DACOGEN 50 mg enj. sol. için toz 10 ml 1 flakon Farmakolojik Özellikler
{ Decitabine }
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları ATC Kodu: L01BC08
Etki mekanizması
Desitabin (5-aza-2ï‚¢-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferazı inhibe eden bir sitidin deoksinükleosit analogudur; bu inhibisyon tümör baskılayıcı genlerin reaktivasyonu ile sonuçlanabilen gen promoter hipometilasyonuna, hücresel farklılaşmanın indüksiyonu veya hücresel yaşlanmasını takiben programlanmış hücre ölümüne neden olur.
Klinik deneyim:
MDS'de yapılan klinik çalışmalar
Faz-II Çalışma (DACO-020): 5 Günlük Tedavi Rejimi
FAB sınıflandırmasına göre herhangi bir alt gruptan miyelodisplastik sendromu olan hastalarda DACOGEN'in etkililiğini değerlendirmek amacıyla açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma (DACO-20) yürütülmüştür. Bu çalışmada IPSS sınıflandırması açısından Int-1, Int-2 ya da yüksek riskli prognostik puanı olan 99 hastaya 5-günlük tedavi şeması doğrultusunda 1. ve 5. günler arasında 20 mg/m dozda her 4 haftada 1 siklus ve bir saatlik intravenöz infüzyon şeklinde DACOGEN uygulanmıştır. Tablo 2'de özetlenen çalışma sonuçları Faz-III çalışmada elde edilenlerle uyumlu bulunmuştur.
Tablo 2: Faz-II çalışma DACO-020'de DACOGEN'in etkililiği
Parametre | DACOGEN (n=99) |
Toplam yanıt oranı (CR + mCR + PR) | 33 (% 33) |
Tam remisyon (CR) | 17 (% 17) |
Kemik iliği tam remisyon (mCR) | 16 (% 16) |
Toplam iyileşme oranı (CR + mCR + PR + HI) | 51 (% 52) |
CR = tam remisyon; mCR = kemik iliği tam remisyon; |
|
PR = kısmi remisyon; HI = hematolojik iyileşme. |
|
Kaynak: DACO-020 CSR |
|
Faz-III Çalışma (D-0007): 3 Günlük Tedavi Şeması
Randomize, açık etiketli, çok merkezli, kontrollü gruplu bir çalışmada (D-0007) DACOGEN, FAB sınıflandırma kriterlerine uyan ve IPSS sınıflandırmasına göre yüksek risk, Int-2 ile Int-1 prognostik skorlu 170 miyelodisplastik sendromlu hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada DACOGEN 3-günlük tedavi şemasına göre 6 haftalık siklus şeklinde ardarda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir, vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg dozunda ve üç saatlik sürekli intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.
Faz-III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında CR'lar ya da PR'lar görülmüştür. Ancak Tablo 3'de görüldüğü gibi Int-2 ve yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında yararlı etki daha fazla belirgindir.
Tablo 3: Çalışma D-0007'de IPSS alt gruplarına göre etkililik
DACOGEN Destek bakımı
IPSS alt grubu | Toplam yanıt oranı (CR + PR) | AML ya da ölüme kadar geçen medyan süre (gün) | Toplam yanıt oranı (CR + PR) | AML ya da ölüme kadar geçen medyan süre (gün) |
Tüm hastalar | 15/89 (% 17) | 340 | 0/81 | 219 |
Int-2 ve yüksek riskli | 11/61 (% 18) | 335 | 0/57 | 189 |
Int-2 | 7/38 (% 18) | 371 | 0/36 | 263 |
Yüksek riskli | 4/23 (%17) | 260 | 0/21 | 79 |
AML = Akut miyeloid lösemi; CR = tam remisyon; IPSS = Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi; Int-2 = Orta derece-2; PR = kısmi remisyon
Kaynak: D-0007 CSR
AML'de yapılmış klinik çalışmalar
Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir Faz-III çalışmayla (DACO-016) WHO sınıflamasına göre yeni tanımlanmış de novo veya sekonder AML hastalarında DACOGEN kullanımı araştırılmıştır. DACOGEN tedavisi (n=242), ya tek başına destek tedavisi (n=28, %11,5) ya da her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 10 ardışık gün boyunca günde tek doz subkutan 20 mg/m sitarabin tedavisi (n=215, % 88,5) şeklindeki doktor tavsiyesi doğrultusunda hastanın seçiminden oluşan tedavi seçenekleri (TC, n=243) ile karşılaştırılmıştır. DACOGEN her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 5 gün ardarda tek günde bir kez 1- saatlik 20 mg/m intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır.
Standart indüksiyon kemoterapi adayı olarak düşünülen hastalar sıralanan temel nitelikler doğrultusunda çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedaviye alınan (ITT) popülasyonun medyan yaşı
73 yıl idi (64 ila 91 yaş arası). Hastaların %36'sı başlangıçta sitogenetik olarak kötü risk
grubundadır. Geri kalan hastalar sitogenetik olarak orta risk grubundandı. Olumlu sitogenetiğe sahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılan hastaların %25'inin ECOG performans skoru ≥2'dir. Hastaların % 81'inin önemli komorbiditesi (enfeksiyon, kalp yetersizliği, akciğer yetersizliği gibi) bulunmaktaydı. DACOGEN ile tedavi edilen hastaların %86,4'ü (209) beyaz, % 13,6'sı (33) ise Asya kökenlidir.
Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağ kalım olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak bağımsız uzman değerlendirmesiyle tam remisyon oranı alınmıştır. Progresyonsuz sağ kalım ve olaysız sağ kalım ise üçüncül sonlanım noktalarıydı.
ITT popülasyonunda medyan genel sağ kalım DACOGEN ile tedavi edilenlerde 7,7 ay iken, TC kolunda 5,0 ay olarak bulunmuştur (Tehlike oranı [hazard ratio; HR] 0,85; %95 Güven aralığı [GA]: 0,69, 1,04, p=0,1079). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşamamasına rağmen DACOGEN kolunda, ölüm riskinde %15'lik bir azalmayla sağ kalımda olumlu bir etki bulundu (Şekil 1). Potansiyel olarak hastalığı modifiye eden sonraki tedavilerin (örn. indüksiyon kemoterapisi ya da hipometilasyon ajanları) etkisinden arındırıldığında toplam sağ kalım DACOGEN kolunda ölüm riskinde %20'lik bir azalma gösteriyordu (HR=0,80; 95% GA: 0,64; 0,99, p-değeri=0,0437).
Şekil 1. Genel Sağ kalım (ITT Popülasyon)
N Ölüm (%) Medyan % 95 GA
Sağ kalan deneklerin oranı
Risk altındaki hasta sayısı
Süre (ay)
İlave bir yıllık tamamlanmış sağ kalım verileri ile yapılan analizde, DACOGEN'in genel sağ kalım üzerindeki etkisi TC kolundakine kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (sırasıyla 7,7 aya karşılık 5,0 ay, HR=0,82; % 95 GA: 0,68, 0,99, nominal p-değeri=0,0373, Şekil 2).
Şekil 2. Olgunlaşmış Genel Sağ kalım Verisinin Analizi (ITT Popülasyon)
N Ölüm (%) Medyan % 95 GA
Sağ kalan deneklerin oranı
Süre (ay)
Risk altındaki denek sayısı
ITT popülasyonda yapılan ilk analizlere göre, tam remisyon oranında (CR+CRp) DACOGEN kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık sağlandı [DACOGEN kolunda % 17,8 (43/242); TC kolunda % 7,8 (19/243), tedavi farkı % 9,9 (% 95 GA: 4,07; 15,83), p=0,0011].
CR veya CRp sağlanan hastalarda en iyi yanıtın alınması için gereken medyan süre ve en iyi yanıtın devam süresi sırasıyla 4,3 ay ve 8,3 ay idi. Progresyonsuz sağ kalım DACOGEN kolundaki hastalarda [3,7 ay (%95 GA: 2,7; 4,6)] TC kolunda hastalardakine [2,1 ay (% 95 GA: 1,9; 3,1)] göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzundu (HR=0,75; % 95 GA: 0,62; 0,91, p=0,0031). Diğer sonlanım noktaları ile birlikte bu sonuçlar Tablo 4'de gösterilmektedir.
Tablo 4: DACO-016 Çalışmasında Diğer Etkililik Sonlanım Noktaları (ITT popülasyonu) | |||
Sonuçlar | DACOGEN n = 242 | TC (birleştirilmiş grup) n = 243 |
p-değeri |
CR + CRp | 43 (%17,8) | 19 (%7,8) | 0,0011 |
OR=2,5 (1,40; 4,78) | |||
CR | 38 (%15,7) | 18 (%7,4) | - |
EFS | 3,5 (2,5; 4,1) | 2,1 (1,9; 2,8) | 0,0025 |
HR=0,75 (0,62; 0,90) | |||
PFS | 3,7 (2,7; 4,6) | 2,1 (1,9; 3,1) | 0,0031 |
HR=0,75 (0,62; 0,91) | |||
CR = tam remisyon; CRp= tam olmayan trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon, |
EFS = olaysız sağ kalım, PFS = progresyonsuz sağ kalım, OR = Odds oranı, HR = tehlike oranı
- = Mevcut değil
Önceden belirlenmiş hastalıkla ilişkili alt gruplarda (örn., sitogenetik risk, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] puanı, yaş, AML'nin tipi ve başlangıç kemik iliği blast sayısı) bulunan genel sağ kalım ve tam remisyon oranları, toplam çalışma popülasyonunda bulunanlarla uyumluydu.
DACOGEN'in başlangıç tedavisinde kullanımı, WHO sınıflamasına göre AML'si olan 60 yaş üstü 55 hastada açık etiketli, tek kollu bir Faz-II çalışmayla da (DACO-017) değerlendirildi. Primer sonlanım noktası bağımsız uzmanlarca gözden geçirilerek değerlendirilen CR olarak belirlendi. Çalışmanın ikincil sonlanım noktası toplam sağ kalım idi. DACOGEN, her 4 haftada bir tekrarlanmak üzere 5 gün peşpeşe günde bir kez 1 saatlik 20 mg/m intravenöz infüzyon olarak uygulandı. ITT analizinde DACOGEN ile tedavi gören 13/55 hastada % 23,6'lık bir CR oranı (% 95 GA: % 13,2 ila % 37) gözlendi. CR sağlanması için medyan süre 4,1 ay idi ve CR'nun medyan devam süresi 18,2 ay idi. ITT popülasyonda medyan genel sağ kalım 7,6 ay idi (% 95 GA: 5,7, 11,5).
Akut promyelositik lösemi ya da merkezi sinir sistemi (MSS) lösemisi olan hastalarda DACOGEN'in etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon
Açık etiketli, çok merkezli bir Faz I/II çalışmasında, relaps veya refrakter AML'si olan 1 aylık ile
<18 yaş arasındaki çocuklarda DACOGEN'in sitarabin ile sıralı uygulamasının güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya toplam 17 hasta kaydedilmiştir ve 20 mg/m DACOGEN almıştır, bunlardan 9 hasta 1 g/m sitarabin ve 8 hasta maksimum tolere edilebilir doz olan 2 g/m sitarabin almıştır. Tüm hastalarda çalışma tedavisine son verilmiştir. Tedavinin sonlanmasının nedenleri; hastalık progresyonu (12 [%70,6] denek), organ nakliyle ilerleyen denekler (3 [%17,6]), araştırmacı kararı (1 [%5,9]) ve “diğer†(1 [%5,9])'dir. Bildirilen advers olaylar, yetişkinlerde DACOGEN'in bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bu negatif sonuçlara dayanarak, DACOGEN 18 yaşından küçük AML'li çocuklarda kullanılmamalıdır, çünkü etkililik belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özelliklerDesitabinin popülasyon farmakokinetiği MDS ya da AML'si olan 45 hastada 5 günlük tedavi şeması kullanılan 3 klinik çalışmadan elde edilmiştir. Her çalışmada, beş günlük tedavi şemasında desitabinin farmakokinetiği ilk tedavi siklusunun beşinci gününde değerlendirilmiştir.
Emilim
Desitabin intravenöz yoldan uygulanan bir ilaç olduğundan, oral uygulamadaki emilimi araştırılmamıştır. Desitabin lineer farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu sonrası 0,5 saatte kararlı konsantrasyonlarına ulaşılır.
Dağılım
Bir saatlik intravenöz infüzyonu sonrası desitabinin farmakokinetiği, santral kompartmandan hızlı eliminasyon ve periferik kompartmandan nispeten yavaş dağılımla karakterize lineer iki
kompartmanlı model şeklinde tanımlanmıştır. Desitabinin tipik bir hastadaki (70 kg vücut ağırlığı/1,73 m vücut yüzeyi) farmakokinetik parametreleri Tablo 5'de listelenmiştir.
Tablo 5: Tipik bir Hastadaki Popülasyon Farmakokinetiği Analizinin Özeti (5- Günlük ve 3-Günlük Tedavi Şeması)
5-Günlük Şema 3-Günlük Şema
Parametre | Beklenen Değer | %95 GA | Beklenen Değer | 95 GA |
C(ng/ml) | 107 | 88,5 – 129 | 42,3 | 35,2 – 50,6 |
EAA(ng.h/ml) | 580 | 480 – 695 | 1161 | 972 – 1390 |
t(min) | 68.2 | 54,2 – 79.6 | 67,5 | 53,6 – 78,8 |
Vd(L) | 116 | 84,1 – 153 | 49,6 | 34,9 – 65,5 |
CL (L/h) | 298 | 249 – 359 | 201 | 168 – 241 |
EAA= eğri altında kalan alan; CL= toplam vücut klerensi; C= maksimum konsantrasyon; t= terminal eliminasyon yarılanma süresi; Vd= kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi; GA= güven aralığı
Desitabin doğrusal farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu takiben, kararlı durum konsantrasyonuna 0,5 saat içinde ulaşır. Model simülasyonu sonucu farmakokinetik parametreler zamandan bağımsız olarak bulunmuştur (yani siklustan siklusa değişiklik göstermemiştir) ve bu doz şemasıyla birikim görülmemiştir. Desitabinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir (<%1). Desitabinin kanser hastalarındaki kararlı durumdaki dağılım hacmi, periferik dokulara dağıldığını gösterecek şekilde büyüktür. Yaş, kreatinin klerensi, total bilirubin ya da hastalığa bağlı olarak değişiklik göstermez.
Biyotransformasyon:
Hücre içinde desitabin, ilgili trifosfatlara etkili fosfokinaz aktivitesi yoluyla ardışık fosforilasyon ile aktive olur; daha sonra DNA polimeraz ile hücreye inkorpere olur. In vitro metabolizma verileri ve insan kütle denge çalışma sonuçları sitokrom P450 sisteminin desitabinin metabolizmasında etkili olmadığını göstermiştir. Karaciğerde, böbrekte, bağırsak epitelinde ve kanda olmak üzere sitidin deaminazın deaminasyonu, desitabinin primer metabolizma yoludur.
İnsan kütle-denge çalışmasının sonuçları plazmadaki değişmemiş desitabinin, plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %2,4'ünden sorumlu olduğunu göstermiştir. Dolaşımdaki majör metabolitlerin farmakolojik olarak etkin olmadıklarına inanılmaktadır. Yüksek vücut klerensi ve desitabinin değişmeden düşük miktarda idrar yoluyla atılması (dozun yaklaşık %4'ü) ile birlikte bu metabolitlerin idrardaki varlığı desitabinin gözle görülür derece in vivo olarak metabolize olduğunu gösterir. In vitro çalışmalar desitabinin CYP450 enzimlerini terapötik maksimum gözlenen plazma Bu sebeple CYP ile ilişkili metabolik ilaç etkileşimi beklenmemektedir ve desitabinin bu yolak ile metabolize olan ajanlar ile etkileşim olasılığı düşüktür. Buna ek olarak in vitro veriler desitabinin zayıf bir P-gp substratı olduğunu gösterir.
Eliminasyon:
Kanser hastalarında intravenöz uygulamayı takiben, bireysel farklılıklar orta dereceli olacak şekilde (değişim katsayısı yaklaşık olarak %50'dir), ortalama plazma klerensi saatte >200 l/saat olarak bulunmuştur. Değişmeden atılan ilacın, desitabin eliminasyonunda minör bir rol oynadığı düşünülür.
Kanser hastalarında radyoaktif C-desitabin ile gerçekleştirilen bir kütle-denge çalışmasının sonuçları, uygulanan desitabin dozunun %90'ının idrarla atıldığını (%4'ü değişmemiş ilaç olarak) göstermiştir.
Hastalardaki karekteristik özellikler
Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin, cinsiyetin, yaşın ya da ırkın desitabinin farmakokinetiği üzerine etkisi resmi olarak araştırılmamıştır. Özel popülasyona ilişkin bilgiler yukarıda bahsedilen 4 çalışmadan ve MDS'li hastalardaki bir Faz I çalışmasından (N= 14, 15 mg/m x 3 saat q8h x 3 gün) derlenmiştir.
Yaşlılar
Popülasyon farmakokinetiğinin analizi desitabinin farmakokinetiğinin yaşla ilişkili olmadığını göstermiştir (40 ile 87 yaş arası çalışılmıştır; medyan yaş:70)
Pediyatrik popülasyon
Desitabinin popülasyon farmakinetik analizi, vücut ölçüsü hesabına göre AML'li pediyatrik hastaların AML'li veya MDS'li yetişkin hastalar karşısında, desitabinin farmakokinetik parametrelerinde bir farklılık olmadığını göstermektedir.
Cinsiyet
Desitabinin popülasyon farmakokinetik analizi erkeklerle kadınlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık olmadığını göstermiştir.
Irk
Çalışmaya katılan hastaların çoğu beyaz ırktandı. Buna rağmen desitabinin popülasyon farmakokinetiğinin analizi ırki özelliklerin desitabine maruziyette görünür bir etkisinin olmadığına işaret etmektedir.
Karaciğer yetmezliği
Desitabinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda resmi olarak araştırılmamıştır. Gerçekleştirilen bir insan kütle-denge çalışmasının sonuçları ve yukarıda bahsedilen in vitro deneyler, CYP enzimlerinin desitabinin biyotransformasyonunda yer almadığına işaret etmektedir. Buna ek olarak popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen kısıtlı veriler, geniş aralıktaki total bilirubin düzeylerine rağmen total bilirubin konsantrasyonuna bağlı bir anlamlı farmakokinetik parametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmemektedir.
Böbrek yetmezliği
Desitabinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi olarak araştırılmamıştır. Sınırlı desitabin verileri üzerindeki popülasyon farmakokinetiği analizi, böbrek işlevlerinin bir göstergesi olan normalize kreatinin klerensinde önemli bir farmakokinetik parametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmemektedir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Desitabin kullanılarak yapılan resmi karsinojenite çalışmaları bulunmamaktadır. Literatürden elde edilen kanıtlar desitabinin karsinojen potansiyeli olduğuna işaret etmektedir.
In vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen veriler, desitabinin genotoksik potansiyeli olduğuna dair yeterli kanıt sağlamaktadır.
Literatürden elde edilen veriler, fertilite, embriyo-fetal gelişim ve post-natal gelişim dahil üreme siklusunun her döneminde desitabinin advers etkileri bulunduğuna işaret etmektedir. Sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen multi-siklus ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları primer toksisitenin, tedavinin kesilmesiyle geri dönen kemik iliği üzerindeki etkiler dahil kemik iliği baskılanması olduğunu göstermektedir. Gastroinstestinal sistem toksisitesi ve erkeklerde planlanan düzelme periyotlarından sonra da geri dönmeyen testis atrofisi gözlenmiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara desitabin uygulanması daha yaşlı sıçanlardakiyle kıyaslanabilir bir genel toksisite profili göstermiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara miyelosupresyon uyaracak doz düzeyinde desitabin uygulandığında nörodavranışsal gelişim ve üreme kapasitesi etkilenmemiştir. Pediyatrik kullanıma dair bilgi içn bölüm 4.2' ye bakınız.
İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar. | Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor. |
İLAÇ GENEL BİLGİLERİ
Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.Geri Ödeme Kodu | A11763 |
Satış Fiyatı | 16320.17 TL [ 17 Dec 2024 ] |
Önceki Satış Fiyatı | 16320.17 TL [ 2 Dec 2024 ] |
Original / Jenerik | Original İlaç |
Reçete Durumu | Normal Reçeteli bir ilaçdır. |
Barkodu | 8699593775048 |
Etkin Madde | Decitabine |
ATC Kodu | L01BC08 |
Birim Miktar | 50 |
Birim Cinsi | MG |
Ambalaj Miktarı | 1 |
Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Antimetabolitler > Decitabine |
İthal ( ref. ülke : Fransa ) ve Beşeri bir ilaçdır. |
İLAÇ EŞDEĞERLERİ
Eşdeğer İlaç Adı | Barkodu | İlaç Fiyatı |
---|---|---|
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı |
Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir. |
|
HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur. |
|
Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez. |