CRIXIVAN 400 mg 180 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proteaz inhibitörü

ATC Kodu: J05AE02

Etki mekanizması:

İndinavir HIV-2 proteaza kıyasla HIV-1 için yaklaşık 10 kat daha fazla seçicilikle, rekombinant HIV-1 ve HIV-2 proteazı inhibe eder. İndinavir proteaz aktif bölgesine geri dönüşlü olarak bağlanarak bu enzimi yarışmalı olarak inhibe eder; böylelikle yeni oluşan virüs partikülünün olgunlaşması sırasında üretilen viral öncü poliproteinlerin kesilmesini önler. Ortaya çıkan olgunlaşmamış partiküller enfeksiyöz değildir ve yeni enfeksiyon döngüleri oluşturma yeteneğinden yoksundur. İndinavir ökaryot proteazları insan renini, insan katepsin D, insan elastaz ve insan faktör X’i anlamlı olarak inhibe etmemiştir.

Mikrobiyoloji:

Konsantrasyonları 50 nM ile 100 nM arasında değişen indinavir, HIV-1 varyantları LAI, MN, RF ve bir makrofaj-tropik varyantı SF-162 ile enfekte edilmiş primer insan monositleri/makrofajlarında ve insan T-lenf hücresi kültürlerinde virüs yayılımını tedavi edilmemiş, virüsle enfekte kontrole kıyasla %95 oranında inhibe etmiştir (IC95). Konsantrasyonları 25 nM-100 nM arasında değişen indinavir HIV-1’in birbirinden farklı primer klinik suşlarıyla (zidovudin ve non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerine (NNRTİ’ler) dirençli suşlar dahil) enfekte edilmiş, mitojenle aktifleştirilmiş periferik kan mononükleer hücrelerinin kültürlerinde virüs yayılımını %95 oranında inhibe etmiştir. Sinerjik antiretroviral aktivite, HIV-1’in LAI varyantıyla enfekte edilmiş insan T-lenf hücreleri indinavir ve ya zidovudin, ya didanozin ya da NNRTİ’ler ile inkübe edildiği zaman gözlenmiştir.

İlaç direnci:

Bazı hastalarda viral RNA düzeylerinde supresyon kaybı görülmüştür; ancak CD4 hücre sayıları genellikle tedavi öncesi düzeylerin üzerinde kalmıştır. Viral RNA supresyon kaybı oluştuğunda bu durum tipik olarak, dolaşımdaki duyarlı virüslerin yerini dirençli virüs varyantlarının almasıyla ilişkili olmuştur. Direnç viral genomda mutasyonların birikimiyle bağıntılıdır ve bu, viral proteazda aminoasit substitüsyonlarının ekspresyonuna yol açmıştır.

Proteazda en az 11 aminoasit bölgesi indinavir direnciyle ilişkili bulunmuştur: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 ve L90. Bu bölgelerin indinavir direncine katkılarının temeli karmaşıktır. Örneğin, tek bir substitüsyon veya substitüsyon çifti ölçülebilir indinavir direnci oluşturma yeteneğine sahip değildir (>4 kat) ve direnç düzeyi birden çok substitüsyonun kombine olma şekillerine göre değişir. Ancak genel olarak daha yüksek direnç düzeyleri, belirlenmiş 11 bölgede daha fazla sayıda substitüsyonun birlikte ekspres edilmesinden kaynaklanmıştır. Sekiz saatte bir 800 mg indinavir monoterapisi sırasında viral RNA reboundu yaşayan hastalarda, bu bölgelerin sadece üçünde substitüsyonlar hastaların büyük kısmında gözlenmiştir: V82 (A’dan F’ye), M46 (I’dan L’ye) ve L10 (I’dan R’ye). Diğer substitüsyonlar daha az gözlenmiştir. Gözlenen aminoasit substitüsyonları ardışık olarak ve tutarlı bir sıra izlemeden oluşuyor gibi görünmüş; bu, muhtemelen devam eden virüs replikasyonu sonucu oluşmuştur.

Viral RNA düzeylerinde supresyon azalmasının, indinavir tedavisine önerilen oral dozun altındaki (günde 2.4 gram) dozlarla başlandığında daha sık görüldüğü kaydedilmelidir.
Dolayısıyla viral supresyonu arttırmak ve böylelikle dirençli virüs geliş
imini önlemek için indinavir tedavisine önerilen dozda baş
lanmalıdır.

İndinavirin nükleozid analoglarıyla (hastanın daha önce hiç almadığı) birlikte kullanımı hem indinavire hem de nükleozid analoglarına karşı direnç gelişme riskini azaltabilir. Bir karşılaştırma çalışmasında, nükleozid analoglarıyla kombine tedavi (zidovudin + didanozin ile birlikte üçlü tedavi) hem indinavire (tedavinin 24. haftasında 13/24’den 2/20’ye) hem de nükleozid analoglarına (tedavinin 24. haftasında 10/16’dan 0/20’ye) dirençle ilişkili en az 1 aminoasit substitüsyonunu ekspres eden virüsün seleksiyonuna karşı koruma sağlamıştır.

Çapraz direnç:

Hastalardan izole edilen, indinavire azalmış duyarlılığa sahip HIV-1 suşları ritonavir ve sakinavir dahil çeşitli HIV Pİ’lerine karşı değişen derece ve paternlerde çapraz direnç göstermiştir. İndinavir ile ritonavir arasında tam çapraz direnç kaydedilmiş; ancak sakinavire çapraz direnç suşlar arasında farklılık görülmüştür. Ritonavir ve sakinavire dirençle ilişkili olduğu bildirilen proteaz aminoasit substitüsyonlarının pek çoğu indinavire dirençle de ilişkilidir.

Farmakodinamik etkiler:

Tek başına veya diğer antiretroviral ilaçlarla (nükleozid analogları) ile kombine tedavide uygulanan indinavirin CD4 hücre sayıları 500 hücre/mm3’ün altında olan hastalarda CD4 lenfositlerinin sayısını arttırdığı ve viral yükü azalttığı belgelenmiştir.

Yayınlanmış bir çalışmada, plazmadaki viral yükü tayin edilemeyen (<200 kopya/mL) HIV enfeksiyonlu 20 hasta çapraz tasarımlı tedavi koşullarında 8 saatte bir 800 mg indinavir tedavisinden, 12 saatte bir açık indinavir/ritonavir 400/100 mg tedavisine geçirildi. Çalışmanın 48. haftasını 18 hasta tamamladı. Tüm hastalarda viral yük 48 hafta boyunca <200 kopya/mL düzeyinde kalmıştır.

Yayınlanmış başka bir çalışma daha önce antiretroviral ilaç almamış 40 hastada 12 saatte bir indinavir/ritonavir 400/100 mg’nin etkililik ve güvenliliğini değerlendirdi. 30 hasta 48 hafta tedaviyi tamamladı. Dördüncü haftada indinavir Cmin 500 ng/ml’ydi ve dip düzeyinde önemli bir değişkenlik mevcuttu (aralık: 5 - 8100 ng/mL). Tedavi amaçlı analizde, hastaların %65’inde HIV RNA <400 kopya/ml ve %50’sinde viral yük < 50 kopya/ml’ydi; tedavi dönemi analizinde hastaların %96’sında HIV RNA <400 kopya/ml ve %74’ünde viral yük <50 kopya/ml’ydi.

Yayınlanmış üçüncü çalışmaya daha önce antiretroviral ilaç almamış 18 hasta alındı. Bu açık, randomize olmayan, tek kollu çalışmada hastalar stavudin ve lamivudin ile birlikte 12 saatte bir indinavir/ritonavir 400/100 mg ile tedavi edildi. Çalışmanın 96. haftasını 62 hasta tamamladı. Tedavi amaçlı ve tedavi dönemi analizlerinde 96. haftada HIV RNA’sı <50 kopya/ml olan hastaların oranları sırasıyla %68.8 ve %88.7’ydi.

Tek başına veya nükleozid analoglarıyla (zidovudin/stavudin ve lamivudin) birlikte uygulanan indinavirin nükleozid analoglarına kıyasla klinik progresyon hızını yavaşlattığı ve viral yük ile CD4 sayısında kalıcı bir etki sağladığı gösterilmiştir.

Zidovudin uygulanan hastalarda, indinavir, zidovudin ve lamivudin kombinasyonu AIDS ile ilişkili hastalık veya ölüm (ADID) olasılığını 48 haftada zidovudine eklenen lamivudin tedavisine kıyasla %13’den %7’ye düşürdü. Benzer şekilde, daha önce antiretroviral ilaç almamış hastalarda zidovudin ile birlikte ve tek başına indinavir, tek başına zidovudin ile karşılaştırıldı ve 48 haftada ADID olasılığında azalma tek başına zidovudin ile %15 iken zidovudin ile birlikte veya tek başına indinavir ADID olasılığını yaklaşık %6’ya düşürdü.

Viral yük üzerindeki etkiler nükleozid analoglarıyla birlikte indinavir ile tedavi edilen hastalarda istikrarlı olarak daha belirgindi ancak serum viral RNA’sı tayin limitinin altında (500 kopya/ml) olan hastaların oranı çalışmalar arasında değişkenlik gösterdi (24. haftada %40’dan %80’in üzerindeki oranlara kadar değişti). Bu oran uzun süreli takip dönemlerinde aynı kalma eğilimi göstermektedir. Benzer şekilde, CD4 hücre sayısına etkiler indinavir ile

23/ 27

birlikte nükleozid analogları uygulanan hastalarda tek başına indinavir alan hastalara göre daha belirgin olma eğilimi taşımaktadır. Çalışmalarda bu etki uzun süren takip dönemlerinden sonra da devam etmektedir.

Pediyatrik hastalar

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler

Emilim:

İndinavir açken hızla emilir ve plazma pik konsantrasyonuna kadar geçen süre 0.8 saat ± 0.3 saattir (ortalama ± S.D.). 200-800 mg doz aralığında, indinavir plazma konsantrasyonlarında dozla orantılı olandan daha fazla bir artış gözlenmiştir. 800-mg ve 1,000-mg doz düzeyleri arasında, dozla orantısallıktan sapma daha az belirgindir. Kısa yarı-ömür (1.8 ± 0.4 saat) nedeniyle, çoklu dozlardan sonra plazma konsantrasyonlarında sadece minimal bir artış görülmüştür. 800 mg tekli indinavir dozunun biyoyararlanımı yaklaşık %65’dir (%90GA, 58 - 72 %).

Sağlıklı gönüllülerdeki kararlı durum çalışmasının verileri indinavirin farmakokinetik özelliklerinde diürnal bir değişkenlik olduğunu göstermektedir. Sekiz saatte bir 800 mg doz rejiminden sonra, sabah, öğle sonu ve akşam dozlarından sonra ölçülen pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) sırasıyla 15,550 nM, 8,720 nM ve 8,880 nM’ydi. Dozdan sonraki 8. saatte plazma konsantrasyonları sırasıyla 220 nM, 210 nM ve 370 nM’ydi. Bu bulguların ritonavir ile güçlendirilmiş indonavir için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir. Bir çalışmada 8 saatte bir 800 mg doz rejiminden sonra kararlı durumda, HIV-seropozitif erişkin hastalar şu geometrik ortalamalara ulaştılar: EAA0-8ssaat 27,813 nM.saat ((%90 güven aralığı = 22,185, 34,869), pik plazma konsantrasyonları 11,144 nM (%90 güven aralığı = 9,192,13,512) ve dozdan 8 saat sonraki plazma konsantrasyonları 211 nM ((%90 güven aralığı = 163, 274).

Gıdaların etkisi:

Bir çalışmada düşük oranda yağ içeren bir öğünle birlikte alınan 12 saatte bir 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir doz rejiminden sonra kararlı durumda sağlıklı gönüllülerde şu geometrik ortalamalara ulaşıldı: EAA0-12saat 116,067 nM.saat (%90 güven aralığı = 101,680, 132,490), pik plazma konsantrasyonları 19,001 nM ((%90 güven aralığı = 17,538, 20,588) ve dozdan sonraki 12 saatte plazma konsantrasyonları 2,274 nM (%90 güven aralığı = 1,701, 3,042). Doz rejimi yüksek oranda yağ içeren öğünle birlikte uygulandığında maruz kalımda anlamlı fark gözlenmemiştir.

Güçlendirilmiş indinavir rejimi: Düşük doz ritonavir ile birlikte indinavirin farmakokinetik özelliklerine ilişkin veriler sınırlıdır. İki çalışmada günde iki kez indinavir (400 mg) ile ritonavir (100 mg) incelenmiştir. Bir çalışmada farmakokinetik analiz 19 hastada yapılmış ve medyan (aralık) indinavir değerleri şöyle bulunmuştur: EAA 0-12saat, Cmaks ve Cmin

24/ 27

sırasıyla 25421 nM.saat (21489-36236 nM.saat), 5758 nM (5056-6742 nM) ve 239 (169-421 nM). İkinci çalışmada farmakokinetik parametreler benzerdir.

Gebelik döneminde indinavir sistemik maruz kalımının azaldığı gösterilmiştir (PACTG 358. Crixivan, 8 saatte bir 800 mg + 8 saatte bir zidovudin 200 mg ve günde iki kez lamivudin 150 mg). Gestasyonun 30-32. haftaları arasında, ortalama indinavir plazma EAA0_8saat değeri (n=11) 9,231 nM saattir; bu değer doğumdan 6 hafta sonra gözlenenden %74 (%95 GA: %50, %86) daha düşüktür. Bu 11 hastadan 6’sında (55%) dozdan 8 saat sonraki ortalama indinavir plazma konsantrasyonları (Cmin) güvenilir ölçüm için test eşik değerinin altındadır. Bu 11 hastada doğumdan 6 hafta sonra indinavirin farmakokinetik özellikleri başka bir çalışmada gebe olmayan hastalarda gözlenenle genel olarak benzer (bkz. bölüm 4.6).

İndinavirin yüksek kalorili, proteinli ve yağlı bir öğünle uygulanması emilimin azalmasına ve yavaşlamasına neden oldu ve EAA’da yaklaşık %80 azalma ve Cmaks’da %86 azalma görüldü. Hafif öğünlerle (reçelli veya meyve konserveli yağsız tost, elma suyu ve yağsız süt veya yağı azaltılmış sütlü ve şekerli kahve veya yağı azaltılmış süt, yağsız sütlü mısır gevreği gibi) birlikte uygulama açlık değerlerine yakın plazma konsantrasyonları sağlamıştır.

Elma püresine karıştırılan indinavir sülfat tuzu (açılmış sert kapsüllerden) şeklinde alınan indinavirin farmakokinetik özellikleri, açken sert kapsüllerle alınan indinavirin farmakokinetik özellikleriyle genel olarak benzerdi. HIV enfeksiyonlu pediyatrik hastalarda elma püresine karıştırılmış indinavirin farmakokinetik parametreleri şöyleydi: EAA0-8saat 26,980 nM* saat; pik plazma konsantrasyonu 13,711 nM ve dozdan 8 saat sonraki plazma konsantrasyonu 146 nM.

Dağılım:

İndinavir insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamıştır (%39’u bağlanmıştır). İnsanlarda indinavirin merkezi sinir sistemine geçişine ilişkin veri yoktur.

Biyotransformasyon:

Yedi majör metabolit saptanmıştır ve metabolik yollar şunlardır: piridin azotunda glukuronidasyon, indan halkasında 3’-hidroksilasyon ile birlikte ve hariç piridin-N-oksidasyonu, indanın 3’-hidroksilasyonu, fenilmetil molekülünde p-hidroksilasyon ve 3’-hidroksilasyon ile birlikte ve hariç N-depiridometilasyon. İnsan karaciğer mikrozomlarındaki in vitro çalışmalar CYP3A4’ün indinavirin oksidatif metabolizmasında majör rol oynayan tek P450 izozimi olduğunu göstermiştir. İndinavir alan gönüllülerden alınan idrar ve plazma örneklerinin analizi indinavir metabolitlerinin çok az inhibitör aktiviteye sahip olduğunu ortaya koymuştur.

Eliminasyon:

Hem gönüllülere hem de HIV enfeksiyonlu hastalara uygulanan 200-1,000-mg doz aralığında, idrarda indinavir tespitinde dozla orantılı olandan biraz daha fazla bir artış görülmüştür. İndinavirin böbrek klerensi (116 ml/dak) klinik doz aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. İndinavirin %20’den azı böbrekler yoluyla atılır. Açken uygulanan tekli dozdan sonra, değişmemiş ilacın idrarla ortalama atılımı 700 mg dozundan sonra %10.4 ve 1000 mg dozundan sonra %12.0’dır. İndinavir hızla elimine edilir ve yarı-ömrü 1.8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği ve klinik siroz bulguları olan hastalarda indinavir metabolizmasında azalma bulguları gözlendi; bu azalma 40 mg dozundan sonra ortalama

EAA’nın yaklaşık %60 yükselmesine yol açmıştır. İndinavirin ortalama yarı-ömrü yaklaşık 2.8 saate uzamıştır.

Cinsiyet:

HIV seropozitif erkekler ve HIV seropozitif kadınlarda farmakokinetik özellikler arasında klinik yönden anlamlı farklar yoktur.

Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda, bir maymunda ve bir köpekte idrarda kristaller gözlenmiştir. Kristaller ilaçla indüklenen böbrek hasarıyla ilişkilendirilmemiştir. Tiroid bezinin ağırlığında artış ve tiroid foliküler hücre hiperplazisi (tiroksin klerensinde artışa bağlı olarak) günde >160 mg/kg indinavir dozlarıyla tedavi edilen sıçanlarda görülmüştür. Günde > 40 mg/kg indinavir dozlarıyla tedavi edilen sıçanların karaciğer ağırlığında artış görülmüştür ve günde > 320 mg/kg dozlarında buna hepatoselüler hipertrofi eşlik etmiştir.

İndinavirin öldürücü olmayan maksimum oral dozu sıçanlarda en az 5,000 mg/kg’dı; bu doz akut toksisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozdur.

Sıçanlardaki çalışmalar beyin dokusuna geçişin sınırlı olduğunu, lenf sistemine giriş ve dağılımın hızlı olduğunu ve emziren sıçanların sütüne geçişin yüksek oranda olduğunu göstermiştir. İndinavirin plasenta bariyerini geçtikten sonraki dağılımı sıçanlarda anlamlıyken, tavşanlarda sınırlıdır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.