5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri, diğer kombinasyonlar ATC kodu: C09BX02.

Etki mekanizması

Bisoprolol

Bisoprolol intrinsik uyarıcı ve ilgili membran stabilize edici etkisi olmayan, yüksek oranda beta-1 selektif adrenoseptör bloke edici ajandır. Bronşların ve damar düz kaslarının beta -2 reseptörlerinin yanı sıra metabolik regülasyon ile ilgili beta2-reseptörlerine düşük afinite göstermektedir. Bu yüzden, bisoprololun genel olarak solunum yolu direnci ve beta-2 aracılı metabolik işlemleri etkilemesi beklenmemektedir. Beta-1 selektivitesi terapötik doz aralığının ötesine uzanmaktadır.

Perindopril

Perindopril anjiotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştüren enzimin (ADE) inhibitörüdür. Dönüştürücü enzim veya kinaz, anjiyotensin I'in vazokonstrüktör anjiotensin II'ye dönüşümünü sağlayan, yanı sıra vazodilatör bradikininin inaktif heptapeptite yıkımına neden olan ekzopeptidazdır. ADE'nin inhibisyonu, plazmadaki anjiyotensin II'nin azalmasına neden olarak plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salınımının negatif geribildirimini inhibe ederek) ve aldosteron sekresyonunun azalmasına yol açar. ADE bradikinini inaktive ettiğinden, ADE inhibisyonu ayrıca dolaşımdaki ve lokal kallikrein-kinin sistemlerinin aktivitesinde artış ile (ve böylece aynı zamanda prostaglandin sisteminin aktivasyonuyla) sonuçlanır. Bu mekanizmanın, ADE-inhibitörlerinin kan basıncını düşürücü etkisine katkıda bulunması ve yan etkilerinden bazılarından (ör., öksürük) kısmen sorumlu olması olasıdır.

Perindopril perindoprilat adlı aktif metaboliti aracılığıyla etki etmektedir. Diğer metabolitleri, in vitro olarak, ADE aktivitesi üzerinde herhangi bir inhibisyon göstermemektedirler.

Farmakodinamik etkiler

Bisoprolol:

Bisoprolol'un önemli negatif inotropik etkisi bulunmamaktadır.

Bisoprolol verilmesinden sonra 3-4 saatte maksimum etkisine ulaşmaktadır. Yarı ömrünün 10- 12 saat olması nedeniyle bisoprolol 24 saat etki eder.

Bisoprololun maksimum kan basıncı düşürücü etkisine genellikle 2 hafta sonra ulaşılır. Kronik kalp yetmezliği olmaksızın koroner kalp hastalığı olan hastalarda akut verilmesinde bisoprolol kalp hızını ve atım volümünü ve böylece kardiyak output ve oksijen tüketimini azaltmaktadır. Kronik verilmede başlangıçtaki yüksek periferik direnç azalmaktadır. Plazma renin aktivitesindeki azalmanın beta-blokörün antihipertansif etkisinin altında yatan bir etki mekanizması olduğu öne sürülmektedir.

Bisoprolol kalp beta-adrenerjik reseptörlerini bloke ederek, sempato-adrenerjik yanıtları azaltmaktadır. Bu, altta yatan koroner kalp hastalığı ile ilişkili anjina halinde istenen etki olan miyokardiyumun oksijen tüketiminde bir azalmaya yol açan, kalp hızının ve kasılmasının azalması ile sonuçlanmaktadır.

Perindopril:

Hipertansiyon:

Perindopril hipertansiyonun tüm evrelerinde etkindir: hafif, orta, şiddetli; hem yatar hem ayakta pozisyonlarında sistolik ve diyastolik kan basınçlarında azalma görülmektedir.

Perindopril periferik vasküler direnci azaltarak kan basıncını düşürmektedir. Bunun bir sonucu olarak, kalp atış hızı üzerinde hiç etkisi olmadan periferik kan akışı artmaktadır.

Kural olarak böbrek kan akımı artar ancak glomerüler filtrasyon hızı (GFH) genellikle değişmez.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Bisoprolol :

Toplam 2.647 hasta CIBIS II çalışmasına alınmıştır. %83'ü (n = 2.202) NYHA sınıf III ve

%17'si (n = 445) NYHA sınıf IV'dedir. Stabil semptomatik sistolik kalp yetmezlikleri vardır (ekokardiyografiye dayalı ejeksiyon fraksiyonu <%35). Toplam mortalite %17,3'den %11,8'e düşürülmüştür (nispi azalma %34). Ani ölümde azalma (%6,3'e karşı %3,6, nispi azalma %44) ve hastaneye yatış gerektiren kalp yetmezliği ataklarının sayısında azalma (%17,6'ya karşı

%12, nispi azalma %36) görülmüştür. Son olarak, NYHA sınıflamasına göre fonksiyonel durumda belirgin bir iyileşme gösterilmiştir. Bisoprolol başlanması ve titrasyonu sırasında, bradikardi (%0,53), hipotansiyon (%0,23), ve akut dekompansasyon (%4,97) nedeniyle hastaneye yatış gözlenmiştir, fakat plasebo grubuna göre daha sık değildir (%0, %0,3 ve

%6,74). Toplam çalışma süresi boyunca ölümcül ve engelleyici inme sayısı bisoprolol grubunda 20 iken plasebo grubunda 15di.

CIBIS III çalışması ≥65 yaşında, hafif ile orta şiddette kronik kalp yetmezliği olan (CHF; NYHA sınıf II veya III) ve sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu ≤%35 olan, ADE inhibitörleriyle, beta blokörlerle veya anjiyotensin reseptör blokörleriyle daha önce tedavi edilmemiş olan 1.010 hastayı incelemiştir. Hastalar ilk 6 ay ya bisoprolol ya da enalapril ile tedavi edildikten sonra 6 ila 24 ay süreyle bisoprolol ve enalapril kombinasyonu ile tedavi edilmiştir.

Bisoprolol ilk 6 ayda başlangıç tedavisi olarak kullanıldığı zaman, kötüleşen kronik kalp yetmezliğinin (KKY) daha yüksek sıklığına doğru bir eğilim vardı. KKY tedavisinin başlangıcındaki iki strateji çalışma sonunda birincil kombine sonlanım noktası ölüm ve hastaneye yatışta benzer oranda görülmesine rağmen (Enalapril ilk grupta %33,1'e karşı bisoprolol ilk grupta %32,4, protokol popülasyonu başına), protokol başına analizinde bisoprolol-ilk'in enalapril-ilk tedavisi karşısında eşdeğerliliği kanıtlanmamıştır. Çalışma bisoprololun hafif ila orta şiddetli kronik kalp yetmezliği olan yaşlı hastalarda da kullanılabileceğini göstermektedir.

Perindopril :

Hipertansiyon:

Perindopril hipertansiyonun tüm derecelerinde etkindir: hafif, orta, şiddetli; hem yatar hem ayakta pozisyonlarında sistolik ve diyastolik kan basınçlarında azalma görülmektedir.

Perindopril periferik vasküler direnci azaltarak kan basıncını düşürmektedir. Bunun bir sonucu olarak, kalp atış hızı üzerinde hiç etkisi olmadan periferik kan akışı artmaktadır.

Kural olarak glomerüler filtrasyon hızı (GFH) genellikle değişmezken böbrek kan akımı artmaktadır.

Antihipertansif aktivite, tek bir dozdan sonraki 4 ile 6 saatler arasında maksimumdur ve en az 24 saat boyunca devam eder: dip etki pik etkinin %87-100'ü arasındadır.

Kan basıncında düşme hızlı bir şekilde oluşur. Yanıt veren hastalarda, normalleşme bir ay içinde elde edilmektedir ve taşifilaksi olmaksızın devam etmektedir.

Tedavinin kesilmesi, bir rebound etkisi yaratmaz. Perindopril sol ventrikül hipertrofisi azaltmaktadır.

Erkeklerde, Perindoprilin vazodilatör özellikler gösterdiği teyit edilmiştir. Büyük arter elastikiyetini arttırmaktadır ve küçük arterlerin medya:lümen oranını azaltmaktadır.

Bir tiazid diüretik ile yapılan ek tedavi, aditif türde sinerji oluşturmaktadır. ADE inhibitörü ve tiazid kombinasyonu diüretik tedavinin sebep olduğu hipokalemi riskini de azaltmaktadır.

Stabil koroner arter hastalığı olan hastalar:

EUROPA çalışması 4 yıl süren çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmadır. 18 yaş üzeri on iki bin iki yüz on sekiz (12.218), hasta 8 mg perindopril tert-butilamin (10 mg perindopril arjinine eşdeğer) (n = 6.110) ya da plasebo (n = 6.108) olarak randomize edilmiştir. Çalışma popülasyonununda kalp yetmezliği klinik belirtileri olmadan koroner arter hastalığı belirtileri mevcuttu. Genel olarak, hastaların

%90'ının önceden geçirilmiş miyokart infarktüsü ve/veya koroner revaskülarizasyonu vardı. Hastaların çoğu trombosit inhibitörleri, lipid düşürücü ajanlar ve beta-blokör dâhil olmak üzere konvansiyonel tedavinin yanısıra çalışma ilacını almıştır.

Temel etkinlik ölçütü kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokart infarktüsü ve / veya başarıyla geri döndürülen kardiyak arrestin bileşimidir. Günde bir kere 8 mg perindoprilin tert-bütilamin (10 mg perindoprilin arjinine eşdeğer) ile tedavi birincil sonlanım noktasında %1,9'luk mutlak anlamlı bir azalma ile sonuçlanmıştır [%20 rölatif risk azalması,

%95 GA (9,4; 28,6) - p <0,001].

Miyokart infaktüsü ve/veya revaskülarizasyon öyküsü olan hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığında birincil sonlanım noktasında %22,4'lük RRR'na (rölatif risk azalmasına) karşılık gelen %2,2'lik mutlak azalma [%95 GA (12,0; 31,6) - p <0,001] gözlenmiştir.

Bir post hoc analiz olarak tanımlanan EUROPA çalışmasından beta-blokör ile tedavi edilen hastaların bir alt grubunda, perindoprilin beta blokörlere eklenmesi (n=3.789) kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve/veya başarıyla geri döndürülen kardiyak arrestin bileşiminde, perindopril kullanılmayan beta blokörlerle (n=3.745) karşılaştırıldığında,

%2,2'lik önemli bir mutlak azalma göstermiştir [(9,5; 36,4] %24'lük nispi risk azalması, %95 GA].

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajına dair klinik çalışma verileri: İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle

kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda COSIMPREL ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Avrupa İlaç Ajansı hipertansiyon, iskemik koroner arter hastalığı, stabil ve kronik kalp yetmezliği tedavisinde pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında COSIMPREL için ürüne özgü muafiyet vermiştir (pediatrik kullanım hakkında bilgi için bakınız bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

COSIMPREL'den bisoprolol ve perindoprilin emilim derecesi ve hızı, sırasıyla, monoterapi

olarak tek başına alındığında bisoprolol ve perindoprilin emilim derecesi ve hızından anlamlı ölçüde farklı değildir.

Bisoprolol ile ilişkili:

Emilim:

Bisoprolol hemen hemen tamamen (>%90), mide-bağırsak yolundan emilmektedir ve küçük hepatik ilk geçiş metabolizması (yaklaşık %10) nedeniyle, oral uygulamadan sonra yaklaşık

%90'lık bir biyoyararlanıma sahiptir. Dağılım:

Dağılım hacmi 3,5 l/kg'dır. Bisoprololun plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık

%30'dur. Biyotransformasyon:

Bisoprolol iki yolla vücuttan atılmaktadır. %50'si daha sonra böbrekler tarafından atılan inaktif metabolitlerine karaciğerde metabolize olmaktadır. Geri kalan %50'si metabolizmaya uğramamış formda böbrekler tarafından atılmaktadır.

Eliminasyon:

Toplam klirensi yaklaşık 15 l/saattir. 10-12 saatlik plazma yarı ömrü, günde bir kez dozlama sonrasında, 24 saatlik bir etki sağlamaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Bisoprolol kinetiği doğrusal ve yaştan bağımsızdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Eliminasyon böbreklerde ve karaciğerde aynı ölçüde olduğundan karaciğer fonksiyon bozukluğu ya da böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Kronik kalp yetmezliği ve bozulmuş karaciğer ya da böbrek fonksiyonu olan hastalarda farmakokinetik çalışılmamıştır. Kronik kalp yetmezliği (NHYA evre III) olan hastalarda, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında bisoprolol plazma seviyeleri daha yüksek ve yarı-ömrü uzamıştır. Günlük 10 mg dozlarda, kararlı durumda maksimum plazma konsantrasyonu 64 ± 21 ng / ml ve yarı ömrü 17±5 saattir.

Perindopril ile ilişkili:

Emilim

Oral yolla kullanım sonrası perindoprilin emilimi hızlıdır ve 1 saat içinde pik konsantrasyon elde edilmektedir. Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Dağılım

Dağılım hacmi, bağlanmamış perindoprilat için yaklaşık 0,2 l/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine bağlanması, özellikle ADE'ye bağlanması, %20'dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon

Perindopril bir ön ilaçtır. Verilen perindopril dozunun % 27'si aktif metabolit perindoprilat olarak kan dolaşımına ulaşmaktadır. Aktif perindoprilata ek olarak, perindopril tümü inaktif olan beş metabolit vermektedir. Perindoprilatın pik plazma konsatrasyonu 3-4 saat içinde elde edilmektedir.

Gıda alımı perindoprilata dönüşümü, dolayısıyla biyoyararlanımı azalttığı için perindopril arjinin yemekten önce sabahları günde tek doz olarak ağızdan verilmelidir.

Eliminasyon

Perindoprilat idrarla atılır ve bağlı olmayan bölümünün terminal yarı ömrü yaklaşık 17 saattir, bu 4 günlük kararlı duruma yol açmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Perindoprilin dozu ve plazma maruziyeti arasında doğrusal bir ilişki olduğu gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılarda ve kalp ve böbrek yetmezliği olan hastalarda perindoprilatın eliminasyonu azalmıştır. Bozukluğun (kreatinin klirensi) derecesine bağlı olarak böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması tercih edilmektedir.

Perindoprilatın diyaliz klirensi 70 ml/dk'ya eşittir.

Perindopril kinetiği siroz hastalarında değişmektedir: Ana molekülün karaciğer klirensi yarı yarıya azalmıştır. Bununla birlikte, oluşturulan perindoprilatın miktarı azalmaz ve bu yüzden doz ayarlaması gerekmez (Bölüm 4.2 ve 4.4'e bakınız).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bisoprolol:

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenisitenin konvansiyonel çalışmalarına dayanan preklinik veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Üreme toksikoloji çalışmalarında, bisoprololun fertilite veya üremenin diğer genel sonuçları üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

Diğer beta-blokörler gibi, bisoprolol yüksek dozlarda maternal (azalmış gıda alımı ve azalmış vücut ağırlığı) ve embro/fetal toksisiteye (rezorpsiyonun, bebeğin düşük doğum ağırlığının, gecikmiş fiziksel gelişimin artan insidansı) yol açmaktadır ancak teratojenik değildir.

Perindopril:

Kronik oral toksisite çalışmalarında (sıçan ve maymunlar), hedef organ olan böbrekte geri döndürülebilir hasar gözlenmiştir. İn vivo ve in vitro çalışmalarda mutajenisite gözlenmemiştir.

Üreme toksikoloji çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymun) hiçbir embriyo toksisite veya teratojenite belirtisi göstermemiştir. Bununla birlikte, sınıf olarak ADE inhibitörlerinin kemirgenler ve tavşanlarda fetüs ölümü ve konjenital etkiler ile sonuçlanan, geç fetal gelişimi üzerinde olumsuz etkilere neden olduğu gösterilmiştir: böbrek lezyonları ve peri-ve postnatal mortalite gözlenmiştir. Doğurganlık erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmamıştır.

Farelerde ve sıçanlarda uzun süreli çalışmalarda karsinojenisite gözlenmemiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi:

COSIMPREL bilinen aktif etkin maddeler olan bisoprolol ve perindopril içermektedir. COSIMPREL bisoprolol ve perindoprilin bireysel dozları için doğrudan yerine reçete edilecek, böylece çevresel maruziyette herhangi bir artış olmayacaktır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.