CURATINOX 100 mg/20 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu : L01XA 03

Etki mekanizması

CURATİNOX berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atc

unun platin tek bir (2-) -

m

1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu esaslı yeni bir bileşik sınıfına^ dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin enantiomerdir: (SP-4-2) -[(17?,2/?) - Siklohekzan -1,2-diamin-kA, kbT] [etanedioatc kO1, k<3^ platinyum.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda Çapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin he hem de intra çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör

modeli

sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir in vitro sitotoksisite ve in vivo antitümör etkinlik göstermektedir. Okzaliplatinin aynı zamanda sisplatine dirençli çeşitli modellerde de m vitro ve in vivo etkinlik gösterir.

5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem in vitro, hem de in vivo olarak siherjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

Klinik etkinlik

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde CURATİNOX’un (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m2) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:

- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da CURATİNOX ve 5|-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır. j

- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2, N-275), ya tek ilaç olarak CURATNOX’a (N=275) ya da CURATİNOX ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.

- Son olarak, kontrollü olmayan faz
II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, CURATİNOX ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedai ri edilen hastaları içermiştir.

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla CURATİNOX ve 5-FU/FA ilej tedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6’ya karşılık %27.7, p=0.0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından h biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda

srhangi

farklılık

genel

sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, CURATİNOX grubunda bu kusma açısından daha kötü olmuştur.

anti ve

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz
III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke’s B2 ve 1347 evre III/Duke’s C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/£75)] ya da CURATİNOX ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/04^ 1/672)] rastgele dağıtılmıştır.

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışma, CURATİNOX ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bfr genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 33X3 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)y

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Genel sağ kalım (ITT analizi):

MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83.8’i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 folunda

hastalann %85.1’i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla t mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10’luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir ı oram=0.90).

FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke’s B2) alt popülasyonunda sıras: 92.2’ye karşılık % 92.4 iken (hazard oranı=1.01), evre III (Duke’s C) alt popülasy sırasıyla, % 80.4’e karşılık % 78.1’dir (hazard oranı=0.87).

irlikte, hazard

yla, % rnunda

Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):

CURATİNOX’un 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevacizumab ile kombinasyonun e metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışma:

dliliği, ı) veya

ikinci basamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilnjıiştir.

• Randomize, karşılaştırmalı olmayan faz II TREE çalışmasında, FOLFOX/bevasjizumab kombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab standart dozu kullanılarak) (71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49 hasta) değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olan hasta popülasyonunda (randomize şekilde ayrılarak tedavi edilen hastalar), objektif yanıt oranı sırasıyla %52.1 ve %40.8’dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP, progresyonsuz sağkalım olarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.İ aydır. Ortalama sağkalım ise sırasıyla 26 ve 19.2 aydır. j

• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında, FOLFOX/bevasizuıjıab (iki haftada bir 10 mg/kg vücut ağrılığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FÖLFOX kürü (292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu solunda objektif yamt oranı (%22.2’ye karşılık %8.6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PrS,

7.5’a karşılık 4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13.0’a karşılık 10.8 ay) değenlerinde anlamlı düzelmeler görülmüştür.

Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşları 7 ay ile 22 yaş arasında toplam 235 pediatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan okzalipilatinin tanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki Faz
II çalşmada artış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.

hasta)

değişen

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Reaktif okzaliplatin türevleri, plazma ultrafıltratmda bağlanmamış platin karışımı

olarak

bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafıltre edilebilen platin seviyelerinin azalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım ( tı/2a=0.43 saat, tı/2p=16.8 saat) ve umtı bir terminal eliminasyon fazı (tu2Y=391 saat) ile karakterizedir. CURATİNOX’un 85 mg bir dozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik param maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olm

m2,lik treler, uştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedaj/ide, 3 haftada bir 130 mg/m2 CURATİNOX’un ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85jmg/m2 CURATİNOX’un 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafıltratının farmakokinetiği aşağıdaki tabloda görülmektedir:

İki haftada bir 85 mg/m2 ya da üç haftada bir 130 mg/m2,Iik çoklu CURATİNOX dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin

özeti

Ortalama EAAo-48 ve Cmaks değerleri 3. kürde (85 mg/m2) ya da 5. kürde (130 belirlenmiştir.

mg/m2)

Ortalama EAA, Vss, Kİ ve KlR0-48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir.

Cson, Cmaks» EAA, EAAo-48» Vss ve Kİ değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.

tı/2Ct, tı/2p ve tı/2y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir. 1

Dağılım:

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15’i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan % 85’i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri

dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininirı

doğal

yenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m veya üç hajtada bir 130 mg/m2,lik uygulamayı takiben plazma ultrafıltratmda hiç bir birikim gözlenmemişi ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle düşüktür.

Biyotransformasyon: i

in vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450’nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur. j

CURATİNOX hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saat ik bir

infüzyonun sonunda plazma ultrafıltratmda değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-, dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir. j

Eliminasyon: j

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat

içinde olur.

5. günde, toplam dozun yaklaşık % 54’ü idrarda % 3’ten azı feçesde saptanmıştır. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 CURATİNOX’un ve 1 ila 3 kül lük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 CURATİNOX’un 2 saatlik bir infüzyonunu tjakiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultıfefıltratı için C maks, EAA o-48 ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastaların karakteristik özellikleri

Böbrek yetmezliği:

Okzaliplatinin dağılımı, farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan halitalarda incelenmiştir. Okzaliplatinin eliminasyonu, kreatinin klirensiyle anlamlı bir korelasyon gösterir. Platinin plazma ultrafıltratının (PUF) toplam vücut klirensi, böbrek fo ıksiyon bozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla (kjreatinin klirensi >80 mL/dk) azalmıştır; azalma oranları, böbrek fonksiyon bozukluğu haıf olan (kreatinin klirensi = 50 - 80 mL/dk) hastalarda %34, orta derecede olan (kreatinin kljirensi = 30 - 49 mL/dk) hastalarda %57, ağır olan (kreatinin klirensi <30 mL/dk) hastalarda °/j 79’dur. Özellikle ağır fonksiyon bozukluğu olan hasta grubunda, böbrek fonksiyon bozuk düzeyi arttıkça platin plazma ultrafıltratının beta ve gama yarılanma ömürleri artma] göstermiştir. Bununla beraber, hastalar arası değişkenliğin yüksek olması ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta sayısının azlığı (4 hasta) nedeniyle, kesin sonuçlara ulaşılamamıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak, platinin idrarla atılımı i plazma ultrafıltratının böbrek klirensi de azalmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

uğunun

eğilimi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekleri ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA’ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur!

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fıbrilasyon ile birlikte elektrofızyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpejklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m2) benzer dozlar insanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, CURATİNOX’a bağlı, uyarıları merkeze ileten siıjirlerle ilgili akut semptomların voltaj-geçitli Na+ kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.

CURATİNOX memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçdnlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen CURATİNOX olası bir karsinojen sayılmaktadır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.