DALIZOM 5 mg/5ml IM/IV rektal enj. çöz.içeren 5 ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sedatif ve hipnotikler; benzodiazepin türevleri ATC kodu: N05CD08

Etki mekanizması: DALİZOM’un etken maddesi olan midazolam, bir imidazobenzodiazepin grubu türevidir. Serbest bazdır ve suda çözünürlüğü düşük olan lipofilik bir maddedir. İmidazobenzodiazepin halkasının 2. konumunda bulunan bazik özellikteki azot atomu, midazolamın asitlerle suda çözünebilen tuz oluşturmasını sağlar. Midzolamın farmakolojik etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu için kısa sürer. Midazolam, düşük toksisitesinden dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir. Midazolam çok hızlı bir sedatiftir ve belirgin yoğunlukta sedasyon özelliğine sahiptir. Anksiyolitik, antikonvülsan ve kas gevşetici etkileri de bulunmaktadır. İ.M. ve İ.V. uygulamadan sonra kısa süreli anterograd amneziye sebep olur (Hasta, ilacın etkisinin en güçlü olduğu dönemdeki olayları hatırlayamaz).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

İntramüsküler enjeksiyondan sonra emilim: Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır. Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika içinde ulaşılır. İ.M.. enjeksiyon sonrası mutlak biyoyararlanım %90’ın üzerindedir.

Rektal uygulamadan sonra emilim: Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık %50’dir.

Dağılım

Midazolam İ.V. enjekte edildiğinde, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı dağılım fazı görülür. Sabit durumda dağılım hacmi, 0.7-1.2 L/kg’dır. Midazolamın proteinlere bağlanma oranı %96-98 arasındadır. Plazma protein bağlanmasının majör fraksiyonu albümindir. Serebrospinal sıvı içine yavaş ve önemsiz bir midazolam geçişi vardır. İnsanlarda, midazolamın plasentadan yavaşça geçtiği ve fetal dolaşıma girdiği gösterilmiştir. Midazolam az miktarda anne sütünde bulunmuştur.

Metabolizma

Midazolam hemen hemen tümüyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır. Midazolam sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve majör idrar ve plazma metaboliti a-hidroksimidazolamdır. a-hidroksimidazolamın plazma konsantrasyonu, ana bileşiğin % 12’sidir, a-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir, fakat intravenöz midazolamın etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık %10) düzeydedir. Midazolamın oksidatif metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur.

Eliminasyon

Sağlıklı gönüllülerde, eliminasyon yan-ömrü 1.5-2.5 saat, plazma klerensi ise 300-500 mL/dak arasında değişmektedir. Midazolam genel olarak böbrek yoluyla vücuttan atılır; dozun %60-80 kadarı idrardan glukurokonjuge a-hidroksimidazolam olarak atılır. Dozun %1’den azı, değişmemiş halde idrardan geri alınır. Metabolitin eliminasyon yarı-ömrü 1 saatten kısadır. Midazolamın eliminasyon kinetiği İ.V. infüzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında farklılık göstermez.

Özel popülasyotılara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği: Kronik böbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-ömrü, sağlıklı gönüllülere yakındır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; Böbrek yetmezliği).

Karaciğer yetmezliği: Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-ömrü daha uzun ve klerensi sağlıklı gönüllüler ile kıyaslandığında daha düşüktür (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaşlılar: İlacın eliminasyon yarı-ömrü, 60 yaşın üstündeki yetişkin hastalarda dört katına kadar uzayabilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik kullanım).

Çocuklar: Çocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır, fakat biyoyararlanımı daha düşüktür (%5-18). Bununla beraber, 3-10 yaşlarındaki çocuklarda İ.V. ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü (t/₂) yetişkinlerdekine kıyasla daha kısadır (1-1.5 saat). Bu farklılık çocuklarda yüksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yenidoğanlar: Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda, büyük olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-ömrü ortalama 6-12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Obezler: Obezlerde ortalama yarı-ömür, obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (8.4-2.7 saat). Bu toplam vücut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki %50 artıştan dolayıdır. Obez ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur.

Kritik hastalar: Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-ömrü uzamıştır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kalp yetmezliği: Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-ömrü, sağlıklı örneklerle karşılaştırıldığında, daha uzundur (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değildir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.