CRIXIVAN 400 mg 180 kapsül Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

İndinavir 400 mg (indinavir sülfat olarak)

Laktoz 149.6 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Sert kapsül.

Yarı-opak, beyaz kapsüllerin üzerinde yeşil renkte CRIXIVANTM 400 mg yazısı bulunmaktadır.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

CRIXIVAN, HIV enfeksiyonunda deneyimli hekimler tarafından uygulanmalıdır. Mevcut farmakodinamik veriler ışığında, indinavir diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte kullanılmalıdır. İndinavir monoterapi şeklinde uygulanırsa, dirençli virüsler ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 5.1).

Pozoloji / uygulama sıklığ
ı ve süresi:

CRIXIVAN’ın erişkinlerde önerilen dozu oral yolla 8 saatte bir alınan 800 mg’dır.

Yayınlanmış çalışmaların verileri, alternatif bir doz rejiminin CRIXIVAN 400 mg ile ritonavir 100 mg’ın her ikisinin de oral yolla günde iki kez uygulanması olduğunu göstermektedir. Bu tavsiye yayınlanmış sınırlı verilere dayanmaktadır (bkz. bölüm 5.2).

Ritonavir ile birlikte uygulanırsa, CRIXIVAN gıdalarla birlikte veya ayrı olarak uygulanabilir.

Uygulama ş
ekli:

Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır.

CRIXIVAN’ın 8 saat aralıkla alınması gerektiğinden, hastaya uygun bir doz takvimi belirlenmelidir. Optimal emilim için, CRIXIVAN gıdalarla uygulanmamalı, ancak suyla ve bir öğünden ya 1 saat önce ya da 2 saat sonra uygulanmalıdır. Alternatif olarak CRIXIVAN düşük oranda yağ içeren, hafif bir öğünle de uygulanabilir.

Yeterli hidratasyonu sağlamak için, erişkinlerin 24 saatlik sürede en az 1.5 litre sıvı içmeleri önerilir. Aynı zamanda 20 kg’dan hafif çocukların günde en az 75 ml/kg ve 20 ila 40 kg arasındaki çocukların günde en az 50 mg/kg sıvı almaları önerilir.

Özel popülasyonlara iliş
kin ek bilgiler Böbrek yetmezliğ
i:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda güvenlilik incelenmemiştir; ancak indinavirin %20’den azı idrarla değişmemiş ilaç veya metabolitler olarak atılır (bkz. bölüm 4.4).

Bir veya daha fazla nefrolitiyazis atağı yaşayan hastaların tıbbi tedavisi yeterli hidratasyonu içermelidir ve akut nefrolitiyazis atağı sırasında tedavinin geçici olarak durdurulmasını (örn., 1 - 3 gün) veya tedavinin tamamen kesilmesini içerebilir (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğ
er yetmezliğ
i :

Siroza bağlı hafif-orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, CRIXIVAN dozu 8 saatte bir 600 mg’a düşürülmelidir. Bu tavsiye sınırlı farmakokinetik verilerine dayanır (bkz. bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar incelenmemiştir; dolayısıyla doz tavsiyesi verilemez (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

CRIXIVAN sert kapsüller, sadece sert kapsülü yutabilecek çocuklara verilmelidir. CRIXIVAN’ın 4 yaşından küçük çocuklarda güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir.

8 saatte bir uygulanan (500/m ) pediyatrik doz

Pediyatrik doz, 8 saatte bir alınan 800 mg erişkin dozunu aşmamalıdır.
Diğ
er:

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelere ya da yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılıkta,

- Ritonavir ile birlikte veya hariç indinavir, terapötik aralıkları dar ve CYP3A4 substratları olan tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanması (CYP3A4’ün hem CRIXIVAN hem de ritonavir ile inhibisyonu bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını yükselterek potansiyel olarak ciddi veya yaşamı tehdit eden reaksiyonlara yol açabilir.),

- Ritonavir ile birlikte veya hariç CRIXIVAN; amiodaron, terfenadin, sisaprid, astemizol, alprazolam, triazolam, oral yolla uygulanan midazolam (parenteral yolla uygulanan midazolam hakkında uyarı için bkz. bölüm 4.5), pimozid, ergot türevleri, simvastatin veya lovastatin ile eş zamanlı uygulanması, (bkz. bölüm 4.4).

- Düşük doz ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan CRIXIVAN’ın rifampisin ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

- İndinavirin St. John’s wort - Hypericum perforatum (sarı kantaron) içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Ayrıca, indinavir ve ritonavir, alfuzosin, meperidin, piroksikam, propoksifen, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin, füsidik asit, klozapin, klorazepat, diazepam, estazolam ve flurazepam ile birlikte uygulanmamalıdır.

Ritonavir ağırlıklı olarak karaciğerde metabolize edilip atıldığından, dekompanse karaciğer hastalığı olan kişilere indinavir ile birlikte ritonavir verilmemelidir (bkz. bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nefrolitiyazis ve tübülointerstisyel nefrit:

İndinavir tedavisiyle erişkin ve pediyatrik hastalarda nefrolitiyazis görülmüştür. Nefrolitiyazis sıklığı pediyatrik hastalarda erişkin hastalara göre daha yüksektir. Bazı olgularda nefrolitiyazis böbrek yetersizliği veya akut böbrek yetmezliğiyle ilişkili olmuştur; bu olguların çoğunda böbrek yetersizliği ve akut böbrek yetmezliği geri dönüşlü olmuştur. Hematüri (mikroskopik hematüri dahil) ile birlikte veya hariç, yan ağrısını içeren nefrolitiyazis semptom ve bulguları ortaya çıkarsa, akut nefrolitiyazis atağı sırasında tedavinin geçici olarak durdurulması (örn., 1 - 3 gün) veya tedavinin tamamen kesilmesi düşünülebilir. Yan ağrısı yaşayan pediyatrik hastalar nefrolitiyazis olasılığı bakımından değerlendirilmelidir. Değerlendirme idrar analizi, serum BUN ve kreatinin ölçümü ve mesane ve böbreklerin ultrasonla görüntülenmesini içerebilir. Pediyatrik hastalarda nefrolitiyazisin uzun vadedeki etkileri bilinmemektedir. İndinavir alan tüm hastalara yeterli hidratasyon önerilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Asemptomatik şiddetli lökositürili (yüksek rezolüsyonlu sahada >100 hücre) hastalarda medüller kalsifikasyon ve kortikal atrofiyle birlikte interstisyel nefrit olguları gözlenmiştir. Çocuklar gibi daha yüksek risk taşıyan hastalarda idrar taraması düşünülmelidir. Kronik şiddetli lökositüri saptanırsa daha ileri düzeyde tetkikler gerekebilir.

Tıbbi ürünler ile etkileşimleri:

İndinavir, CYP3A4’ün güçlü indükleyicileri olan diğer tıbbi ürünlerle birlikte dikkatle kullanılmalıdır. Eş zamanlı uygulamalar indinavirin plazma konsantrasyonlarında azalmaya ve bunun sonucunda suboptimal tedavi ve direnç gelişiminin kolaylaşması riskinde artışa yol açabilir (bkz. bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

’’ bölümüne de başvurulmalıdır.

Rabdomiyoliz dahil miyopati riskinde artış nedeniyle indinavirin lovastatin veya simvastatin ile birlikte verilmesi önerilmez. Lopinavir/ritonavir ile yapılan bir etkileşim çalışmasına dayanarak, rosuvastatin ile proteaz inhibitörlerinin kombinasyonu önerilmemektedir. İndinavir atorvastatin ile birlikte kullanılacağı zaman da dikkatli olunmalıdır. İndinavir veya

3/ 27

indinavir/ritonavirin pravastatin veya fluvastatin ile etkileşimi bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

CRIXIVAN’ın sildenafil, tadalafil ve vardenafil (PDE5 inhibitörleri) ile birlikte uygulanmasının bu bileşiklerin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi beklenir ve PDE5 inhibitörüyle ilişkili advers olaylarda (hipotansiyon, görmede değişiklikler ve priapizm) artışa yol açabilir (bkz. bölüm 4.5).

Akut hemolitik anemi:

Akut hemolitik anemi bildirilmiştir ve bazı olgularda şiddetli ve hızla ilerleyen tarzda oluşmuştur. Tanı kesinleştiğinde, hemolitik anemi tedavisi için uygun yöntemler kullanılmalıdır; buna indinavirin bırakılması da dahildir.

Hiperglisemi:

Proteaz inhibitörleri (Pİ’ler) alan hastalarda yeni başlayan diabetes mellitus, hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusta kötüleşme bildirilmiştir. Bu durumların bazılarında hiperglisemi şiddetli olmuş ve bazı olgularda ketoasidoz da görülmüştür. Pek çok hastada eş zamanlı başka tıbbi durumlar vardır ve bu durumlardan bazıları diabetes mellitus veya hiperglisemi gelişimiyle ilişkili ilaçlarla tedavi gerektirir.

Yağların yeniden dağılımı:

Kombine antiretroviral tedavi HIV’li hastalarda vücuttaki yağ dağılımındaki değişikliklerle (lipodistrofi) ilişkili olmuştur. Bu oluşumların uzun vadedeki sonuçları şu an için bilinmemektedir. Mekanizma hakkında bilgiler eksiktir. Viseral lipomatozis ile Pİ’ler ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRT’ler) arasında bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Daha yüksek lipodistrofi riski, ileri yaş gibi bireysel faktörlerle ve antiretroviral tedavinin daha uzun süre kullanımı ve buna bağlı metabolik bozukluklar gibi ilaça bağlı faktörler ile ilişkilendirilmiştir. Klinik muayenede yağ dağılımındaki değişikliklerin fiziksel bulguları değerlendirilmelidir. Açlık serum lipidleri ve kan glukozunun ölçümü düşünülmelidir. Lipid bozuklukları klinik yönden uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Karaciğer hastalığı:

Altta yatan anlamlı karaciğer bozuklukları olan hastalarda indinavirin güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Kombine antiretroviral tedavi alan kronik hepatit B veya C’li hastalar şiddetli ve potansiyel olarak ölüme yol açabilen hepatik advers olaylar için artmış risk taşırlar. Hepatit B veya C’de eş zamanlı antiviral tedavi hakkında bilgi için lütfen bu tıbbi ürünlerin kısa ürün bilgilerini (KÜB) okuyunuz.

Altta yatan anlamlı karaciğer bozuklukları olan hastalarda indinavir/ritonavirin güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir ve bu hasta popülasyonunda kullanılmamalıdır.

Kronik aktif hepatit dahil, mevcut karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon anormalliklerinin sıklığı artar ve bu hastalar standart pratiğe uygun şekilde izlenmelidir. Bu tip hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme bulguları görülürse, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin durdurulması düşünülmelidir.

Mevcut karaciğer bozuklukları olan hastalar indinavir ile tedavi edildikleri zaman nefrolitiyazis insidansında artış gözlenmiştir.

İmmün reaktivasyon sendromu:

Kombine anti retroviral tedaviye (KART) başlandığı tarihte şiddetli immün yetersizliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya daha önceden vücutta sessiz bekleyen fırsatçı patojenlere karşı yangısal bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomlarda ağırlaşmaya yol açabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART’a başlandıktan sonraki ilk birkaç haftada veya ayda gözlenmiştir. Buna örnekler sitomegalovirüse bağlı retinit, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis carinii pnömonisidir. Tüm inflamasyon semptomları değerlendirilmeli ve gerekirse tedaviye başlanmalıdır.

Mevcut bozuklukları olan hastalar:

Proteaz inhibitörleri (Pİ’ler) ile tedavi edilen hemofili tip A ve B’li hastalarda spontan deri hematomları ve hemartrozları dahil olmak üzere kanama artışı bildirilmiştir. Bazı hastalara ilave faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarıdan fazlasında, Pİ tedavisine devam edilmiş veya tedavi kesilmişse yeniden başlanmıştır. Nedensel bir ilişki saptanmış ancak etki mekanizması açıklığa kavuşturulmamıştır. Hemofiliyak hastalar kanama olasılığının artabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.

Siroza bağlı hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, indinavir metabolizmasında azalma nedeniyle doz azaltımı gerekecektir (bkz. bölüm 4.2). Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar da çalışılma yapılmamıştır. Bu tip çalışmalar olmadığından, indinavir düzeylerinin yükselmesine karşı dikkatli olunmalıdır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda güvenlilik incelenmemiştir; ancak %20’den azı idrarla değişmemiş ilaç veya metabolitler olarak atılır (bkz. bölüm 4.2).

Osteonekroz:

Etiyolojinin pek çok faktöre bağlı olduğu (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün supresyon, yüksek vücut kütle indeksi) kabul edilse de, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya uzun süre kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklemde ağrı ve acı, eklem tutukluğu veya hareket güçlüğü yaşadıklarında doktora başvurmaları öğütlenmelidir.

Laktoz:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Bu çalışmalardan alınan sonuçların pediyatrik hastalarla ilişkisi bilinmemektedir.

İndinavir metabolizması sitokrom P450 sisteminde CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleşir. Dolayısıyla, bu metabolik yolu paylaşan veya CYP3A4 aktivitesini değiştiren diğer maddeler indinavirin farmakokinetik özelliklerini etkileyebilir. Benzer şekilde, indinavir de bu metabolik yolu paylaşan diğer maddelerin farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir. Güçlendirilmiş indinavir (indinavir ile ritonavir) CYP3A4 yolunu paylaşan maddeler üzerinde ilave farmakokinetik etkiler gösterebilir çünkü hem ritonavir hem de indinavir sitokrom P450’ün CYP3A4 enzimini inhibe eder.

Ritonavir ile birlikte veya hariç indinavir, terapötik pencereleri dar ve CYP3A4 substratları olan tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanmamalıdır. CYP3A4’ün hem CRIXIVAN hem de ritonavir ile inhibisyonu bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını yükselterek, ciddi veya yaşamı tehdit eden reaksiyonlara yol açabilir. CRIXIVAN ritonavir ile birlikte veya hariç amiodaron, terfenadin, sisaprid, astemizol, alprazolam, triazolam, oral yolla uygulanan midazolam (parenteral midazolam uygulanmasına ilişkin önlem için bkz. aşağıdaki Tablo 1 ve 2), pimozid, ergot türevleri, simvastatin veya lovastatin ile eş zamanlı uygulanmamalıdır. Ayrıca, indinavir ile ritonavir alfuzosin, meperidin, piroksikam, propoksifen, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin, füsidik asit, klozapin, klorazepat, diazepam, estazolam ve flurazepam ile birlikte uygulanmamalıdır.

İndinavirin rifampisin veya St. John’s wort - Hypericum perforatum (sarı kantaron) içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanması kontrendikedir.

Spesifik etkileşim verileri mevcut değilse, yukarıda listelenen ilaçlar Tablo 1 ve 2’de listelenmemiştir. Ayrıca bkz. bölüm 4.2 ve 4.3.

Tablo 1. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve doz tavsiyeleri - GÜÇLENDİRİLMEMİŞ İNDİNAVİR

Aşağıdaki tablolarda indinavir ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler listelenmektedir (artış "t", azalma " j", değişiklik (< +/- %20) olmaması tekli doz "SD", günde bir kez "QD", günde iki kez "BID", günde üç kez "TID" ve günde dört kez "QID" ile ifade edilmiştir)._

Diyet veya gıdaların indinavir emilimine etkisi hakkında daha fazla bilgi için bkz. bölüm 4.2 and 5.2.

Özel popülasyonlara iliş
kin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğ
urma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğ
um kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe hastalarda yeterli, iyi kontrol edilmiş çalışmalar yoktur. İndinavir gebelik döneminde sadece potansiyel yarar fetusa yönelik potansiyel riskten fazlaysa kullanılmalıdır. HIV enfeksiyonlu gebe hastalarda yürütülen küçük bir çalışmada gözlenen, doğumdan önce çok düşük maruz kalımlar ve bu hasta popülasyonundaki sınırlı verilere dayanarak, indinavir kullanımı HIV enfeksiyonlu gebe hastalarda önerilmez (bkz. bölüm 5.2).

Ağırlıklı olarak indirekt bilirübinde yükselme şeklinde bildirilen hiperbilirübinemi indinavir tedavisi sırasında hastaların %14’ünde görülmüştür. İndinavirin neonatlarda fizyolojik hiperbilirübinemiyi kötüleştirip kötüleştirmediği bilinmediğinden, doğum döneminde gebe kadınlarda indinavir kullanımı konusunda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Resus maymunlarında, indinavirin yeni doğmuş maymunlara uygulanması bu hayvan türünde doğumdan sonra geçici fizyolojik hiperbilirübinemide hafif bir kötüleşmeye yol açmıştır. İndinavirin gebeliğin üçüncü trimesterinde gebe resus maymunlarına uygulanması yeni doğmuş maymunlarda benzer bir kötüleşmeye neden olmamıştır; ancak indinavir plasentadan sınırlı düzeyde geçmiştir.

Laktasyon dönemi

HIV bulaşmasını önlemek için HIV enfeksiyonlu kadınların hiçbir koşulda emzirmemeleri önerilir. İndinavirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. CRIXIVAN ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneğ
i / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Tüm dünyada yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, indinavir çoğunluğunu erişkin beyazların oluşturduğu (%15’i kadın) yaklaşık 2000 hastaya diğer antiretroviral ilaçlar (zidovudin, didanozin, stavudin ve/veya lamivudin) ile birlikte veya tek başına uygulanmıştır.

İndinavir zidovudin, didanozin veya lamivudin kullanımıyla ilişkili bilinen önemli advers etkilerin tipini, sıklığını veya şiddetini değiştirmemiştir.

Tek başına veya kombine tedavide CRIXIVAN uygulanan hastaların (n = 309) >D%5’inde araştırmacılar tarafından olasılıkla, büyük olasılıkla veya kesinlikle CRIXIVAN’a bağlı olduğu bildirilen klinik advers reaksiyonlar aşağıda listelenmektedir. Bu advers reaksiyonların pek çoğu bu hasta popülasyonda önceden var olan veya sıklıkla görülen tıbbi durumlardır. Bu advers reaksiyonlar şunlardır: bulantı (%35.3), baş ağrısı (%25.2), diyare (%24.6), asteni/yorgunluk (%24.3), döküntü (%19.1), tat duyumunda bozukluk (%19.1), deride kuruluk (%16.2), karın ağrısı (%14.6), kusma (% 11.0), baş dönmesi (%10.7). Deri kuruluğu, döküntü ve tat duyumunda bozukluk dışında, antiretroviral nükleozid analog kontrolleriyle tedavi edilen hastalarda klinik advers reaksiyonların insidansı tek başına veya kombine tedavide CRIXIVAN uygulanan hastalardakine benzer veya daha yüksektir. Bu genel güvenlilik profili 48 haftaya kadar tek başına veya kombine tedavide CRIXIVAN uygulanan 107 hastada benzer olmaya devam etmiştir. Nefrolitiyazisi de içeren advers reaksiyonlar tedaviye ara verilmesini gerektirebilir.

Pazarlama sonrası deneyimde de advers reaksiyonlar bildirilmiştir;* bunlar spontan raporlardan elde edildiğinden insidanslarını belirlemek mümkün değildir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar CRIXIVAN ile klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); Seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları:

Bilinmiyor*: Hemofili hastalarında artmış spontan kanama; akut hemolitik anemi dahil anemi; trombositopeni (bkz. bölüm 4.4).

Bağ
ış
ıklık sistemi bozuklukları:

Bilinmiyor*: Anaflaktoid reaksiyonlar.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Bilinmiyor*: Yeni başlayan diabetes mellitus veya hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusta kötüleşme (bkz. bölüm 4.4).

Sinir sistemi bozuklukları:

Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın: Uykusuzluk, duyu azalması (hipoestezi), uyuşma (parestezi) Bilinmiyor*: Ağızda uyuşma (parestezi).

Gastrointestinal bozukluklar:

Çok Yaygın: Bulantı, kusma, diyare, hazımsızlık Yaygın: Flatulans, ağız kuruluğu, asit regürjitasyonu

19/ 27

Bilinmiyor*: Hepatit (karaciğer yetmezliği raporları dahil), pankreatit.

Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Çok yaygın: Döküntü, deri kuruluğu Yaygın: Kaşıntı

Bilinmiyor*: Multiform eritem ve Stevens-Johnson sendromu dahil döküntü, aşırı duyarlılık vasküliti, saç dökülmesi, pigment artışı, kurdeşen, ayak baş parmaklarında tırnak batığı ve/veya dolama.

Kas-iskelet, bağ
dokusu ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas ağrısı

Bilinmiyor*: Kas iltihabı, rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları:

Çok yaygın: 3 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda nefrolitiyazis. Yaygın: Erişkinlerde nefrolitiyazis, ağrılı idrar yapma.

Klinik çalışmalarda önerilen dozda CRIXIVAN alan hastaların yaklaşık %10’unda (252/2,577), kontrol kollarındaki hastaların ise %2.2’sinde hematüri (mikroskobik hematüri dahil) ile birlikte veya hariç, yan ağrısını içeren nefrolitiyazis bildirilmiştir. Genel olarak bu olaylar böbrek fonksiyon bozukluğuyla ilişkili değildi ve hidratasyonla ve tedavinin geçici olarak durdurulmasıyla (örn., 1-3 gün) ortadan kalktı.

Klinik çalışmalarda 3 yaş ve üstü pediyatrik hastalardaki istenmeyen etki profili erişkinlerdekine benzerdir. Yalnızca 8 saatte bir 500 mg/m2 önerilen CRIXIVAN dozu ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda daha yüksek frekansta nefrolitiyazis %29 (20/70) görülmüştür.

Bilinmiyor*:Nefrolitiyazis (bazı olgularda böbrek yetersizliği veya akut böbrek yetmezliğiyle birlikte), piyelonefrit, interstisyel nefrit (bazen indinavir kristallerinin birikimiyle ilişkili). Bazı hastalarda interstisyel nefrit indinavir tedavisi bırakıldıktan sonra iyileşmemiştir, böbrek yetersizliği, böbrek yetmezliği, lökositüri (bkz. bölüm 4.4).

Genel bozukluklar ve uygulama yerinde rahatsızlıklar:

Çok yaygın: Kuvvetsizlik/yorgunluk, tat duyumunda bozukluk, karın ağrısı.

Bilinmiyor*: Kombine antiretroviral tedavi HIV’li hastalarda vücut yağlarının dağılımında değişiklikler (lipodistrofi) ile ilişkili olmuştur ve periferde ve yüzde deri altı yağ dokusunun kaybı, karın bölgesinde ve viseral yağda azalma, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimini (bufalo hörgücü) içermiştir.

Kombine antiretroviral tedavi hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormalliklerle ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Özellikle genel olarak kabul edilen risk faktörlerine sahip hastalarda, ilerlemiş HIV hastalığı olan kişilerde veya uzun süre kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bu olayın sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Kombine antiretroviral tedaviye (KART) başlanan tarihte ağır bağışıklık yetmezliği olan, HIV enfeksiyonlu hastalarda semptom göstermeyen veya vücutta sessiz durumda bekleyen fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuar bir reaksiyon oluşabilir (bkz. bölüm 4.4).

20/ 27

Laboratuvar test bulguları

Tek başına veya kombine tedavide CRIXIVAN uygulanan hastaların >D%10’unda araştırmacılar tarafından olasılıkla, büyük olasılıkla veya kesinlikle CRIXIVAN’a bağlı olduğu bildirilen laboratuvar anormallikleri aşağıda listelenmektedir:

Çok yaygın (> %10 )

Kan ve lenf sistemi bozuklukları: MCV’de artış, nötrofil sayısında azalma.

Hepato-bilier bozuklukları: İzole asemptomatik hiperbilirübinemi (total bilirübin > 2.5 mg/dl, 43 mikromol/l); bu durum ağırlıklı olarak indirekt bilirübin düzeyinde yükselme olarak bildirilmiştir. ALT, AST veya alkali fosfatazda yükselmeler ile nadiren ilişkilidir ve tek başına veya diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte CRIXIVAN alan hastaların %14’ünde görüldü. Hastaların çoğu dozu azaltmaksızın CRIXIVAN tedavisine devam etmiş ve bilirübin değerleri dereceli olarak başlangıca geri dönmüştür. Hiperbilirübinemi günde 2.4 gramın altındaki dozlara kıyasla, günde 2.4 gramı aşan dozlarda daha sık görülmüştür; ALT ve AST artmıştır.

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları: Hematüri (idrarda kan tespit edilmesi), proteinüri (idrarda protein), kristalüri (idrarda kristallerin tespit edilmesi), 3 yaş ve üstündeki pediyatrik hastalarda piyüri (idrarda iltihap).

CRIXIVAN ile 3 yaş ve üstündeki pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, önerilen 500 mg/m2 CRIXIVAN dozunu 8 saatte bir alan hastalarda etiyolojisi bilinmeyen %10.9 (6/55) asemptomatik piyüri rapor edilmiştir. Bu vakalardan bazıları serum kreatinindeki hafif yükselme ile ilişkilendirilmiştir.

Aşağıdaki ilave laboratuvar anormallikleri pazarlama sonrası kullanımda bildirilmiştir; bunlar spontan raporlardan elde edildiğinden insidanslarını belirlemek mümkün değildir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Serum trigliseridlerinde ve serum kolesterolünde artış.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

CRIXIVAN ile insanlarda doz aşımı raporları mevcuttur. En yaygın bildirilen semptomlar gastrointestinal (örn., bulantı, kusma, diyare) ve böbreklerde (örn., nefrolitiyazis, yan ağrısı, idrarda kan tespit edilmesi) görülmüştür.

İndinavirin periton diyalizi veya hemodiyalizle uzaklaştırılıp uzaklaştırılamadığı bilinmemektedir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proteaz inhibitörü

ATC Kodu: J05AE02

Etki mekanizması:

İndinavir HIV-2 proteaza kıyasla HIV-1 için yaklaşık 10 kat daha fazla seçicilikle, rekombinant HIV-1 ve HIV-2 proteazı inhibe eder. İndinavir proteaz aktif bölgesine geri dönüşlü olarak bağlanarak bu enzimi yarışmalı olarak inhibe eder; böylelikle yeni oluşan virüs partikülünün olgunlaşması sırasında üretilen viral öncü poliproteinlerin kesilmesini önler. Ortaya çıkan olgunlaşmamış partiküller enfeksiyöz değildir ve yeni enfeksiyon döngüleri oluşturma yeteneğinden yoksundur. İndinavir ökaryot proteazları insan renini, insan katepsin D, insan elastaz ve insan faktör X’i anlamlı olarak inhibe etmemiştir.

Mikrobiyoloji:

Konsantrasyonları 50 nM ile 100 nM arasında değişen indinavir, HIV-1 varyantları LAI, MN, RF ve bir makrofaj-tropik varyantı SF-162 ile enfekte edilmiş primer insan monositleri/makrofajlarında ve insan T-lenf hücresi kültürlerinde virüs yayılımını tedavi edilmemiş, virüsle enfekte kontrole kıyasla %95 oranında inhibe etmiştir (IC95). Konsantrasyonları 25 nM-100 nM arasında değişen indinavir HIV-1’in birbirinden farklı primer klinik suşlarıyla (zidovudin ve non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine (NNRTİ’ler) dirençli suşlar dahil) enfekte edilmiş, mitojenle aktifleştirilmiş periferik kan mononükleer hücrelerinin kültürlerinde virüs yayılımını %95 oranında inhibe etmiştir. Sinerjik antiretroviral aktivite, HIV-1’in LAI varyantıyla enfekte edilmiş insan T-lenf hücreleri indinavir ve ya zidovudin, ya didanozin ya da NNRTİ’ler ile inkübe edildiği zaman gözlenmiştir.

İlaç direnci:

Bazı hastalarda viral RNA düzeylerinde supresyon kaybı görülmüştür; ancak CD4 hücre sayıları genellikle tedavi öncesi düzeylerin üzerinde kalmıştır. Viral RNA supresyon kaybı oluştuğunda bu durum tipik olarak, dolaşımdaki duyarlı virüslerin yerini dirençli virüs varyantlarının almasıyla ilişkili olmuştur. Direnç viral genomda mutasyonların birikimiyle bağıntılıdır ve bu, viral proteazda aminoasit substitüsyonlarının ekspresyonuna yol açmıştır.

Proteazda en az 11 aminoasit bölgesi indinavir direnciyle ilişkili bulunmuştur: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 ve L90. Bu bölgelerin indinavir direncine katkılarının temeli karmaşıktır. Örneğin, tek bir substitüsyon veya substitüsyon çifti ölçülebilir indinavir direnci oluşturma yeteneğine sahip değildir (>4 kat) ve direnç düzeyi birden çok substitüsyonun kombine olma şekillerine göre değişir. Ancak genel olarak daha yüksek direnç düzeyleri, belirlenmiş 11 bölgede daha fazla sayıda substitüsyonun birlikte ekspres edilmesinden kaynaklanmıştır. Sekiz saatte bir 800 mg indinavir monoterapisi sırasında viral RNA reboundu yaşayan hastalarda, bu bölgelerin sadece üçünde substitüsyonlar hastaların büyük kısmında gözlenmiştir: V82 (A’dan F’ye), M46 (I’dan L’ye) ve L10 (I’dan R’ye). Diğer substitüsyonlar daha az gözlenmiştir. Gözlenen aminoasit substitüsyonları ardışık olarak ve tutarlı bir sıra izlemeden oluşuyor gibi görünmüş; bu, muhtemelen devam eden virüs replikasyonu sonucu oluşmuştur.

Viral RNA düzeylerinde supresyon azalmasının, indinavir tedavisine önerilen oral dozun altındaki (günde 2.4 gram) dozlarla başlandığında daha sık görüldüğü kaydedilmelidir.
Dolayısıyla viral supresyonu arttırmak ve böylelikle dirençli virüs geliş
imini önlemek için indinavir tedavisine önerilen dozda baş
lanmalıdır.

İndinavirin nükleozid analoglarıyla (hastanın daha önce hiç almadığı) birlikte kullanımı hem indinavire hem de nükleozid analoglarına karşı direnç gelişme riskini azaltabilir. Bir karşılaştırma çalışmasında, nükleozid analoglarıyla kombine tedavi (zidovudin + didanozin ile birlikte üçlü tedavi) hem indinavire (tedavinin 24. haftasında 13/24’den 2/20’ye) hem de nükleozid analoglarına (tedavinin 24. haftasında 10/16’dan 0/20’ye) dirençle ilişkili en az 1 aminoasit substitüsyonunu ekspres eden virüsün seleksiyonuna karşı koruma sağlamıştır.

Çapraz direnç:

Hastalardan izole edilen, indinavire azalmış duyarlılığa sahip HIV-1 suşları ritonavir ve sakinavir dahil çeşitli HIV Pİ’lerine karşı değişen derece ve paternlerde çapraz direnç göstermiştir. İndinavir ile ritonavir arasında tam çapraz direnç kaydedilmiş; ancak sakinavire çapraz direnç suşlar arasında farklılık görülmüştür. Ritonavir ve sakinavire dirençle ilişkili olduğu bildirilen proteaz aminoasit substitüsyonlarının pek çoğu indinavire dirençle de ilişkilidir.

Farmakodinamik etkiler:

Tek başına veya diğer antiretroviral ilaçlarla (nükleozid analogları) ile kombine tedavide uygulanan indinavirin CD4 hücre sayıları 500 hücre/mm3’ün altında olan hastalarda CD4 lenfositlerinin sayısını arttırdığı ve viral yükü azalttığı belgelenmiştir.

Yayınlanmış bir çalışmada, plazmadaki viral yükü tayin edilemeyen (<200 kopya/mL) HIV enfeksiyonlu 20 hasta çapraz tasarımlı tedavi koşullarında 8 saatte bir 800 mg indinavir tedavisinden, 12 saatte bir açık indinavir/ritonavir 400/100 mg tedavisine geçirildi. Çalışmanın 48. haftasını 18 hasta tamamladı. Tüm hastalarda viral yük 48 hafta boyunca <200 kopya/mL düzeyinde kalmıştır.

Yayınlanmış başka bir çalışma daha önce antiretroviral ilaç almamış 40 hastada 12 saatte bir indinavir/ritonavir 400/100 mg’nin etkililik ve güvenliliğini değerlendirdi. 30 hasta 48 hafta tedaviyi tamamladı. Dördüncü haftada indinavir Cmin 500 ng/ml’ydi ve dip düzeyinde önemli bir değişkenlik mevcuttu (aralık: 5 - 8100 ng/mL). Tedavi amaçlı analizde, hastaların %65’inde HIV RNA <400 kopya/ml ve %50’sinde viral yük < 50 kopya/ml’ydi; tedavi dönemi analizinde hastaların %96’sında HIV RNA <400 kopya/ml ve %74’ünde viral yük <50 kopya/ml’ydi.

Yayınlanmış üçüncü çalışmaya daha önce antiretroviral ilaç almamış 18 hasta alındı. Bu açık, randomize olmayan, tek kollu çalışmada hastalar stavudin ve lamivudin ile birlikte 12 saatte bir indinavir/ritonavir 400/100 mg ile tedavi edildi. Çalışmanın 96. haftasını 62 hasta tamamladı. Tedavi amaçlı ve tedavi dönemi analizlerinde 96. haftada HIV RNA’sı <50 kopya/ml olan hastaların oranları sırasıyla %68.8 ve %88.7’ydi.

Tek başına veya nükleozid analoglarıyla (zidovudin/stavudin ve lamivudin) birlikte uygulanan indinavirin nükleozid analoglarına kıyasla klinik progresyon hızını yavaşlattığı ve viral yük ile CD4 sayısında kalıcı bir etki sağladığı gösterilmiştir.

Zidovudin uygulanan hastalarda, indinavir, zidovudin ve lamivudin kombinasyonu AIDS ile ilişkili hastalık veya ölüm (ADID) olasılığını 48 haftada zidovudine eklenen lamivudin tedavisine kıyasla %13’den %7’ye düşürdü. Benzer şekilde, daha önce antiretroviral ilaç almamış hastalarda zidovudin ile birlikte ve tek başına indinavir, tek başına zidovudin ile karşılaştırıldı ve 48 haftada ADID olasılığında azalma tek başına zidovudin ile %15 iken zidovudin ile birlikte veya tek başına indinavir ADID olasılığını yaklaşık %6’ya düşürdü.

Viral yük üzerindeki etkiler nükleozid analoglarıyla birlikte indinavir ile tedavi edilen hastalarda istikrarlı olarak daha belirgindi ancak serum viral RNA’sı tayin limitinin altında (500 kopya/ml) olan hastaların oranı çalışmalar arasında değişkenlik gösterdi (24. haftada %40’dan %80’in üzerindeki oranlara kadar değişti). Bu oran uzun süreli takip dönemlerinde aynı kalma eğilimi göstermektedir. Benzer şekilde, CD4 hücre sayısına etkiler indinavir ile

23/ 27

birlikte nükleozid analogları uygulanan hastalarda tek başına indinavir alan hastalara göre daha belirgin olma eğilimi taşımaktadır. Çalışmalarda bu etki uzun süren takip dönemlerinden sonra da devam etmektedir.

Pediyatrik hastalar

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler

Emilim:

İndinavir açken hızla emilir ve plazma pik konsantrasyonuna kadar geçen süre 0.8 saat ± 0.3 saattir (ortalama ± S.D.). 200-800 mg doz aralığında, indinavir plazma konsantrasyonlarında dozla orantılı olandan daha fazla bir artış gözlenmiştir. 800-mg ve 1,000-mg doz düzeyleri arasında, dozla orantısallıktan sapma daha az belirgindir. Kısa yarı-ömür (1.8 ± 0.4 saat) nedeniyle, çoklu dozlardan sonra plazma konsantrasyonlarında sadece minimal bir artış görülmüştür. 800 mg tekli indinavir dozunun biyoyararlanımı yaklaşık %65’dir (%90GA, 58 - 72 %).

Sağlıklı gönüllülerdeki kararlı durum çalışmasının verileri indinavirin farmakokinetik özelliklerinde diürnal bir değişkenlik olduğunu göstermektedir. Sekiz saatte bir 800 mg doz rejiminden sonra, sabah, öğle sonu ve akşam dozlarından sonra ölçülen pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) sırasıyla 15,550 nM, 8,720 nM ve 8,880 nM’ydi. Dozdan sonraki 8. saatte plazma konsantrasyonları sırasıyla 220 nM, 210 nM ve 370 nM’ydi. Bu bulguların ritonavir ile güçlendirilmiş indonavir için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir. Bir çalışmada 8 saatte bir 800 mg doz rejiminden sonra kararlı durumda, HIV-seropozitif erişkin hastalar şu geometrik ortalamalara ulaştılar: EAA0-8ssaat 27,813 nM.saat ((%90 güven aralığı = 22,185, 34,869), pik plazma konsantrasyonları 11,144 nM (%90 güven aralığı = 9,192,13,512) ve dozdan 8 saat sonraki plazma konsantrasyonları 211 nM ((%90 güven aralığı = 163, 274).

Gıdaların etkisi:

Bir çalışmada düşük oranda yağ içeren bir öğünle birlikte alınan 12 saatte bir 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir doz rejiminden sonra kararlı durumda sağlıklı gönüllülerde şu geometrik ortalamalara ulaşıldı: EAA0-12saat 116,067 nM.saat (%90 güven aralığı = 101,680, 132,490), pik plazma konsantrasyonları 19,001 nM ((%90 güven aralığı = 17,538, 20,588) ve dozdan sonraki 12 saatte plazma konsantrasyonları 2,274 nM (%90 güven aralığı = 1,701, 3,042). Doz rejimi yüksek oranda yağ içeren öğünle birlikte uygulandığında maruz kalımda anlamlı fark gözlenmemiştir.

Güçlendirilmiş indinavir rejimi: Düşük doz ritonavir ile birlikte indinavirin farmakokinetik özelliklerine ilişkin veriler sınırlıdır. İki çalışmada günde iki kez indinavir (400 mg) ile ritonavir (100 mg) incelenmiştir. Bir çalışmada farmakokinetik analiz 19 hastada yapılmış ve medyan (aralık) indinavir değerleri şöyle bulunmuştur: EAA 0-12saat, Cmaks ve Cmin

24/ 27

sırasıyla 25421 nM.saat (21489-36236 nM.saat), 5758 nM (5056-6742 nM) ve 239 (169-421 nM). İkinci çalışmada farmakokinetik parametreler benzerdir.

Gebelik döneminde indinavir sistemik maruz kalımının azaldığı gösterilmiştir (PACTG 358. Crixivan, 8 saatte bir 800 mg + 8 saatte bir zidovudin 200 mg ve günde iki kez lamivudin 150 mg). Gestasyonun 30-32. haftaları arasında, ortalama indinavir plazma EAA0_8saat değeri (n=11) 9,231 nM saattir; bu değer doğumdan 6 hafta sonra gözlenenden %74 (%95 GA: %50, %86) daha düşüktür. Bu 11 hastadan 6’sında (55%) dozdan 8 saat sonraki ortalama indinavir plazma konsantrasyonları (Cmin) güvenilir ölçüm için test eşik değerinin altındadır. Bu 11 hastada doğumdan 6 hafta sonra indinavirin farmakokinetik özellikleri başka bir çalışmada gebe olmayan hastalarda gözlenenle genel olarak benzer (bkz. bölüm 4.6).

İndinavirin yüksek kalorili, proteinli ve yağlı bir öğünle uygulanması emilimin azalmasına ve yavaşlamasına neden oldu ve EAA’da yaklaşık %80 azalma ve Cmaks’da %86 azalma görüldü. Hafif öğünlerle (reçelli veya meyve konserveli yağsız tost, elma suyu ve yağsız süt veya yağı azaltılmış sütlü ve şekerli kahve veya yağı azaltılmış süt, yağsız sütlü mısır gevreği gibi) birlikte uygulama açlık değerlerine yakın plazma konsantrasyonları sağlamıştır.

Elma püresine karıştırılan indinavir sülfat tuzu (açılmış sert kapsüllerden) şeklinde alınan indinavirin farmakokinetik özellikleri, açken sert kapsüllerle alınan indinavirin farmakokinetik özellikleriyle genel olarak benzerdi. HIV enfeksiyonlu pediyatrik hastalarda elma püresine karıştırılmış indinavirin farmakokinetik parametreleri şöyleydi: EAA0-8saat 26,980 nM* saat; pik plazma konsantrasyonu 13,711 nM ve dozdan 8 saat sonraki plazma konsantrasyonu 146 nM.

Dağılım:

İndinavir insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamıştır (%39’u bağlanmıştır). İnsanlarda indinavirin merkezi sinir sistemine geçişine ilişkin veri yoktur.

Biyotransformasyon:

Yedi majör metabolit saptanmıştır ve metabolik yollar şunlardır: piridin azotunda glukuronidasyon, indan halkasında 3’-hidroksilasyon ile birlikte ve hariç piridin-N-oksidasyonu, indanın 3’-hidroksilasyonu, fenilmetil molekülünde p-hidroksilasyon ve 3’-hidroksilasyon ile birlikte ve hariç N-depiridometilasyon. İnsan karaciğer mikrozomlarındaki in vitro çalışmalar CYP3A4’ün indinavirin oksidatif metabolizmasında majör rol oynayan tek P450 izozimi olduğunu göstermiştir. İndinavir alan gönüllülerden alınan idrar ve plazma örneklerinin analizi indinavir metabolitlerinin çok az inhibitör aktiviteye sahip olduğunu ortaya koymuştur.

Eliminasyon:

Hem gönüllülere hem de HIV enfeksiyonlu hastalara uygulanan 200-1,000-mg doz aralığında, idrarda indinavir tespitinde dozla orantılı olandan biraz daha fazla bir artış görülmüştür. İndinavirin böbrek klerensi (116 ml/dak) klinik doz aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. İndinavirin %20’den azı böbrekler yoluyla atılır. Açken uygulanan tekli dozdan sonra, değişmemiş ilacın idrarla ortalama atılımı 700 mg dozundan sonra %10.4 ve 1000 mg dozundan sonra %12.0’dır. İndinavir hızla elimine edilir ve yarı-ömrü 1.8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği ve klinik siroz bulguları olan hastalarda indinavir metabolizmasında azalma bulguları gözlendi; bu azalma 40 mg dozundan sonra ortalama

EAA’nın yaklaşık %60 yükselmesine yol açmıştır. İndinavirin ortalama yarı-ömrü yaklaşık 2.8 saate uzamıştır.

Cinsiyet:

HIV seropozitif erkekler ve HIV seropozitif kadınlarda farmakokinetik özellikler arasında klinik yönden anlamlı farklar yoktur.

Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda, bir maymunda ve bir köpekte idrarda kristaller gözlenmiştir. Kristaller ilaçla indüklenen böbrek hasarıyla ilişkilendirilmemiştir. Tiroid bezinin ağırlığında artış ve tiroid foliküler hücre hiperplazisi (tiroksin klerensinde artışa bağlı olarak) günde >160 mg/kg indinavir dozlarıyla tedavi edilen sıçanlarda görülmüştür. Günde > 40 mg/kg indinavir dozlarıyla tedavi edilen sıçanların karaciğer ağırlığında artış görülmüştür ve günde > 320 mg/kg dozlarında buna hepatoselüler hipertrofi eşlik etmiştir.

İndinavirin öldürücü olmayan maksimum oral dozu sıçanlarda en az 5,000 mg/kg’dı; bu doz akut toksisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozdur.

Sıçanlardaki çalışmalar beyin dokusuna geçişin sınırlı olduğunu, lenf sistemine giriş ve dağılımın hızlı olduğunu ve emziren sıçanların sütüne geçişin yüksek oranda olduğunu göstermiştir. İndinavirin plasenta bariyerini geçtikten sonraki dağılımı sıçanlarda anlamlıyken, tavşanlarda sınırlıdır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Anhidroz laktoz Magnezyum stearat Jelatin

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4.   Saklamaya yönelik özel uyarılar

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıkların Kontrolü Yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.
	Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.