241) n (%)	Plasebo (N=3264) n (%)	Tehlike oranı [%95 CI]	p-değeri
Birincil ortak sonlanım noktası	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75; 0,90]	<0,0001
Ortak noktanın bileşenleri: - KV ölüm Kötüleşen KY'ye bağlı hastaneye yatış	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83]	0,128 <0,0001
Diğer ikincil sonlanım
noktaları
- Tüm nedenlere bağlı ölüm	503 (15,52)	552 (16,91)	0,90 [0,80; 1,02]	0,092
- KY'ne bağlı ölüm	113 (3,49)	151 (4,63)	0,74 [0,58;0,94]	0,014
-Herhangi bir
sebeplehastaneye yatış	1231 (37,98)	1356 (41,54)	0,89 [0,82;0,96]	0,003
- KV sebeple hastaneye yatış	977 (30,15)	1122 (34,38)	0,85 [0,78; 0,92]	0,0002

Birincil sonlanım noktasındaki azalma cinsiyetten, NYHA sınıfından, iskemik veya iskemik olmayan kalp yetersizliği etiyolojisinden ve diyabet ya da hipertansiyon öyküsünden bağımsız şekilde gözlenmiştir.

KH ≥ 75 vuruş/dk olan hasta alt grubunda (n=4150); birincil birleşik sonlanım noktasında (tehlike oranı: 0,76, %95 GA [0,68;0,85] – p<0,0001) ve tüm nedenlere bağlı ölümü (tehlike oranı: 0,83,

%95 GA [0,72;0,96] – p=0,0109) ve KV ölümü (tehlike oranı: 0,83, %95 GA [0,71;0,97] –

p=0,0166) içeren diğer ikincil sonlanım noktaları açısından %24 oranında daha büyük bir azalma

gözlenmiştir. Bu hasta alt grubunda ivabradinin güvenlilik profili, genel popülasyondaki ile uyumludur.

Beta bloker tedavisi alan genel hasta grubunda, birincil ortak sonlanım noktası üzerinde anlamlı bir etki gözlenmiştir (tehlike oranı: 0,85, %95 GA [0,76;0,94]). KH ≥ 75 vuruş/dk olan ve beta bloker için önerilen hedef dozu kullanabilen hasta alt grubunda; birincil ortak sonlanım noktası (tehlike oranı: 0,97, %95 GA [0,74;1,28]) ve kötüleşen kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatışı (tehlike oranı: 0,79, %95 GA [0,56;1,1]) veya kalp yetersizliği nedenli ölümü (tehlike oranı: 0,69,

%95 GA [0,31;1,56]) içeren diğer ikincil sonlanım noktaları üzerinde istatistiksel anlamlı yarar gözlenmemiştir.

Plasebo alan hastaların 776'sına (%24) karşı, ivabradin alan hastaların 887'sinde (%28) NYHA sınıfında son kaydedilen değerde anlamlı bir iyileşme olmuştur (p=0,001).

97 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollu bir çalışmada, koni ve çubuk sistemlerinin ve yükselen görsel yolağın (örn., elektroretinogram, statik ve kinetik görme alanları, renk görme, görme keskinliği), işlevlerini belgelemeyi amaçlayan spesifik oftalmolojik araştırmalar sırasında toplanan veriler, 3 yıldan uzun süre ivabradin ile tedavi edilen kronik stabil anjina pektoris hastalarında herhangi bir retinal toksisite göstermemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kronik kalp yetmezliği ve dilate kardiyomiyopatisi (DCM) olan, 116 pediatrik hastada (17'si [6- 12[ay, 36'sı [1-3[ yaş ve 63'ü[3-18[ yaş) optimal arkaplan tedavisinin üzerine randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Hastaların 74'ü ivabradin almıştır (oran 2:1). Başlangıç dozu [6-12 [ay yaş-alt grubunda günde iki kez 0,02 mg, [1-3 [yaş ve <40 kg [3-18[yaşta günde iki kez 0,05 mg/kg ve, ≥ 40 kg [3-18[yaşta günde iki kez 2,5 mg idi. Doz, sırasıyla günde iki kez 0,2 mg/kg, günde iki kez 0,3 mg/kg ve günde iki kez 15 mg'lık maksimum dozlara verilen cevaba göre ayarlanmıştır. Bu çalışmada, ivabradin günde iki kez oral likit formülasyon ya da tablet olarak alınmıştır. İki formülasyon arasında farmakokinetik farklılığın olmadığı 24 yetişkin sağlıklı gönüllüde yapılan açık etiketli randomize çapraz çalışma ile gösterilmiştir. 2-8 haftalık titrasyon periyodu süresince pasebo gurubunun %12,2'sine kıyasla ivabradin alan gruptaki hastaların

%69,9'unda kalp atım hızında bradikardi olmaksızın %20'lik düşüşe ulaşılmıştır (Odds Oranı (rölatif risk): E =17,24, 95% GA[5,91 ; 50,3]). Kalp atm hızında %20'lik düşüşü sağlayan ortalama ivabradin dozları [1-3[yaş, [3-18[yaş ve <40 kg ve [3-18[yaş ve ≥ 40 kg yaş alt gruplarında sırasıyla günde iki kez 0,13 ± 0,04 mg/kg, günde iki kez 0,1 ± 0,04 mg/kg ve günde iki kez 4,1 ± 2,2 mg idi.

M012'de ortalama SVEF ivabradin grubunda %31,8'den %45,3'e artmışken plasebo grubunda

%35,4'den %42,3'e artmıştır. Plasebo grubundaki %25'e kıyasla, ivabradin hastalarının

%37,7'sinde NYHA sınıfında iyileşme olmuştur. Bu iyileşmeler istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Güvenlilik profili, bir yıldan uzun bir süre, kalp yetersizliği olan yetişkin hastalarda tanımlanana benzerdi.

İvabradinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerindeki uzun dönem etkilerinin yanı sıra kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocuklukta ivabradin tedavisinin uzun dönem tedavi etkinliği araştırılmamıştır.

Avrupa İlaç Kurumu anjina pektoris tedavisinde pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında ivabradin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir.

Avrupa İlaç Kurumu 0-6 ay arasındaki çocuklarda kronik kalp yetmezliği tedavisinde ivabradin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Fizyolojik koşullarda, ivabradin tabletlerden hızla salınmaktadır ve suda çözünmesi yüksektir (>10 mg/ml). İvabradin S-enansiyomeridir ve in vivo biyodeğişimi kanıtlanmamıştır. İvabradinin N-desmetillenmiş türevi insanlarda esas aktif metabolit olarak tanımlanmıştır.

Emilim:

İvabradin oral yoldan alındıktan sonra hızla ve neredeyse tamamen gastrointestinal sistemden emilir ve doruk plazma düzeyine aç karnına yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Film kaplı tabletlerin mutlak biyoyararlanımı, bağırsak ve karaciğerdeki ilk geçiş etkisi sebebiyle yaklaşık %40'tır.

Gıda alımı emilimi yaklaşık 1 saat geciktirmekte ve plazmada bulunduğu süreyi %20 – 30 artırmaktadır. Maruz kalmada kişiler arası değişkenliği azaltmak amacıyla, tabletlerin yemekle beraber alınması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

İvabradin plazma proteinlerine yaklaşık %70 bağlanır ve hastalarda sabit durumda dağılım hacmi 100 litreye yakındır. Önerilen doz olan günde iki kez 5 mg'ın süregelen kullanımından sonra maksimum plazma konsantrasyonu yaklaşık 22 ng/ml'dir (CV=%29). Sabit durumda ortalama plazma konsantrasyonu 10 ng/ml'dir (CV=%38).

Biyotransformasyon:

İvabradin, yalnız sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile karaciğer ve barsakta oksidasyona uğrar ve kapsamlı şekilde metabolize olur. Başlıca aktif metaboliti N-desmetillenmiş türevidir (S 18982) ve buna maruz kalma ana bileşimin yaklaşık %40'ıdır. Aktif metabolitin metabolizması da CYP3A4'ü içermektedir. İvabradinin CYP3A4 için afinitesi azdır, klinik olarak anlamlı CYP3A4 indüksiyonu veya inhibisyonu belirtisi göstermez ve dolayısıyla CYP3A4 sübstrat metabolizması veya plazma konsantrasyonlarını değiştirmesi beklenmez. Ancak, güçlü inhibitörler ve indükleyiciler ivabradin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

İvabradinin plazmada esas yarılanma ömrü 2 saattir (Eğri altı alanın (EAA) %70-75'i) ve etkili yarı ömrü 11 saattir. Total klirensi yaklaşık 400 ml/dak, renal klerensi ise yaklaşık 70 ml/dak'dır. Metabolitlerin atılımı, aynı oranda dışkı ve idrar ile olur. Oral dozun yaklaşık %4'ü değişmeden idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İvabradin kinetikleri 0,5 mg – 24 mg oral doz aralığında lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar (≥65 yaş) ile çok yaşlılar (≥75 yaş) ve genel popülasyon arasında farmakokinetik farklılık (EAA ve Cmax) gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Renal klirensin ivabradin ve ana metaboliti olan S 18982'nin toplam atılımına düşük katkısı (yaklaşık %20) nedeniyle, renal yetmezliğin (kreatinin klerensi 15 – 60 ml/dak arası) ivabradin farmakokinetikleri üzerine etkisi minimaldir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hepatik yetmezlik:

Hafif derece hepatik yetmezliği (Child-Pugh değeri 7) olan hastalarda, normal hepatik fonksiyonu olanlar ile karşılaştırıldığında, ivabradinin bağlı olmayan EAA'sı ve ana aktif metaboliti %20 daha yüksektir. Orta derece hepatik yetmezliği olan hastalarda bir sonuca varmak için yeterli veri

bulunmamaktadır. Şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalar için veri yoktur (Bkz Bölüm 4.2 ve 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

6 aydan 18 yaşa kadar pediyatrik kronik kalp yetmezliği hastalarında ivabradinin farmakokinetik profili, yaşa ve ağırlığa dayalı bir titrasyon şeması uygulandığında yetişkinlerde tanımlanan farmakokinetiklere benzerdir.

Farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişkisi

FK/FD ilişkisi analizi günde iki kez 15-20 mg doza kadar ivabradin ve S 18982 plazma konsantrasyonları arttıkça, kalp atım hızının neredeyse lineer olarak azaldığını göstermektedir. Daha yüksek dozlarda kalp atım hızındaki azalma artık ivabradin plazma konsantrasyonları ile orantısal değildir ve bir platoya ulaşma eğilimi göstermektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ivabradinden kaynaklanabilecek olan ivabradine yüksek dozlarda maruz kalmanın, kalp atım hızında aşırı düşüşe neden olması mümkündür ancak, orta derece CYP3A4 inhibitörleri ile bu risk azalmaktadadır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5). Yaşları 6 ay ile 18 yaş altına kadar olan pediyatrik kronik kalp yetmezliği hastalarında ivabradinin FK/FD ilişkisi yetişkinlerde tanımlanan FK/FD ilişkisine benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, kanserojen potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Güvenlilik, çalışmalarında, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisitesi ve kanserojenik etki potansiyeli için yapılan konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için herhangi bir tehlike olmadığını göstermiştir. Üremeye ilişkin toksisite çalışmalarında, ivabradinin erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir. Gebe hayvanlar organogenez sırasında terapötik dozlara yakın oranda maruz kaldıklarında, sıçanlarda fetüste kardiyak defekt olaylarında artış, tavşan fetüslerinin azında ise ektrodaktili saptanmıştır.

Bir yıl boyunca ivabradin (2, 7 veya 24 mg/kg/gün dozlarında) verilen köpeklerde, retinal fonksiyondaki geri döndürülebilen değişimler gözlenmiş ancak oküler yapılarda herhangi bir zararla ilişkilendirilmemiştir. Retinada hiperpolarizasyon ile aktive olan Iakımı, kardiyak pacemaker Iakımı ile kapsamlı olarak benzerlik göstermektedir ve bu veriler, retinadaki Iakımlarıyla etkileşime giren ivabradinin farmakolojik etkisi ile uyumludur.

Diğer uzun-dönem tekrarlayan doz ve karsinojenisite çalışmaları klinik olarak anlamlı değişimler göstermemiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

İvabradin'in çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucu İvabradin'in çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve ivabradin çevreye zararlı değildir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER



TABLET:

Laktoz monohidrat (buzağı kaynaklı) Magnezyum stearat (E 470 B)

Mısır nişastası Maltodekstrin

6.1. Yardımcı maddelerin listesi



Silika, kolloidal anhidrus (E 551) FİLM KAPLAMA:

Gliserol (E 422)

Hipromelloz (E 464) Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172) Makrogol (6000) Magnezyum stearat (E 470 B) Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Bilgi bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Takvimli ambalaj.

Aluminyum/PVC blister paketleri karton kutularda ambalajlanmıştır. Ambalaj boyu

Kutu 56 tablet içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
COVADRIN	8699578096137	254.65TL
COVLAX	8680881098079
IVAKOR	8680133000683
IVOBRA	8681428091232
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.
	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.
	Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.