4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kombinasyonda olduğu gibi eş zamanlı olarak aynı doz seviyesinde verilen bisoprolol ve perindopril ile yeterince kontrol edilen yetişkin hastalarda hipertansiyon ve/veya stabil koroner arter hastalığı ve/veya kronik kalp yetmezliğinin tedavisinde endikedir. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Olağan pozoloji günde bir kez bir tablettir.

Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir.

Bisoprolol 2,5 mg ve perindopril 2,5 mg ile stabilize olan hastalar için: günde bir kere bir yarım

5 mg/5 mg tablet.

Pozolojinin değiştirilmesi gerekirse, bireysel bileşenler için titrasyon yapılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Uygulama şekli:

COSIMPREL tablet günde bir kere sabah öğünden önce tek doz olarak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği :

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması Tablo 1'de gösterildiği gibi kreatinin klirensine bağlı olarak yapılmalıdır (Bölüm 4.4 ve 5.2'ye bakınız).

Tablo 1: Böbrek yetmezliğinde dozaj ayarlaması

Kreatinin klerensi (ml/dak)	Önerilen günlük doz
Cl≥ 60	Bir tablet COSIMPREL 5mg/5 mg
30 < Cl< 60	Yarım tablet COSIMPREL 5mg/5 mg
Cl< 30	Uygun değildir. Ayrı ayrı bileşenler ile bağımsız doz titrasyonu önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. (Bölüm 4.4 ve 5.2'ye bakınız).

Pediyatrik popülasyon:

COSIMPREL'in çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir. Hiçbir veri bulunmamaktadır. Bu yüzden, çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

COSIMPREL renal fonksiyonlara göre verilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Her bileşenle ilgili tüm kullanım uyarıları ve önlemleri COSIMPREL'e uygulanabilmektedir.

Hipotansiyon:

ADE inhibitörleri kan basıncında düşüşe sebep olabilmektedir. Semptomatik hipotansiyon komplike olmayan hipertansif hastalarda nadiren görülebilmektedir ve volüm kaybı olan hastalarda ortaya çıkması daha olasıdır, ör., diüretik tedavi, diyet tuz kısıtlaması, diyaliz, diyare veya kusma ile ya da renine-bağımlı şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda (Bölüm 4.5 ve 4.8'e bakınız). Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda böbrek yetmezliği ile ilişkili olan veya olmayan semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu olayın yüksek dozlarda kıvrımdüretiklerin kullanımı, hiponatremi veya fonksiyonel böbrek yetmezliği sebebiyle daha şiddetli derecede kalp yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkma ihtimali daha yüksektir. Semptomatik hipotansiyon riski artmış hastalarda, tedavinin başlangıcı ve doz ayarlaması yakından izlenmelidir. Benzer önlemler, kan basıncındaki aşırı düşüşün miyokart infarktüsü veya serebrovasküler olaya neden olabileceği iskemik kalp hastalığı veya serebrovasküler hastalığı olan hastalarda da geçerlidir.

Hipotansiyon gerçekleşirse, hasta sırtüstü pozisyona getirilmelidir ve gerekirse, intravenöz yoldan 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi verilmelidir. Geçici hipotansif yanıt, doz artırımı için bir kontrendikasyon teşkil etmez; doz artırımı genellikle hacim genişlemesinden sonra artan kan basıncını takiben zorlanmadan yapılabilir.

Normal veya düşük kan basıncı olan konjestif kalp yetmezlikli bazı hastalarda, perindopril ile sistemik kan basıncı daha da düşebilmektedir. Bu beklenen bir etkidir ve tedavi kesilmesi için bir neden değildir. Hipotansiyon semptomatik hale gelirse, bağımsız bileşenler kullanılarak, doz azaltılması veya tedavinin aşamalı kesilmesi gerekli olabilmektedir.

Hipersensitivite / Anjiyoödem:

Perindopril de dâhil olmak üzere ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda nadir olarak yüz, ekstremite, dudak, mukoz membranlar, dil, glottis ve/veya larinks anjiyoödemi bildirilmiştir (Bölüm 4.8'e bakınız). Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Bu gibi durumlarda, bireysel bileşenleri kullanılarak, COSIMPREL kademeli olarak kesilmeli,

uygun takibe başlanmalı ve semptomlar tamamen düzelene kadar devam edilmelidir. Şişmenin yüz ve dudaklar ile sınırlı olduğu durumlarda ödem genellikle tedavisiz düzelmektedir, ancak antihistaminiklerin kullanılması belirtilerin giderilmesinde yararlı olur.

Larinks ödemi ile birlikte görülen anjiyoödem ölümcül olabilmektedir. Solunum yolu tıkanıklığına neden olabilecek dil, glottis veya larinks tutulumunun olduğu yerde, acil tedavi derhal uygulanmalıdır. Bu tedaviler, adrenalin verilmesi ve/veya solunum yolu açıklığının sağlanmasını içerebilmektedir. Semptomlar tamamen ve devamlı olarak düzelinceye kadar hasta yakın tıbbi gözetim altında olmalıdır.

ADE inhibitörü tedavisine bağlı olmayan bir anjiyoödem öyküsü olan hastalarda, ADE inhibitörü alımına bağlı anjiyoödem riski artar (Bölüm 4.3'e bakınız).

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalar karın ağrısı ile başvurmaktadırlar (bulantı, kusma ile veya olmadan); bazı olgularda önceden yüz anjiyoödemi yoktur ve C-1 esteraz düzeyleri normaldir. Anjiyoödem tanısı abdominal BT görüntüleme ya da ultrason dahil olmak üzere çeşitli işlemlerle veya cerrahide konulmaktadır ve belirtiler ADE inhibitörü kesilince düzelmektedir. ADE inhibitörü kullanan hastalar karın ağrısı ile başvurduğunda ayırıcı tanıda intestinal anjiyoödem yer almalıdır.

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğer sakubitril/valsartan tedavisi kesilirse, sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar perindopril tedavisi başlatılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). ADE inhibitörlerinin NEP (nötral endopeptidaz) inhibitörleri (örn. rasekadotril), mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) ile birlikte kullanımı anjiyoödem (örn. solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği solunum yolları veya dil şişmesi) riskini artırabilir (bkz. bölüm 4.5). Halihazırda ADE inhibitörü alan bir hastada rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Nadiren ADE inhibitörleri kolestatik sarılıkla başlayıp fulminan hepatik nekroza ilerleyen ve (bazen) ölümle sonuçlanan bir sendrom ile ilişkilendirilmiştir. Bu sendromun mekanizması anlaşılmamıştır. ADE inhibitörü kullanırken sarılık gelişen ve karaciğer enzimlerinde belirgin bir yükseklik olan hastalarda, ADE inhibitörü kullanımı kesilmeli ve uygun tıbbi takibe alınmalıdır (Bölüm 4.8'e bakınız).

Irk:

ADE inhibitörleri, siyah olmayan hastalara göre siyah hastalarda daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olmaktadır. Diğer ADE inhibitörleri gibi, siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle, perindopril kan basıncını düşürmede siyah olmayanlara göre siyah olanlarda daha az etkili olabilmektedir.

Öksürük:

ADE inhibitörlerinin kullanılmasıyla öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak, öksürük nonprodüktif, inatçıdır ve tedavinin kesilmesinden sonra düzelmektedir. ADE inhibitörüne bağlı öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısının bir parçası olarak düşünülmelidir.

Hiperkalemi:

Perindopril de dahil olmak üzere, ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda serum potasyumunda yükseklik gözlenmiştir. ADE inhibitörleri aldosteron salınımını inhibe ettiği için hiperkalemiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki etki genellikle anlamlı değildir. Hiperkalemi gelişmesi için risk faktörleri böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi, yaş (>70 yaş), diabetes mellitus, özellikle dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum-tutucu diüretikler (ör., spironolakton, eplerenon, triamteren, veya amilorid), potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikamesinin eşzamanlı kullanımı veya serum potasyumu artırma özelliği olan diğer ilaçların (örneğin heparin, trimetoprim/sülfametoksazol olarak da bilinen kotrimoksazol) ve özellikle aldosteron antagonistleri veya anjiyotensin-reseptör blokerleri kullanımıdır. Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, potasyum takviyelerinin, potasyum tutucu diüretiklerin veya potasyum içeren tuz ikamelerinin kullanılması serum potasyumunda önemli bir artışa neden olabilmektedir. Hiperkalemi ciddi, bazen ölümcül aritmilere sebep olabilmektedir. ADE inhibitörleri alan hastalarda potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleri dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir. Yukarıda belirtilen ilaçların birlikte kullanımı uygun görüldüğü takdirde, ilaçlar dikkatli kullanılmalı ve serum potasyumu sıklıkla izlenmelidir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Lityumla kombinasyon:

Lityum ve perindoprilin kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Potasyum tutucu ilaçlarla, potasyum takviyeleriyle veya potasyum içeren tuz ikameleri ile kombinasyon:

Perindoprilin potasyum tutucu ilaçlarla, potasyum takviyeleriyle veya potasyum içeren tuz ikameleri ile kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin ikili blokajı (RAAS):

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.l). Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.



Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Kalsiyum antagonistleriyle, Sınıf I antiaritmik ilaçlarla ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlarla kombinasyon:

Verapamil veya diltiazem türü kalsiyum antagonistleri ile sınıf I antiaritmik ilaçlarla ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlarla bisoprolol kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bölüm 4.5'e bakınız).

Tedavinin kesilmesi:

Özellikle iskemik kalp hastalığı olan hastalarda bir beta-blokör ile tedavinin ani olarak kesilmesinden kaçınılmalıdır; çünkü bu kalp durumunun geçici kötüleşmesine yol açabilmektedir. Gerekirse aynı zamanda replasman tedavisine başlanırken, ideal olarak iki haftalık bir süre içinde bağımsız bileşenler kullanılarak pozoloji aşamalı olarak azaltılmalıdır.

Bradikardi:

Tedavi esnasında, istirahat kalp hızı dakikada 50-55 atım altına düşerse ve hasta bradikardiye ilişkin belirtiler yaşarsa, bisoprololün uygun dozu ile bağımsız bileşenleri kullanılarak, COSIMPREL dozu aşağıya doğru titre edilmelidir.

Birinci derece AV blok:

Olumsuz dromotropik etkileri göz önüne alındığında, beta-blokörler birinci derece AV blok olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

Aort ve mitral kapak stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer ADE inhibitörleri gibi, aort darlığı veya hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında obstrüksiyonu ve mitral kapak darlığı olan hastalara perindopril dikkatle verilmelidir.

Prinzmetal anjina:

Beta-blokörler, prinzmetal anjinası olan hastalarda anjina ataklarının süresini ve sayısını artırabilmektedir. Beta-1 adrenerjik reseptörlerinin selektif blokörlerinin kullanımı hafif vakalarda ve sadece vazodilatörler ile kombinasyon halinde olasıdır.

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezlik durumunda COSIMPREL'in günlük dozu kreatinin klirensine göre ayarlanmalıdır (bkz Bölüm 4.2). Bu hastalar için, potasyum ve kreatininin rutin izlenmesi, normal tıbbi uygulamanın bir parçasıdır (Bölüm 4.8'e bakınız).

Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, ADE inhibitörleri ile tedaviye başlanması sonrası oluşan hipotansiyon renal fonksiyonların daha da bozulmasına yol açabilmektedir. Bu durumda genellikle geri dönüşümlü akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir. ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan bazı hastalarda, kan üre ve serum kreatininde genellikle tedavinin kesilmesiyle geri döndürülebilen artış görülmüştür. Bu durum özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda muhtemeldir. Renovasküler hipertansiyon da varsa şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Bu hastalarda, tedavi düşük dozlarda ve yakın tıbbi gözetim altında başlatılmalı ve dikkatli doz

titrasyonu yapılmalıdır. Diüretik tedavisi yukarıdakine katkısı bulunan bir faktör olabileceğinden, kesilmeli ve böbrek fonksiyonu tedavinin ilk haftalarında izlenmelidir.

Önceden belirgin vasküler böbrek hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle perindopril bir diüretik ile eş zamanlı verildiği zaman kan üresinde ve serum kreatininde artışlar olmuştur ancak bunlar minor ve geçicidir. Bunun önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkması daha olasıdır. Diüretik ve/veya perindoprilin dozunun azaltılması ve/veya kesilmesi gerekebilir.

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır (bkz. Bölüm 4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçük değişiklikler ile böbrek fonksiyon kaybı oluşabilir.

Böbrek nakli:

Yakın dönemde böbrek nakli geçirmiş hastalarda perindopril arjinin kullanımına ilişkin bir deneyim yoktur.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek akış membranlar ile diyaliz edilen ve eşzamanlı olarak ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda anaflaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda, farklı tipte diyaliz membranı veya farklı sınıftan antihipertansif ajan kullanılması düşünülmelidir.

Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) aferezi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Nadiren dekstran sülfat ile LDL aferezi sırasında ADE inhibitörü alan hastalar hayatı tehdit edici anaflaktoid reaksiyon yaşamıştır. Bu reaksiyonlardan her aferez öncesi geçici olarak ADE tedavisi kesilerek kaçınılmıştır.

Desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Desensitizasyon tedavisi (örneğin hymenoptera zehri) sırasında ADE inhibitörü alan hastalar anaflaktoid reaksiyon yaşamıştır. Aynı hastalarda, ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğinden bu reaksiyonlar engellenmiştir, ancak kazara yeniden verilince tekrar ortaya çıkmışlardır.

Diğer beta-blokörler gibi, bisoprolol hem alerjenlere karşı duyarlılığı ve hem de anaflaktoid reaksiyonların şiddetini arttırabilmektedir. Epinefrin tedavisinin her zaman beklenen terapötik etkisi elde edilmemektedir.

Nötropeni / Agranülositoz / Trombositopeni / Anemi:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Normal böbrek fonksiyonu olan ve diğer komplikasyon faktörleri olmayan hastalarda nötropeni nadiren oluşmaktadır. Kollajen vasküler hastalığı olan, immunosupresan, allopurinol veya prokainamid ile tedavi olan veya komplikasyon faktörlerinin bir arada

bulunduğu hastalarda, özellikle önceden var olan böbrek fonksiyon bozukluğu varsa, perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında, yoğun antibiyotik tedavisine cevap vermeyen birkaç vakada ağır enfeksiyonlar gelişmiştir. Bu tip hastalarda perindopril kullanılacaksa beyaz kan hücre sayımının periyodik izlenmesi önerilmektedir ve hastalar herhangi bir enfeksiyon belirtisi (örneğin boğaz ağrısı, ateş) olursa bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Bronkospazm (bronşiyal astım, obstrüktif solunum yolu hastalıkları):

Semptomlara neden olabilen bronşiyal astım veya diğer kronik obstrüktif akciğer hastalıklarında bronkodilatatör tedavi eşzamanlı olarak verilmelidir. Ara sıra, astımlı hastalarda beta-blokör kullanıldığında solunum yolu direncinde artış meydana gelebilmektedir, bu nedenle beta-2 stimülanların dozunun arttırılması gerekebilmektedir.

Diyabetik hastalar:

Kan şekeri değerlerinde büyük dalgalanmalar olan diabetes mellitus hastalarında COSIMPREL

kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Hipoglisemi belirtileri beta-blokör ile maskelenebilir.

Uzun süreli açlık:

Uzun süreli açlık veya oruç durumlarında hastaların dikkatli olması önerilmektedir.

Oklüzif periferik arter hastalığı:

Özellikle tedaviye başlarken beta-blokörlerle semptomlar şiddetlenebilmektedir.

Anestezi:

Genel anestezi uygulanan hastalarda, beta-blokaj indüksiyon ve entübasyon sırasında ve post- operatif dönemde aritmi ve miyokard iskemi insidansını azaltmaktadır. Günümüzde beta-blokaj sağlanmasının operasyon sonrasında da devam etmesi önerilmektedir. Diğer ilaçlar ile bradiaritmi, reflex taşikardinin hafiflemesi ve kan kaybına karşı gelişen reflex taşikardi yeteneğinde azalmaya yol açabilecek etkileşim potansiyeli nedeniyle anestezi uzmanı beta blokajdan haberdar olmalıdır. Beta-blokör tedavisinin cerrahi öncesi bırakılmasının gerekli olduğu düşünülüyorsa, bu anesteziden yaklaşık 48 saat önce tamamlanacak şekilde aşamalı olarak yapılmalıdır. Hipotansiyona neden olan ajanlar ile anestezi sırasında veya büyük bir ameliyat geçiren hastalarda, perindopril kompansatuvar (telafi edici) renin salınımına sekonder anjiotensin II oluşumunu engelleyebilmektedir. Cerrahiden bir gün önce tedavi kesilmelidir. Hipotansiyon oluşursa ve bu mekanizmaya bağlı olduğu düşünülürse, bu hacim genişlemesi ile düzeltilebilir.

Psöriazis (Sedef hastalığı):

Sedef hastalığı olan ya da sedef öyküsü olan hastalara, yalnızca risklerine karşı yararları dikkatle dengelendikten sonra beta-blokör verilmelidir.

Feokromasitoma:

Bilinen veya feokromastoması olduğundan şüphelenilen hastalarda bisoprolol, her zaman, bir

alfa-reseptör blokörü ile kombinasyon halinde verilmelidir.

Tirotoksikoz:

Bisoprolol ile tedavi altındayken tirotoksikozun belirtileri maskelenebilmektedir.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda bu ürünün kullanımı önerilmemektedir.

Hamilelik:

ADE inhibitörü tedavisinin devamı zorunlu görülmedikçe, hamilelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım için yerleşmiş bir güvenilirlik profiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilerle değiştirilmesi gerekmektedir. Gebelik tanısı konduğunda ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanmalıdır (Bölüm 4.3 ve 4.6'ya bakınız).

Kalp yetmezliği:

Aşağıdaki hastalıklar ve durumları olan hastalarda kalp yetmezliğinin bisoprolol ile tedavisinin terapötik deneyimleri mevcut değildir:

insüline bağımlı diabetes mellitus (Tip I),

ciddi bozulmuş böbrek fonksiyonu,

ciddi bozulmuş karaciğer fonksiyonu,

restrüktif kardiyomiyopati,

konjenital kalp hastalığı

hemodinamik açıdan anlamlı organik kapak hastalığı,

Son 3 ay içinde geçirilmiş miyokart infarktüsü.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir etkileşim çalışmasında perindopril ile bisoprolol arasında etkileşim gözlenmemiştir. Ayrı ayrı etkin maddeler için bilinen, sadece diğer ürünlerle etkileşimler hakkında bilgi aşağıda verilmiştir.

Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı, anjiyoödem riskini arttırdığından dolayı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Sakubitril/valsartan'ın son dozunun üzerinden 36 saat geçmeden Perindopril tedavisi başlatılmamalıdır. Perindopril tedavisi, sakubitril/valsartan'ın son dozunun üzerinden 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskinde artışa neden olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Hiperkalemi indükleyici ilaçlar:

Serum potasyumu genellikle normal sınırlar içinde kalsa da, COSIMPREL ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. Bazı ilaçlar veya terapötik sınıflar hiperkalemi oluşumunu arttırabilir: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler (örn. spironolakton, triamteren veya amilorid), ADE inhibitörleri, anjiotensin-II reseptör antagonistleri, NSAİİ'ler, heparinler, siklosporin veya takrolimus gibi immunosupresan ajanlar, trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu bir diüretik olarak etki ettiği bilindiği için trimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol). Bu ilaçların kombinasyonu hiperkalemi riskini arttırmaktadır. Bu nedenle COSIMPREL'in yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmez. Eşzamanlı kullanım gerekirse, dikkatli ve serum potasyumu sık sık izlenerek kullanılmaları gerekir.

KONTRENDİKE kombinasyonlar (Bkz. bölüm 4.3):

Aliskiren:

COSIMPREL'in aliskiren ile birlikte kullanımı, hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı nedeniyle diyabetik veya böbrek yetmezliği hastalarında kontrendikedir.

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımı gibi kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle bir tedavi gerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftan bir antihipertansif ajan kullanımı düşünülmelidir.

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Bisoprolol ile ilişkili

Klonidin gibi santral etkili antihipertansifler ve diğerleri (örneğin metildopa, moksonidin, rilmenidin):

Merkezi etkili antihipertansiflerin birlikte kullanımı santral sempatik tonusu düşürerek (azalmış kalp hızı ve kardiyak output, vazodilatasyon) kalp yetmezliğini kötüleştirebilmektedir, özellikle beta-blokör tedavisinin aşağıya-titrasyonundan önce ilacın ani olarak kesilmesi, rebound hipertansiyon riskini artırabilmektedir.

Sınıf I antiaritmik ilaçlar (ör. kinidin, disopiramid; lidokain, fenitoin; flekainid, propafenon): Atriyoventriküler iletim zamanını uzatabilir ve negatif inotropik etkiyi artırabilir.

Verapamil tipi ve daha az oranda diltiazem tipi kalsiyum antagonistleri:

Kontraktilite ve atriyoventriküler iletim üzerine negatif etki oluşabilir. Beta-blokör tedavisi alan hastalarda verapamilin intravenöz uygulanması şiddetli hipotansiyona ve atriyoventriküler bloğa yol açabilmektedir.

Perindopril ile ilişkili

Aliskiren:

Diyabetik ya da böbrek yetmezliği olan hastaların dışındaki hastalarda, hiperkalemi riski,

böbrek fonksiyonu kötüleşmesi ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artmaktadır.

ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptör blokörünün eşzamanlı tedavisi:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Literatürde yerleşik aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği ya da hedef organ hasarı ile diyabeti olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiotensin reseptör blokörünün birlikte tedavisinin tek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi ajanının kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme (akut böbrek yetmezliği dâhil) ile ilişkilidir. İkili blokaj (örneğin, bir anjiotensin II reseptör antagonisti ile ADE inhibitörü kombine edilerek), böbrek fonksiyonlarının, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakın takibi ile beraber bireysel tanımlanmış vakalarla sınırlı olmalıdır.

Estramustin:

Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi yan etkilerin riskinde artış.

Potasyum tutucu diüretikler (ör. triamteren, amilorid ...), potasyum (tuzları):

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu (ek hiperpotasemik etkiler) ile bağlantılı hiperkalemi (potansiyel olarak öldürücü).

Yukarıda belirtilen ilaçlar ile Perindoprilin kombinasyonu tavsiye edilmemektedir (bölüm 4.4'e bakınız).

Her şeye karşın birlikte kullanım endikasyonu varsa, bunlar dikkatle ve serum potasyumu sık izlenerek kullanılmalıdır. Kalp yetmezliğinde, spironolakton kullanımı için aşağıdaki “Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton)â€� başlıklı bölüme bakınız.

Lityum:

ADE inhibitörlerinin lityumla birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Perindoprilin lityum ile birlikte kullanımı önerilmemektedir, fakat kombinasyonun gerekli olduğu durumlarda, serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi gereklidir (bölüm 4.4'e bakınız).

Özel dikkat gerektiren eşzamanlı kullanım:

Bisoprolol ve Perindopril ile ilişkili

Antidiyabetik ajanlar (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar):

Epidemiyolojik çalışmalar ADE inhibitörleri ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eşzamanlı verilmesinin hipoglisemi riski ile artmış kan-glukozunu düşürücü etkiye neden olabileceğini desteklemiştir. Bunun kombine tedavinin ilk haftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksektir. Bisoprorol'un insülin ve oral antidiyabetik ilaçlarla beraber verilmesi, kan şekerini düşürme etkilerini arttırabilmektedir. Beta adrenoreseptörlerin blokajı hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilmektedir.

Non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler): (asetilsalisilik asit ≥ 3 g / gün dahil): COSIMPREL'in non-steroid anti-enflamatuar ilaçlarla (örn, anti-enflamatuar dozaj rejimlerinde asetil salisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ) aynı anda verilmesi bisoprolol ve perindoprilin antihipertansif etkisini zayıflatabilmektedir.

Ek olarak, ADE inhibitörlerinin ve NSAİİ'lerin eşzamanlı kullanımı, özellikle önceden zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda olası akut böbrek yetmezliği ve serum potasyumunda artış da dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskine yol açabilmektedir. Özellikle yaşlılarda, kombinasyon dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli ve eşlik eden tedaviye başlandığında ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonunu izlenmelidir.

Antihipertansif ajanlar ve vazodilatatörler:

Antihipertansif ajanların, vazodilatörler (nitrogliserin, diğer nitratlar ya da diğer damar genişleticileri gibi) ve kan basıncını düşürme potansiyeline sahip diğer ilaçlarla (örneğin trisiklik antidepresanlar, barbitüratlar, fenotiyazinler) eşzamanlı kullanımı perindopril ve bisoprolol'un hipotansif etki riskini arttırabilmektedir.

Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Anestezikler:

ADE inhibitörlerinin bazı anestezik tıbbi ürünler, trisiklik antidepresanlar ve antipsikotiklerle birlikte kullanımı kan basıncının daha da azalmasına neden olabilmektedir. Bisoprololun anesteziklerle birlikte kullanımı azalmış refleks taşikardiye ve artmış hipotansiyon riskine yol açabilmektedir.

Sempatomimetikler:

Beta-sempatomimetikler (örneğin isoprenalin, dobutamin): Bisoprolol ile kombinasyonu her iki maddenin etkilerini azaltabilmektedir.

Hem beta hem alfa adrenoseptörlerini aktive eden sempatomimetikler (örneğin, norepinefrin ve epinefrin): Bisoprolol ile kombinasyonu, bu maddelerin, alfa adrenoseptör aracılı damar daraltıcı etkisini ortaya çıkararak kan basıncı artışına ve intermittan klodikasyonun kötüleşmesine yol açabilmektedir. Bu tür etkileşimlerin selektif olmayan beta-blokörler ile daha olası olduğu kabul edilmektedir. Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilmektedir.

Bisoprolol ile ilişkili:

Felodipin ve amlodipin gibi dihidropiridin tipi kalsiyum antagonistleri:

Eşzamanlı kullanım hipotansiyon riskini arttırabilmektedir ve kalp yetmezliği olan hastalarda ventriküler pompa işlevinin daha ileri bozulma riskindeki artış dışlanamaz.

Sınıf-III antiaritmik ilaçlar (örneğin amiodaron):

Atriyoventriküler iletim süresi üzerindeki etkisi artabilmektedir.

Parasempatomimetik ilaçlar:

Birlikte kullanımı atriyoventriküler iletim süresini ve bradikardi riskini artırabilmektedir.

Topikal beta-blokörler (örneğin, glokom tedavisi için göz damlası): Birlikte kullanımı bisoprololun sistemik etkilerini arttırabilmektedir.

Dijital glikozidler:

Kalp hızında azalma, atriyoventriküler iletim zamanında artış.

Perindopril ile ilişkili

Baklofen:

Artmış antihipertansif etki. Kan basıncını izleyin, gerekirse antihipertansif dozunda ayarlama yapın.

Potasyum tutucu olmayan diüretikler:

Diüretik kullanan hastalar, özellikle volüm ve/veya tuz kaybedenlerde, ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı düşme yaşanabilmektedir. Diüretik kesilerek, perindoprilin düşük ve progresif dozlarıyla tedaviye başlamadan önce volüm ve tuz alımını arttırarak hipotansif etki olasılığı azaltılabilmektedir.

Arteriyel hipertansiyonda, önceki diüretik tedavisi tuz/volüm azalmasına neden olabildiğinde ya ADE inhibitörü ile tedaviye başlamadan önce diüretik kesilmeli (sonra yeniden potasyum tutucu olmayan diüretik verilebilmektedir) ya da ADE inhibitörü düşük dozla başlanmalı ve aşamalı olarak arttırılmalıdır.

Diüretik ile tedavi edilen konjestif kalp yetmezliğinde, ilişkili potasyum tutucu olmayan diüretik dozunun azaltılmasından sonra, ADE inhibitörü çok düşük bir dozda başlanmalıdır.

Tüm olgularda, böbrek fonksiyonları (kreatinin düzeyleri) ADE inhibitör tedavisinin ilk birkaç haftasında izlenmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton):

Eplerenon ya da spironolaktonun günlük 12,5 mg ila 50 mg arasındaki dozlarla ADE inhibitörlerinin düşük dozları:

Ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan ve daha önce ADE inhibitörleri ve kıvrım diüretikleri ile tedavi edilmiş sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde, özellikle bu

kombinasyondaki reçete önerilerine uyulmaması durumunda, potansiyel olarak öldürücü, hiperkalemi riski.

Bu kombinasyona başlamadan önce hiperkalemi ve böbrek fonksiyon bozukluğu olmadığını kontrol ediniz. Kalemi ve kreatinineminin tedavinin ilk ayında başlangıçta haftada bir kez daha sonra aylık olarak yakından izlenmesi önerilmektedir.

Dikkat gerektiren eşzamanlı kullanım:

Bisoprolol ile ilişkili:

Meflokin:

Artmış bradikardi riski.

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAO-B inhibitörleri hariç):

Beta blokörlerin artmış hipotansif etkisi fakat aynı zamanda hipertansif kriz riski.

Perindopril ile ilişkili:

Altın:

Perindopril de dâhil olmak üzere ADE inhibitörleriyle eş zamanlı enjektabl altın (sodyum orotiomalat) tedavisi alan hastalarda nitritoid reaksiyonlar (belirtileri yüzde kızarma, bulantı, kusma ve hipotansiyon olmak üzere) nadiren bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: D

Ayrı ayrı bileşenler üzerindeki mevcut verilere dayanarak, COSIMPREL gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Gebelik Dönemi:

Bisoprolol:

Bisoprololun gebelik ve / veya fetus / yeni doğan üzerinde zararlı etkilere neden olabilecek farmakolojik etkileri vardır [büyüme geriliği, intrauterin ölüm, düşük ya da erken doğum ile ilişkili plasental perfüzyonu azaltır ve fetus ve yeni doğanda yan etkiler (ör., hipoglisemi ve bradikardi) oluşabilir]. Beta-adrenoreseptörler ile tedavi gerekliyse, beta-1-selektif reseptör blokörleri tercih edilir.

Bisoprolol açık bir şekilde gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Bisoprolol ile tedavi gerekli görülmesi halinde, uteroplasental kan akımı ve fetal büyüme izlenmelidir. Gebelik veya fetus üzerinde zararlı etkileri olması durumunda, alternatif tedavi düşünülmelidir. Yeni doğan bebek yakından izlenmelidir.

Hipoglisemi ve bradikardi belirtilerinin genellikle yaşamın ilk 3 gün içinde olması beklenmektedir.

Perindopril:

ADE inhibitörlerinin kullanımı gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kaldıktan sonra teratojenite riski ile ilgili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; bununla beraber, riskte küçük bir artış göz ardı edilemez. ADE inhibitör tedavisinin devamı zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanım için yerleşik bir güvenlik profiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilerle değiştirilmesi gerekmektedir. Gebelik tanısı konduğunda, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygunsa, alternatif tedavi başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörüne maruz kalmanın insan fetus toksisitesini (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) uyardığı bilinmektedir (Bölüm 5.3'e bakınız). ADE inhibitörüne maruz kalma, gebeliğin ikinci trimesterinde meydana gelmişse, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrason kontrolü önerilmektedir. Anneleri ADE inhibitörü almış bebekler hipotansiyon yönünden yakından izlenmelidir (Bölüm 4.3 e 4.4'e de bakınız).

Laktasyon Dönemi:

COSIMPREL emzirme sırasında önerilmemektedir.

Bisoprololun insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, bisoprolol verilmesi sırasında, emzirme önerilmemektedir.

Emzirme sırasında perindoprilin kullanımına ilişkin hiçbir bilgi mevcut olmadığı için, perindopril önerilmemektedir ve özellikle yeni doğan veya prematüre bebek emzirirken daha yerleşik güvenlik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

COSIMPREL kullanımı ile fertilite üzerinde hiçbir klinik veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COSIMPREL'in araç ve makine kullanımı üzerinde doğrudan etkisi yoktur fakat düşük kan basıncıyla ilişkili bireysel reaksiyonlar özellikle tedavinin başlangıcında ya da ilaç değişikliği yanı sıra alkol ile bağlantılı olarak, bazı hastalarda görülebilmektedir. Sonuç olarak araç veya makine kullanma yeteneği bozulabilmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Bisoprolol için en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı, sersemlik, kalp yetmezliğinin kötüleşmesi, hipotansiyon, soğuk ekstremiteler, bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, kabızlık, asteni ve yorgunluktur.

Perindopril ile gözlenen ve klinik çalışmalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı, sersemlik, vertigo, parestezi, görme bozukluğu, tinnitus, hipotansiyon, öksürük, nefes darlığı, bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, kabızlık, disguzi, dispepsi, döküntü, kaşıntı, kas krampları ve astenidir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Klinik çalışmalar ve/veya bisoprolol veya perindoprilin pazarlama sonrası kullanımı sırasında gözlenmiş olan aşağıdaki istenmeyen etkiler ayrı ayrı verilmiştir ve vücut sistemine göre MedDRA sınıflandırılması altında ve aşağıdaki sıklık altında sıralanmıştır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10 arasında); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100 arasında); Seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000 arasında); Çok seyrek (<1/10.000), Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	4.8. İstenmeyen etkiler	Sıklık
		Bisoprolol	Perindopril
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	Seyrek	Çok seyrek
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Eozinofili	-	Yaygın olmayan *
	Agranülositoz (Bölüm 4.4'e bakınız)	-	Çok seyrek
	Pansitopeni	-	Çok seyrek
	Lökopeni	-	Çok seyrek
	Nötropeni (Bölüm 4.4'e bakınız)	-	Çok seyrek
	Trombositopeni (Bölüm 4.4'e bakınız)	-	Çok seyrek
	Konjenital G-6PDH eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi	-	Çok seyrek
Endokrin hastalıkları	Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UADHS)	-	Seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoglisemi (Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız)	-	Yaygın olmayan *
	Hiperkalemi, tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü	-	Yaygın olmayan *
	Hiponatremi	-	Yaygın olmayan *

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	4.8. İstenmeyen etkiler	Sıklık
		Bisoprolol	Perindopril
Psikiyatrik hastalıklar	Duygudurum bozuklukları	-	Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Depresyon	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan*
	Kabuslar, Halüsinasyonlar	Seyrek	-
	Konfüzyon	-	Çok seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı**	Yaygın	Yaygın
	Sersemlik**	Yaygın	Yaygın
	Vertigo	-	Yaygın
	Disguzi	-	Yaygın
	Parestezi	-	Yaygın
	Somnolans	-	Yaygın olmayan *
	Senkop	Seyrek	Yaygın olmayan *
Göz hastalıkları	Görme yetersizliği	-	Yaygın
	Azalmış gözyaşı akışı (Hasta lens kullanıyorsa dikkate alınması gereken)	Seyrek	-
	Konjonktivit	Çok seyrek	-
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Tinnitus	-	Yaygın
	İşitme bozuklukları	Seyrek	-
Kardiyak hastalıklar	Çarpıntı	-	Yaygın olmayan *
	Taşikardi	-	Yaygın olmayan *
	Bradikardi	Çok Yaygın	-
	Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi	Yaygın	-
	AV-iletim bozuklukları	Yaygın olmayan	-
	Aritmi	-	Çok seyrek
	Angina pektoris	-	Çok seyrek
	Yüksek riskli hastalarda aşırı hipotansiyona sekonder olarak bağlı olası miyokart infarktüsü (Bölüm 4.4'e bakınız)	-	Çok seyrek
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon ve hipotansiyonla ilişkili etkiler	Yaygın	Yaygın
	Ekstremitelerde soğukluk veya uyuşukluk hissi	Yaygın	-
	Ortostatik hipotansiyon	Yaygın olmayan	-
	Vaskülit	-	Yaygın olmayan *
	Yüzde kızarma	-	Seyrek*
	Yüksek riskli hastalarda aşırı hipotansiyona sekonder olarak bağlı olası inme (Bölüm 4.4'e bakınız)	-	Çok seyrek
	Raynaud fenomeni	-	Bilinmiyor

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	4.8. İstenmeyen etkiler	Sıklık
		Bisoprolol	Perindopril
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Öksürük	-	Yaygın
	Nefes darlığı	-	Yaygın
	Bronkospazm	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Eozinofilik pnömoni	-	Çok seyrek
Gastrointestinal hastalıklar	Karın ağrısı	Yaygın	Yaygın
	Kabızlık	Yaygın	Yaygın
	İshal	Yaygın	Yaygın
	Bulantı	Yaygın	Yaygın
	Kusma	Yaygın	Yaygın
	Dispepsi	-	Yaygın
	Ağız kuruluğu	-	Yaygın olmayan
	Pankreatit	-	Çok seyrek
Hepato-bilier hastalıklar	Sitolitik veya kolestatik hepatit (Bölüm 4.4'e bakınız)	Seyrek	Çok seyrek
Deri ve Deri altı doku hastalıkları	Döküntü	-	Yaygın
	Kaşıntı	-	Yaygın
	Yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, mukoz membranlarda, dilde, glottis ve / veya larenkste anjiyoödem (Bölüm 4.4'e bakınız)	-	Yaygın olmayan
	Ürtiker	-	Yaygın olmayan
	Fotosensitivite reaksiyonları	-	Yaygın olmayan *
	Pemfıgoid	-	Yaygın olmayan *
	Hiperhidroz	-	Yaygın olmayan
	Aşırı duyarlılık reaksiyonları (kaşıntı, kızarma, döküntü)	Seyrek	-
	Psöriyazisin kötüleşmesi	-	Seyrek*
	Eritema multiform	-	Çok seyrek
	Alopesi	Çok seyrek	-
	Beta-blokörler psoriasisi kötüleştirebilir veya provoke edebilir veya psoriasis benzeri döküntüye neden olabilir	Çok seyrek	-
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas krampları	Yaygın olmayan	Yaygın
	Kas güçsüzlüğü	Yaygın olmayan	-
	Artralji	-	Yaygın olmayan *
	Miyalji	-	Yaygın olmayan *
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Böbrek yetmezliği	-	Yaygın olmayan
	Akut böbrek yetmezliği	-	Seyrek
	Anüri/Oligüri	-	Seyrek*

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	4.8. İstenmeyen etkiler	Sıklık
		Bisoprolol	Perindopril
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	-	Yaygın olmayan
	Potens bozuklukları	Seyrek	-
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Asteni	Yaygın	Yaygın
	Yorgunluk	Yaygın	-
	Göğüs ağrısı	-	Yaygın olmayan *
	Kırgınlık	-	Yaygın olmayan *
	Periferal ödem	-	Yaygın olmayan *
	Pireksi	-	Yaygın olmayan *
Araştırmalar	Kan üre artışı	-	Yaygın olmayan *
	Kan kreatinin artışı	-	Yaygın olmayan *
	Karaciğer enzim artışı	Seyrek	Seyrek
	Kan bilirubin artışı	-	Seyrek
	Artmış trigliserid	Seyrek	-
	Hemoglobin ve hematokritte azalma (bkz. bölüm 4.4)	-	Çok seyrek
Yaralanma ve zehirlenme	Düşme	-	Yaygın olmayan *

* Spontan bildirimlerden saptanmış olumsuz olaylar için klinik çalışmalardan hesaplanmış sıklık.

**Bu belirtiler özellikle tedavinin başında ortaya çıkmaktadır. Bunlar genellikle hafiftir ve genellikle

1-2 hafta içinde kaybolur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda COSIMPREL doz aşımı ile ilgili hiçbir bilgi bulunmamaktadır.

Bisoprolol

Belirtiler:

Genel olarak beta-blokör doz aşımı ile beklenen en sık belirtiler bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm, akut kalp yetmezliği ve hipoglisemidir. Bradikardi ve/veya hipotansiyon

gösteren koroner kalp hastalığı ve/veya hipertansiyonu olan hastalarda bugüne kadar bisoprolol ile birkaç doz aşımı (maksimum: 2000 mg) vakası bildirilmiştir; bütün hastalar iyileşmiştir. Bisoprololun tek yüksek dozuna duyarlılıkta kişilerarası geniş farklılık bulunmaktadır ve kalp yetmezliği olan hastalar muhtemelen çok duyarlıdır. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye Bölüm

4.2'de verilen şemaya göre kademeli bir titrasyon ile başlamak zorunludur. Tedavi:

Doz aşımı oluşursa, bisoprolol tedavisi kesilmelidir ve destekleyici ve semptomatik tedavi sağlanmalıdır. Sınırlı veriler bisoprololun zor diyalize olduğunu düşündürmektedir. Diğer beta- blokörler için önerilere ve beklenen farmakolojik etkiye dayanarak, klinik olarak gerektiğinde aşağıdaki genel tedbirler düşünülmelidir.

Bradikardi: İntravenöz atropin veriniz. Yanıt yetersiz ise, izoprenalin veya pozitif kronotropik özelliklere sahip başka bir ajan, dikkatli bir şekilde verilebilir. Bazı durumlarda, transvenöz kalp pili takılması gerekebilir.

Hipotansiyon: İntravenöz sıvı ve vazopresörler tatbik edilmelidir. İntravenöz glukagon yararlı olabilir.

AV blok (ikinci veya üçüncü derece): Hastalar dikkatli bir şekilde izlenmeli ve izoprenalin infüzyon veya transvenöz kalp pili takılması ile tedavi edilmelidir.

Kalp yetmezliğinin akut kötüleşmesi: IV olarak diüretikler, inotropik ajanlar, vazodilatör ajanlar veriniz.

Bronkospazm: izoprenalin, beta2-sempatomimetik ilaçlar ve / veya aminofilin gibi bronkodilatör tedavi veriniz.

Hipoglisemi: IV glukoz veriniz.

Perindopril

Belirtiler:

İnsanlarda doz aşımı için sınırlı veriler mevcuttur. ADE inhibitörlerinin doz aşımı ile ilişkili belirtileri hipotansiyon, dolaşımsal şok, elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi, sersemlik, anksiyete ve öksürüktür.

Tedavi:

Doz aşımının önerilen tedavisi sodyum klorür 9 mg / mL (%0,9) çözeltisinin intravenöz infüzyonudur. Hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmelidir, anjiyotensin II infüzyonu ve / veya intravenöz katekolaminler ile tedavi de düşünülebilir. Perindopril hemodiyalizle genel dolaşımdan uzaklaştırılabilir (Bölüm 4.4'e bakınız). Tedaviye dirençli bradikardide kalp pili endikedir. Yaşamsal bulgular, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonları sürekli izlenmelidir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.