COSELAM 625 mg 180 film kaplı tablet { Neutec Inhaler } Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Safra asit bağlayıcıları ATC kodu: C10AC04

Etki Mekanizması:

Kolesevelamın etki mekanizması birçok in vitro ve in vivo çalışmada araştırılmıştır. Çalışmalar kolesevelamın insanlarda majör safra asidi olan glikokolik asit dahil safra asitlerini bağladığını

safra

„ , göstermiştir.. Kolesterol safra asitlerinin tek prekürsömdür. Nonnal sindirim , ,

Bu belge 5070 sayın Elektronik imza Kanunu uyarınca eleKtronık olarak ımzâlanmıştır. Dokuman nttp://ebs.tıfck.gov.fr/Basvuru/Elmza/

lYnUyaklUQ3NRaklUZmxXYnUyS3kO

asitleri bağırsağa salgılanır. Safra asitlerinin çok büyük bir kısmı daha sonra bağırsak kanalından emilir ve enterohepatik dolaşım yoluyla karaciğere geri döner.

Kolesevelam, geri emilimlerini engelleyerek bağırsakta safra asitlerine bağlanan, absorbe olmayan, lipit düşürücü bir polimerdir. Safra asit bağlayıcılarının LDL-K düşürücü mekanizması daha önceden şu şekilde kanıtlanmıştır: safra asidi havuzu boşaltıldığında, kolesterolün safra asidine dönüşümünü arttıran hepatik enzim, kolesterol 7-a-hidroksilaz up-regüle olur. Bu durum karaciğer hücrelerinde kolesterol gereksiniminin artmasına neden olur ve kolesterol biyosentezinden sorumlu enzim HMG-CoA redüktazın etkisinin ve transkripsiyonun artmasıyla ve de karaciğerde düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörlerinin artmasıyla sonuçlanır. Çok düşük yoğunluklu lipoprotein sentezinde eşzamanlı bir artış meydana gelebilir. Bu kompansatuar etkiler, kanda LDL-K klerensinin artmasına neden olur ve serumda LDL-K seviyelerinde düşüş ile sonuçlanır.

Günde 3,8 veya 4,5 g kolesevelam alan primer hiperkolesterolemili hastalarla gerçekleştirilen 6 aylık doz yanıt çalışmasında LDL-K seviyelerinde uygulama başlangıcından sonra 2 hafta içerisinde %15-%l8 oranında düşüş gözlenmiştir. Ayrıca total-K seviyelerinde %7-10 oranında düşüş gözlenirken HDL-K seviyelerinde %3 ve trigliserid seviyelerinde % 9-10 oranında artış görülmüştür. Apo B seviyeleri %12 oranında azalmıştır. Plasebo alan hastalarda LDL-K, total-K, HDL-K ve Apo B seviyelerinde değişim meydana gelmemekle birlikte trigliserit seviyeleri %5 oranında artmıştır. Kahvaltıyla birlikte tek doz, akşam yemeğiyle birlikte tek doz veya kahvaltı ve akşam yemeği ile birlikte bölünmüş 2 doz halinde kolesevelam uygulamasının değerlendirildiği bir çalışmada farklı doz uygulamalarının LDL-K seviyesini azaltmada anlamlı farklılıklar göstermediği belirtilmiştir. Bununla birlikte, gerçekleştirilen bir çalışmada kahvaltıyla birlikte tek doz olarak uygulanan kolesevelamın trigliseridleri daha fazla arttırma eğilimi gösterdiği belirtilmiştir.

Karma hiperlipidemili 129 hastanın yer aldığı 6 haftalık çalışmada, hastalar tek başına fenofıbrat veya 160 mg fenofıbrat+3,8 g kolesevelam almak üzere randomize edilmişlerdir. Fenofıbrat+kolesevelam tedavisi alan grupta (64 hasta) LDL-K seviyelerinde %10 düşüş meydana gelirken sadece fenofıbrat alan hastalarda (65 hasta) %2 oranında artış olmuştur. Ayrıca non-HDL-K, total K ve Apo B seviyelerinde de düşüş gözlenmiştir. Trigliseritlerde anlamlı olmamakla birlikte %5 oranında bir artış meydana gelmiştir. Fenofıbrat ve kolesevelam kombinasyonunun miyopati ve hepatotoksisite riski üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

487 hastayla gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalar 2,3-3,8 g kolesevelam ve statinin (atorvastatin, lovastatin veya simvastatin) eş zamanlı uygulanmasıyla LDL-K seviyelerinde %8-16 oranında ek düşüş meydana geldiğini göstermiştir.

Tek başına 10 mg ezetimib tedavisine karşı 3,8 g kolesevelam + 10 mg ezetimib kombinasyon tedavisinin LDL-K seviyeleri üzerine etkisi çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup çalışmasında primer hiperkolesterolemisi olan 86 hastayla 6 haftalık tedavi periyodu

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1 YnUyaklUQ3NRaklUZmxXYnUyS3kO

statin yokluğunda belirgin bir kombine bir etki ile LDL-K seviyelerini %32 oranında düşürmüştür ve ezetimib monoterapisine kıyasla kolesevelam ile kombine tedavisi %11’lik ek LDL-K düşürücü etki sağlamıştır.

Tolere edilebilen maksimum statin ve ezetimib tedavisine 3,8 g kolesevelam eklenmesinin etkililiği çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada ailesel hiperkolesterolemisi olan 86 hastada değerlendirilmiştir. Toplamda hastaların %85’inin atorvastatin (%50’si 80 mg dozunu almış olan) veya rosuvastatin (%72’si 40 mg dozunu almış olan) tedavisi görmekte olduğu belirtilmiştir. Kolesevelam LDL-K seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı ölçüde %llTik düşüş sağlamıştır ve 6 ve 12. haftalardaki %11 Tik düşüşe karşı plasebo grubunda %7’lik ve %1 Tik artış görülmüştür (ortalama başlangıç seviyeleri 3,75 mmol/L ve 3,86 mmol/L). Kolesevelam grubundaki trigliserit seviyeleri 6 ve 12. haftalarda görülen %19’luk ve %13’lük artışa karşı plasebo grubunda %6 ve %13’lük bir artış gözlenmiştir fakat bu artışların anlamlı ölçüde farklı olmadığı açıklanmıştır. HDL-kolesterol ve hsCRP seviyeleri de 12. haftada plasebo ile kıyaslandığında anlamlı ölçüde farklı olmamıştır.

Pediyatrik bir popülasyonda 1,9 veya 3,8 g/gün kolesevelamın güvenliliği ve etkililiği 8 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan ve sabit dozlarda statin tedavisinde olan (47 hasta, %24) veya lipid düşürücü tedavi tecrübesi olmayan (147 hasta, %76) 10-17 yaşlarında 194 erkek ve menarş sonrası kızlarda değerlendirilmiştir. Plasebo grubundaki %3’lük artışa karşı 3,8 g/gün kolesevelam ile %11 Tik ve 1,9 g/gün kolesevelam ile %4 oranında istatiksel olarak anlamlı bir artış ile sonuçlanmıştır. Statin tedavisi görmemiş olan monoterapi tedavisindeki hastalarda plasebo grubundaki %1 Tik düşüşe karşı 3,8 g/gün kolesevelam istatiksel olarak anlamlı %12’lik ve 1,9 g/gün kolesevelam %7’lik LDL kolesterol düşüşü ile sonuçlanmıştır. Kolesevelamın, büyüme, cinsel olgunlaşma, yağda çözünen vitamin seviyeleri veya pıhtılaşma faktörü üzerine anlamlı ölçüde bir etkisi olmamıştır ve advers reaksiyon profili plasebo ile karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Kolesevelam klinik çalışmalarda diğer safra asit bağlayıcıları ile direkt olarak karşılaştırılmamı ştır.

Şimdiye kadar kolesevelamın kombine veya monoterapi sinin kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye herhangi bir etkisinin olup olmadığını direkt olarak gösteren bir çalışma yapılmamıştır.

Kolesevelam monoterapi olarak ve metformin, pioglitazon, sülfonilüreler ve insülin ile kombinasyon halinde diyabet tedavisinde çalışılmıştır.

Kolesevelam monoterapi sinin diyabet tedavisindeki etkililiği; diyabet tedavisi görmeyen veya çalışma başlangıcından 3 ay öncesine kadar antihiperglisemik ilaç almamış 357 hastanın (176:181, kolesevelarmplasebo) dahil edildiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Günde 3,8 g kolesevelam tedavisi A1C değerlerinde plaseboya

:p://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol lYnUyaklUQ3NRaklUZmxXYnUyS3kO

kıyasla % 0,27’lik istatistiksel olarak anlamlı bir.düşüş sağlamıştır.

elgeoU/U sayılı EleKtroniKİmza Kanunu uyarınca eleKtronık olarak imzalanmıştı?. DokumanTmp://e

ıo

3,8 g/gün kolesevelamın tip 2 diyabetes mellitus tedavisindeki etkinliği, başlangıç A1C değerleri % 7,5-9,5 olan, toplam 1691 hastayı içeren 5 çift kör, plasebo kontrollü ek tedavi çalışmasında değerlendirilmiştir. Hastaların önceden var olan, stabil anti-diyabetik rejimleri kaydedilmiş ve muhafaza edilmiştir. Başlangıçta statin kullanımı, kolesevelam ile tedavi edilen hastaların % 4l’inde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise % 48’inde bildirilmiştir.

Kombinasyon tedavisi çalışılan (metformin, sülfonilüre ve insülin ile) üç ilave çalışmanın hepsinde, plasebo ile karşılaştırıldığında kolesevelam tedavisi ile A1C değerinde %0,5’lik bir azalma sağlanmıştır. Kolesevelamın metformin, sülfonilüre ile kombinasyonunu veya insülin monoterapisini veya bu ilaçların diğer antidiyabetik ilaçlar ile kombinasyonunu alan hastalarda A1C değerinde benzer plasebo-düzeltilmiş azalma olmuştur. Pioglitazon çalışmasında, kolesevelam tedavisi A1C değerinde plaseboya kıyasla %0,32’lik anlamlı bir azalma sağlamıştır. Metformin, pioglitazon ve sülfonilüre çalışmalarında, plasebo ile karşılaştırıldığında kolesevelam tedavisi ile açlık plazma glukoz değerinde en az 14 mg/dLTik istatistiksel olarak belirgin azalmalar sağlanmıştır.

Ortalama başlangıç LDL-K değeri metformin çalışmasında (32-214 mg/dl aralığında) 104 mg/dL, pioglitazon çalışmasında 107 mg/dL (48-263 mg/dL aralığında) sülfonilüre çalışmasında (41-264 mg/dl aralığında) 106 mg/dL ve insülin çalışmasında (35-204 mg/dL aralığında) 102 mg/dL’dir. Bu çalışmalarda, kolesevelam tedavisi LDL-K seviyesinde %12 ila %16 arasında bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. LDL-K seviyelerindeki düşüş yüzdesi primer hiperlipidemili hastalarda gözlenen ile aynı miktardadır. Kolesevelam tedavisi insülin, sülfonilüre ve pioglitazon kullanan hastalarda yapılan çalışmada TG seviyesinde anlamlı bir artışla ilişkilendirilmiş; ancak, metformin uygulanan hastalarda gözlenmemiştir. Bu artışların klinik olarak anlamı bilinmemektedir.

Bu çalışmaların hiçbirinde plasebo ile karşılaştırıldığında kolesevelam tedavisi ile vücut ağırlığı başlangıçtan belirgin derecede yükselmemiştir.

Metformin ile İlave Kombinasyon Tedavisi: Halihazırda tek başına metformin (N=159) veya diğer oral ilaçlar ile kombinasyon halinde metformin (N=157) kullanan 316 hastanın dahil olduğu 26 haftalık çalışmada, mevcut antidiyabetik tedaviye 3,8 g/gün kolesevelam veya plasebo eklenmiştir. Bu hastaların toplam %60’ı >1.500 mg/gün metformin almaktadır. Kolesevelam metformin ile kombinasyon halinde, A1C ve APG (açlık plazma glukozu) değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı plasebo-düzeltilmiş azalmalar sağlamıştır. Kolesevelam ayrıca TK, LDL-K, Apo B ve non-HDL-K’yi azaltmıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, kolesevelam kullanımı ile serum LDL-K seviyelerindeki ortalama yüzde değişim statin kullananlar ve statin kullanmayanlar arasında -%16’dır. Kolesevelam kullanımı ile serum trigliserid düzeylerindeki medyan yüzdelik değişim, plasebo ile karşılaştırıldığında, statin kullananlar arasında % -2 ve statin kullanmayanlar arasında % 10’dur. Vücut ağırlığındaki ortalama değişim kolesevelam ile -0,5 kg, plasebo ile -0,3 kg’dır.

ıı

Pioglitazon ile İlave Kombinasyon Tedavisi: Halihazırda tek başına pioglitazon (N=51) veya diğer oral ilaçlar ile kombinasyon halinde pioglitazon (N=511) kullanan 562 hastanın dahil olduğu 24 haftalık çalışmada mevcut antidiyabetik tedaviye 3,8 g/gün kolesevelam veya plasebo eklenmiştir. Bu hastaların çoğunluğu metformin ile ikili tedavi (N=298) veya metformin ve bir sülfonilüre ile birlikte üçlü tedavi (N=139) almaktadır. Pioglitazon temelli tedaviyle kombine şekilde verilen kolesevelam A1C ve APG değerlerinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlamıştır. Kolesevelam ayrıca TK, LDL-K, Apo B ve non-HDL-K değerlerini azaltmış ancak serum TG değerlerini artırmıştır. Vücut ağırlığındaki ortalama değişim kolesevelam ile 0,8 kg; plasebo ile 0,4 kg olmuştur.

Sülfonilüre ile İlave Kombinasyon Tedavisi: Halihazırda tek başına sülfonilüre (N=156) veya diğer oral ilaçlar ile kombinasyon halinde sülfonilüre (N=304) kullanan 460 hastanın dahil olduğu 26 haftalık çalışmada mevcut antidiyabetik tedaviye 3,8 g/gün kolesevelam veya plasebo eklenmiştir. Bu hastaların %72’si sülfonilüre tedavisinin maksimum dozlarının en az yarısını almaktadır. Sülfonilüre ile kombine şekilde verilen kolesevelam, A1C ve FPG değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı plasebo-düzeltilmiş azalmalar ile sonuçlanmıştır. Kolesevelam ayrıca TK, LDL-K, Apo B ve non-HDL-K değerlerini azaltmış, fakat serum TG değerlerini yükseltmiştir. Kolesevelamın sülfonilüre ile ilave kombinasyon tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında, kolesevelam kullanımı ile serum LDL-K seviyelerindeki ortalama yüzde değişim statin kullananlar arasında -%18 ve statin kullanmayanlar arasında -%15 olmuştur. Kolesevelam tedavisi ile serum trigliserid düzeylerinde gözlenen medyan değişim yüzdesi, plasebo ile karşılaştırıldığında, statin kullananlarda % 29 ve statin kullanmayanlarda % 9 olmuştur. Vücut ağırlığındaki ortalama değişim ise kolesevelam ile 0 kg, plasebo ile -0,4 kg olmuştur.

İnsülin ile İlave Kombinasyon Tedavisi: Halihazırda tek başına insülin (N=l 16) veya diğer oral ilaçlar ile kombinasyon halinde insülin (N= 171) kullanan 287 hastanın dahil olduğu 16 haftalık çalışmada mevcut antidiyabetik tedaviye 3,8 g/gün kolesevelam veya plasebo eklenmiştir. Hastaların başlangıçtaki insülin dozları kolesevelam grubunda 70, plasebo grubunda ise 65 ünite olmuştur. İnsülin ile birlikte uygulanan kolesevelam A1C seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı ölçüde plasebo-düzeltilmiş azalma sağlamıştır. Kolesevelam ayrıca LDL-K ve Apo B seviyelerini düşürmüş ancak serum TG seviyelerini yükseltmiştir. Plaseboya karşı kolesevelam kullanan hastalardaki serum LDL-K seviyelerindeki ortalama değişim yüzdesi statin kullananlar ve kullanmayanlarda -%13 olmuştur. Plaseboya karşı kolesevelam kullanan hastalardaki serum TG seviyelerindeki ortalama artış yüzdesi statin kullananlarda %24 ve kullanmayanlarda ise %17 olmuştur. Vücut ağırlığındaki ortalama değişim kolesevelam ile 0,6 kg; plasebo ile 0,2 kg olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Kolesevelam hidroklorür hidrofılik, suda çözünmeyen ve sindirim enzimleri ile hidrolize

:p://ebs.tıtck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol lYnUyaklUQ3NRaklUZmxXYnUyS3kO

olmayan,bir nolimerdir. Kolesevekırı uastrointeştinal yjoldan absorbe.olmaz

elge 5070 sayılı Elektronik imza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır/Dokuman https://ebs.titck.gov.tr

Dağılım:

Kolesevelam absorbe olmadığından dağılımı gastrointestinal kanal ile sınırlıdır. Biyotransformasvon:

Kolesevelam hidroklorür sistemik olarak metabolize olmaz ve sitokrom P450 gibi sistemik ilaç metabolize edici enzimler ile etkileşime girmez.

Eliminasvon:

16 sağlıklı gönüllüye uygulanan tek bir ¹⁴C radyoaktif işaretli kolesevelam hidroklorürün ortalama olarak % 0,05’i idrarda atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan çalışmalardaki etkiler klinik kullanım ile az ilişkili olan, insanlar için önerilen maksimum maruziyetin aşıldığı dozlarda gözlenmiştir.

Karsinogenez

CD-I farelerine besinlerle oral yoldan 3 g/kg/gün (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4,5 g/gün] yaklaşık 50 katıdır) kolesevelam hidroklorür uygulanan 104 haftalık karsinojenite çalışması yapılmıştır. Erkek veya dişi farelerde ilaç tarafından indüklenen anlamlı tümör bulgularına rastlanmamıştır. Harlan Sprague-Dawley sıçanlarında kolesevelam hidroklorür ile gerçekleştirilen 104-haftalık karsinojenite çalışmasında >1,2 g/kg/gün dozlarda erkek sıçanlarda pankreatik asinar hücre adenomları insidansında istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4,5 g/gün] yaklaşık 20 katıdır). Dişi sıçanlarda 2,4 g/kg/gün kolesevelam dozlarında tiroit C-hücre adenomlarında istatistiksel olarak artış meydana gelmiştir (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4,5 g/gün] yaklaşık 40 katıdır).

Mutagenez

Kolesevelam hidroklorür ve ilaçta mevcut olan 4 degradant Ames testinde ve memeli kromozomal aberasyon testinde mutajenite açısından değerlendirilmiştir. 4 degradant ve ana bileşiğin ekstraktı sıçan karaciğer ile metabolik aktivasyonlu veya aktivasyonsuz S. typhimurium ve E.coli ile gerçekleştirilen in vitro bakteriyel mutagenez testinde genetik toksisite göstermemiştir. Ana bileşiğin ekstraktı, Çin hamster ovaryum hücrelerinde kromozom aberasyon deneyi için metabolik aktivasyon varlığında pozitif, yokluğunda ise negatif sonuçlanmıştır. 4 degradantın ikisi için desilamin HC1 ve aminohekziltrimetil amonyum klorür HC1 Çin hamster ovaryum hücreleri kromozomal aberasyon testi sonuçlan metabolik aktivasyon yokluğunda belirsiz, varlığında ise negatif olmuştur. Diğer iki degradant didesilamimin HC1 ve 6-desilaminohekziltrimetil amonyum klorür HC1 metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda

Fertilitenin bozulması

Sıçanlarda 3 g/kg/gün’e kadar olan dozlarda kolesevelam fertiliteyi bozmamıştır (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4,5 g/gün] yaklaşık 50 katıdır).

Reprodüktif toksikoloji çalışmaları

3 g/kg/gün kolesevelam dozlarına kadar sıçanlarda ve 1 g/kg/gün kolesevelam dozlarına kadar dozlarda tavşanlarda hayvan çalışmaları gerçekleştirilmiştir (Bu doz mg/kg vücut ağırlığına dayanarak insanlar için önerilen maksimum günlük dozun [4,5 g/gün] sırasıyla yaklaşık 50 ve 17 katıdır). Kolesevelam hidroklorür dozlarından dolayı fetüse herhangi bir zarar olduğuna dair bir kanıta rastlanmamıştır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.