5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Perindopril ve diüretikler

ATC kodu: C09BA04

COVERSYL PLUS, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan, perindopril arjinin tuzu ile bir klorosülfamoil diüretik olan indapamidin kombinasyonudur. Farmakolojik

özellikleri her iki bileşenin ayrı ayrı özelliklerinin yanı sıra iki ürün birlikte kullanıldığında ortaya çıkan aditif, sinerjik etki ile oluşmaktadır.

Etki mekanizmaları:

COVERSYL PLUS ile ilişkili:

COVERSYL PLUS her iki bileşenin antihipertansif etkileri ile aditif sinerjik etki oluşturur.

Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim, anjiyotensin I'in, vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini sağlar; ek olarak, bu enzim adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir madde olan bradikininin inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.

Bunun sonucunda:

aldosteron salgısında azalma olur,

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

COVERSYL PLUS ile ilişkili:

Perindopril ve indapamid'in birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumundaki farmakokinetik özelliklerini değiştirmez.

Perindopril ile ilişkili:

Emilim:

Perindopril oral yoldan hızla emilir. Pik konsantrasyonuna 1 saat içinde ulaşılır . Perindoprilin

plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Gıda alımı perindoprilata dönüşümü, dolayısıyla da biyoyararlanımı azalttığı için, perindopril oral yoldan tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Dağılım:

Bağlı olmayan perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0,2 l/kg'dır. Perindoprilatın plazma

proteinlerine, özellikle ADE'lere bağlanma oranı %20'dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindopril dozunun %27'si kan akımına aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril hepsi inaktif olan 5 metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşılır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve bağlı olmayan bölümün son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde sabit duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Perindopril dozu ile plazmada maruz kalışı arasında lineer bir ilişki olduğu daha önce kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek ve kalp yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılarda perindoprilatın eliminasyonu azalmaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği halinde zayıflığın derecesine göre (kreatinin klirensi) doz ayarlaması

gereklidir.

Diyaliz:

Perindoprilatın diyaliz klirensi 70 ml/dk'dır.

Sirozlu hastalar:

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana maddenin karaciğer klirensi yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı azalmaz, bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

İndapamid ile ilişkili:

Emilim:

İndapamid sindirim sisteminden hızla ve tamamen emilir. Doruk plazma düzeyine insanlarda,

ürünün oral uygulanmasından yaklaşık bir saat sonra ulaşılır.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 79'dur.

Biyotransformasyon:

Atılım, inaktif metabolitler halinde temel olarak idrar (%70) ve dışkı yolu ile (%22) gerçekleşmektedir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü 14 ila 24 saat arasındadır (ortalama 18 saat). Tekrarlanan dozlar birikime yol açmaz.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda indapamid farmakokinetiği değişmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

COVERSYL PLUS'ın toksisitesi, bileşenlerinden az miktarda yüksektir. Sıçanda böbrek manifestasyonlarının artmadığı görülmektedir. Bununla beraber kombinasyon köpeklerde gastrointestinal toksisite oluşturmaktadır. Buna ek olarak, sıçanlarda anne üzerindeki toksik etkilerin artmış olduğu (perindopril ile karşılaştırıldığında) görülmüştür. Yine de yan etkiler, kullanılan terapötik dozlarla karşılaştırıldığında çok belirgin bir güvenilirlik aralığına karşılık gelen dozlarda ortaya çıkmaktadır.

Perindopril ile ilişkili:

Kronik oral toksisite çalışmalarında (sıçan ve maymunlar), hedef organ olan böbrekte

düzeltilebilir hasar gözlenmiştir.

İn vitro veya in vivo çalışmalarda mutajenite görülmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymun) embriyotoksisite veya teratojenisite belirtisine rastlanmamıştır. Yine de, ADE inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal ölümle sonuçlanan geç fetal gelişim etkilerini indüklediği kanıtlanmıştır. Kemirgen ve tavşanlarda konjenital etkiler; renal lezyonlar, perinatal ve postnatal mortalitede artış görülmüştür.

Sıçan ve fareler üzerinde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenisite görülmemiştir.

İndapamid ile ilişkili:

Oral yoldan değişik hayvan türlerine uygulanan yüksek dozlar (terapötik dozun 40 ile 8000 katı) indapamidin diüretik özelliklerinin şiddetlendiğini göstermiştir. İntravenöz veya intraperitonel yoldan uygulanan indapamid ile yapılan akut toksisite çalışmalarında başlıca zehirlenme semptomları indapamidin farmakolojik etkisine bağlıdır, yani bradipne ve periferal vazodilatasyondur.

İndapamidin mutajenik ve karsinojenik özellikleri bulunmamaktadır.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.