4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 2 diabetes mellitus

DAPGEON erişkinlerde yetersiz kontrol edilen tip 2 diabetes mellitus tedavisi için diyet ve egzersize yardımcı olarak endikedir.

İntolerans nedeniyle metformin uygun görülmediğinde monoterapi olarak

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tip 2 diabetes mellitus

Önerilen doz günde bir defa 10 mg dapagliflozindir.

Dapagliflozin ile insülin veya sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı bir ilaç kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için insülinin veya insülin salgılatıcı ilacın daha düşük bir dozu düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Kalp yetersizliği

Önerilen doz günde bir defa 10 mg dapagliflozindir.

DAPA-HF çalışmasında dapagliflozin başka kalp yetersizliği tedavileriyle birlikte uygulanmıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Kronik böbrek hastalığı

Önerilen doz günde bir defa 10 mg dapagliflozindir.

Uygulama şekli:

DAPGEON günün herhangi bir saatinde yemeklerle birlikte veya aç karnına günde bir defa oral yolla alınabilir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonuna göre herhangi bir doz ayarlaması yapılması gerekli değildir.

Sınırlı deneyim nedeniyle, tüm endikasyonlarda GFR <25 mL/dak olan hastalarda dapagliflozin tedavisine başlanması önerilmez.

Diyabetli hastalarda, glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <45 mL/dak olduğunda dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği azalır ve şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda etkililik göstermemesi olasıdır. Bu nedenle, GFR'nin 45 mL/dak'ın altına düşmesi durumunda, diyabet hastalarında ek glikoz düşürücü tedavi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Tablo 1. Tüm endikasyonlar için eGFR değerlerine göre kullanım önerileri

eGFR (mL/dak/1,73 m)	Kullanım önerisi
eGFR ≥45	Günde bir kez 10 mg ağızdan
25<eGFR<45	Günde bir kez 10 mg ağızdan Dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği azalır.
eGFR <25	Tedavi başlanması önerilmez; ancak, hastalar KBH'na progresyonu yavaşlatmak, kalp yetersizliği için hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölüm riskini azaltmak, tüm nedenlere bağlı mortalite riskini azaltmak için günde bir kez ağızdan alınan 10 mg dapagliflozine devam edebilir. Muhtemelen dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek duyulmamaktadır. Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda 5 mg başlangıç dozu önerilmektedir. İyi tolere edildiği takdirde, belirtildiğinde doz 10 mg'a çıkarılabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Dapagliflozinin 18 yaş altında güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (≥ 65 yaş):

Yaşa bağlı olarak herhangi bir doz ayarlamasının yapılması önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Dapagliflozin etkin maddesine veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği

Sınırlı deneyim nedeniyle, GFR <25 mL/dak olan hastalarda dapagliflozin tedavisine başlanması önerilmez.

Dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlı olup, GFR <45 mL/dak olan hastalarda azalmaktadır ve ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ise etkililik göstermemesi olasıdır (bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan (GFR < 60 mL/dak) tip 2 diyabet hastalarında yapılan bir

çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların daha büyük bir kısmında kreatinin, fosforveparatiroithormonu(PTH)artışı ve hipotansiyon gibi advers

reaksiyonlar gözlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen klinik çalışmalardan elde edilen deneyim sınırlıdır. Dapagliflozin maruziyeti, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan bireylerde artmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Vücut sıvı dengesinin bozulması ve/veya hipotansiyon riski olan hastalarda kullanımı Dapagliflozin etki mekanizmasına bağlı olarak, diürezi arttırır ve bu da klinik çalışmalarda gözlenen hafif kan basıncı düşüşüne yol açabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu etki, kan glukoz konsantrasyonları çok yüksek olan bireylerde daha belirgin olabilir.

Anti-hipertansif tedavi almakta olup hipotansiyon öyküsü olan hastalar ya da yaşlı hastalar gibi, kan basıncında dapagliflozin kaynaklı bir düşüşün risk oluşturabileceği hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Vücut sıvı dengesini bozabilen eşzamanlı durumlar (örneğin gastrointestinal hastalık) mevcut olduğunda, vücut sıvı dengesinin (örn., fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit ve elektrolitleri içeren laboratuvar testleri) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Vücut sıvı dengesinde bozulmaların geliştiği hastalarda, kayıp düzeltilene kadar dapagliflozin tedavisine geçici olarak ara verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Diyabetik ketoasidoz

Dapagliflozin dahil olmak üzere sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit eden ya da ölümcül vakalar dahil olmak üzere nadir diyabetik ketoasidoz (DKA) vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bu durumun ortaya çıkış biçimi atipik olup, kan glukozu değerleri 14 mmol/L (250 mg/dL) altında olmak üzere sadece orta düzeyde artış göstermiştir.

Bulantı, kusma, anoreksi, karın ağrısı, aşırı susama, nefes alma güçlüğü, konfüzyon, alışılmadık yorgunluk ya da uyuklama gibi spesifik olmayan semptomların ortaya çıkması durumunda diyabetik ketoasidoz riski dikkate alınmalıdır. Eğer bu semptomlar ortaya çıkarsa, kan glukoz düzeyinden bağımsız olarak hastalar derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

Hastalarda DKA şüphesi ya da tanısı olduğunda derhal dapagliflozin tedavisi kesilmelidir.

Majör cerrahi prosedürler ya da akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda tedavi kesilmelidir. Bu hastalarda ketonların izlenmesi önerilir. Kan keton düzeylerinin ölçümü idrara tercih edilir. Dapagliflozin tedavisi, keton değerleri normal olduğunda ve hastanın durumu stabilize olduğunda yeniden başlatılabilir.

Dapagliflozin tedavisine başlamadanönce, hastanınöyküsündeki ketoasidoza yatkınlık

oluşturabilecek faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.

Daha yüksek DKA riski altında olabilecek hastalar, düşük beta-hücresi fonksiyonu rezervi olan hastaları (ör. düşük C-peptid bulunan tip 2 diyabet hastaları ya da erişkinlerde latent otoimmün diyabet (LADA) ya da pankreatit öyküsü bulunan hastalar), kısıtlı gıda alımına neden olan hastalıkları ya da ciddi dehidratasyon bulunan hastaları, insülin dozları azaltılan hastaları ve akut tıbbi hastalık, cerrahi ya da alkol kullanımına bağlı olarak insülin gereksinimleri fazla olan hastaları kapsar. SGLT2 inhibitörleri bu hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

SGLT2 inhibitörü tedavisi altındayken bir DKA yaşayan hastalarda, başka bir açık hızlandırıcı faktör belirlenmedikçe ve düzeltilmedikçe yeniden SGLT2 inhibitörü tedavisine başlanması önerilmez.

Dapagliflozin ile tip 1 diabetes mellitus çalışmalarında, DKA yaygın sıklıkta bildirilmiştir. Tip 1 diyabeti bulunan hastaların tedavisinde dapagliflozin kullanılmamalıdır.

Perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni)

SGLT2 inhibitörleri kullanan kadın ve erkek hastalarda pazarlama sonrasında perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu acil cerrahi müdahale ve antibiyotik tedavisi gerektiren nadir ancak ciddi ve potansiyel olarak yaşamı tehdit edici bir olaydır.

Hastalara, ateş veya halsizlik ile birlikte, genital veya perineal bölgede ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik semptomlarının bir kombinasyonunu yaşamaları durumunda tıbbi yardım almaları önerilmelidir. Nekrotizan fasiitin öncesinde ürogenital enfeksiyon veya perineal apse ortaya çıkabileceği bilinmelidir. Fournier kangreninden şüphelenildiği takdirde DAPGEON kesilmeli ve acil tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlatılmalıdır.

İdrar yolu enfeksiyonları

İdrarla glukoz atılımı, idrar yolu enfeksiyonu riskinde artış ile ilişkili olabilir; bu nedenle piyelonefrit veya ürosepsis tedavisi sırasında dapagliflozine geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Yaşlı hastalar (≥65)

Yaşlı hastalarda vücut sıvı dengesini bozulma riski daha fazladır ve diüretiklerle tedavi edilme olasılıkları daha yüksektir.

Yaşlı hastalarda böbrek işlev bozukluğunun olma olasılığı ve/veya bu hastaların böbrek fonksiyonlarında değişikliklere neden olabilecek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I) ve anjiyotensin II tip I reseptör blokerleri (ARB) gibi anti-hipertansif tıbbi ürünlerle tedavi görüyor olma olasılığı daha yüksektir. Tüm hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda da

böbrek fonksiyonu ile ilgili aynıönerilergeçerlidir(bkz.Bölüm4.2, 4.4, 4.8 ve 5.1).

Kalp yetersizliği

NYHA sınıf IV'te dapagliflozin ile deneyim sınırlıdır.

Kronik böbrek hastalığı

Albümünirisi olmayan non-diyabetik hastalarda kronik böbrek hastalığının tedavisi için dapagliflozin ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Albüminürisi olan hastalar dapagliflozin tedavisinden daha fazla yarar görebilir.

Alt ekstremite ampütasyonları

Bir başka SGLT2 inhibitörüyle tip 2 diyabette yapılan uzun süreli klinik çalışmalarda, alt ekstremite ampütasyon vakalarında (esas olarak ayak başparmağı) bir artış gözlenmiştir. Bunun bir sınıf etkisi oluşturup oluşturmadığı bilinmemektedir. Diyabetli hastalara rutin önleyici ayak bakımı konusunda bilgi verilmesi önemlidir.

İdrar laboratuvar değerlendirmeleri

Etki mekanizması nedeniyle, dapagliflozin almakta olan hastaların idrarlarında glukoz testi pozitif sonuç verecektir.

Laktoz

DAPGEON film kaplı tablet laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Diüretikler

Dapagliflozin; tiazid ve loop diüretiklerin diüretik etkilerine katkıda bulunabilir ve dehidratasyon ve hipotansiyon riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salgılatıcı ilaçlar

İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcı ilaçlar hipoglisemiye neden olur. Bu nedenle, tip

2 diyabetli hastalarda dapagliflozin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskinin azaltılması için insülin veya insülin salgılatıcı ilacın daha düşük dozunun kullanılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Farmakokinetik etkileşimler

Dapagliflozin metabolizması başlıca UDP glukuronoziltransferaz 1A9 (UGT1A9) aracılı glukuronit konjugasyonu yoluyladır.

İn vitro çalışmalarda dapagliflozin; sitokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4'ü inhibe etmemiş ya da CYP1A2, CYP2B6,

CYP3A4'ü indüklememiştir. Bu nedenle, dapagliflozinin, bu enzimler tarafından metabolize olan eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klirensini değiştirmesi beklenmemektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin dapagliflozin üzerindeki etkisi

Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilen, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmaları, dapagliflozinin farmakokinetiğinin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidroklorotiazit, bumetanid, valsartan ya da simvastatin tarafından değiştirilmediğini göstermektedir.

Dapagliflozin ile rifampisinin (çeşitli aktif taşıyıcı ve ilaç metabolize edici enzimlerin indükleyicisi) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde (EAA)

%22'lik bir düşüş gözlenmiş, ancak 24 saatlik üriner glukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Diğer indükleyicilerle (örneğin; karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) klinik olarak anlamlı bir etki beklenmemektedir.

Dapagliflozin ile mefenamik asidin (UGT1A9 inhibitörü) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde %55'lik bir artış gözlenmiştir; ancak 24 saatlik üriner glukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Dapagliflozinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilmiş olan, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmalarında, dapagliflozin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hidroklorotiazit, bumetanid, valsartan, digoksin (P-gp substratı) ya da varfarinin farmakokinetiğini (S-varfarin; CYP2C9 substratı), veya varfarinin INR ile ölçüldüğü üzere antikoagülan etkilerini değiştirmemiştir. Tek doz 20 mg dapagliflozin ile simvastatin (CYP3A4 substratı) kombinasyonu simvastatinin EAA değerinde %19 artış ve simvastatin asidin EAA değerinde

%31 artış ile sonuçlanmıştır. Simvastatin ve simvastatin asit maruziyetlerindeki artışların klinikte anlamlı olduğu düşünülmemektedir.



1,5-anhidroglusitol (1,5.-AG) Tayini ile Etkileşim

SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5-AG ölçümleri güvenilir sonuçlar vermediğinden glisemik kontrolün 1,5-AG tayini ile izlenmesi önerilmez. Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanımı önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Dapagliflozin ve östrojen/progesteron içeren kontraseptifler arasında, özel bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak, metabolizma verisine göre, dapagliflozinin östrojen/progesteron içeren kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi beklenmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda özel bir önleme gerek yoktur.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda dapagliflozin kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerindeki çalışmalarda, insanlardaki gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelen dönemde gelişme sürecindeki böbreklerde toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde dapagliflozinin kullanılması önerilmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik saptandığında dapagliflozin tedavisi durdurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

Dapagliflozin ve/veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, dapagliflozin/metabolitlerinin süt ile atıldığını, ayrıca emzirilen yavrularda farmakoloji aracılı etkilerin olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır. Dapagliflozin, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dapagliflozinin insanda fertilite üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda dapagliflozin, test edilen herhangi bir dozda fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DAPGEON'un, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamakta ya da ihmal edilebilir düzeyde etkileri olabilmektedir. Dapagliflozin, bir sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında,hastalara,hipoglisemi riskine karşı dikkatli olmaları

önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Tip 2 diabetes mellitus

Tip 2 diyabet konulu klinik çalışmalarda, 15.000'den fazla hasta dapagliflozin ile tedavi edilmiştir.



Güvenliliğin ve tolere edilebilirliğin birincil değerlendirmesi, plasebo kontrollü 13 kısa süreli (24 haftaya kadar) çalışmanın önceden tanımlanmış olan birleştirilmiş analizinde 2.360 hasta 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilmiş, 2.295 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Tip 2 diyabet konulu dapagliflozin kardiyovasküler sonlanımlar çalışmasında (DECLARE çalışması, bkz. Bölüm 5.1), 48 aylık bir medyan maruziyet süresi ile 8.574 hasta 10 mg dapagliflozin, 8.569 hasta ise plasebo almıştır. Toplamda dapagliflozin maruziyeti 30.623 hasta yılı olmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyon genital enfeksiyonlar olmuştur.

Kalp yetersizliği

Düşük ejeksiyon fraksiyonuyla seyreden kalp yetersizliği hastalarında yürütülen dapagliflozin kardiyovasküler sonuç çalışmasında (DAPA-HF çalışması), 18 aylık bir medyan maruziyet süresi boyunca 2368 hasta 10 mg dapagliflozin, 2368 hasta ise plasebo almıştır. Hasta popülasyonu, tip 2 diyabeti olan ve olmayan hastaları ve eGFR değeri ≥ 30 mL/dak/1,73 m olan hastaları içermiştir.

Dapagliflozinin kalp yetersizliği görülen hastalardaki genel güvenlilik profilinin dapagliflozinin bilinen güvenlilik profili ile tutarlı olduğu görülmüştür.

Kronik böbrek hastalığı

Kronik böbrek hastalığı bulunan hastalarda yapılan dapagliflozin renal sonuç çalışmasında (DPA-CKD), ortanca 27 aylık maruziyette 2.149 hasta dapagliflozin 10 mg ve 2.149 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir. Hasta popülasyonu >25 ile ≤75 mL/dak/1.73 m eGFR'ye sahip tip 2 diyabeti bulunan ve bulunmayan hastalardan ve albüminürisi (idrarda albümin kreatinin oranı [UACR] ≥200 ve ≤5000 mg/g) olan hastalardan oluşmaktaydı. Tedavi, eğer eGFR 25 mL/dak/1.73 m düzeyinin altına düşmüşse devam ettirilmiştir.

Kronik böbrek hastalığı bulunan hastalarda dapagliflozinin genel güvenlilik profili dapagliflozinin bilinen güvenlilik profili ile uyumlu idi.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemde tespit edilmiştir. Bu advers reaksiyonlardan herhangi birinin dozla bağlantılı olduğu bulunmamıştır. Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Plasebo kontrollü klinik çalışmada ve pazarlama sonrası ortaya çıkan advers reaksiyonlarEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar, idrar yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Mantar enfeksiyonu

Çok seyrek: Perineal nekrotizan fasiit (Fournier Kangreni)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipoglisemi (SU veya insülin ile birlikte kullanıldığında)

Yaygın olmayan : Volüm kaybı , susama hissi

Seyrek: Diyabetik ketoasidoz (tip 2 diyabette kullanıldığında)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş dönmesi de içeren sersemlik hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan : Konstipasyon , ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Çok seyrek: Anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Disüri, poliüriYaygın olmayan: Noktüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Vulvovajinal kaşıntı , genital kaşıntı

Araştırmalar

Yaygın: Dislipidemi, hematokrit yükselmesi, başlangıç tedavisi sırasında renal kreatinin klirensinde azalma

Yaygın olmayan: Başlangıç tedavisi sırasında kanda kreatinin yükselmesi, kanda üre yükselmesi, kilo verme

%1'e karşı %2,9; trigliseridler -%0,7'ye karşı -%2,7.

≥%1'inde ve en az 3 hastada daha raporlanmıştır.

Araştırıcı tarafından hastaların ≥ %0,2'sinde çalışma tedavisiyle ilişkisi muhtemel, ilişkisi

olası ya da ilişkili olarak bildirilmiştir ve plaseboya kıyasla ≥ %1 fazla ve en az 3 fazla kişi dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Vulvovajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyonlar

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda vulvovajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyonlar 10 mg dapagliflozin ve plasebo alan gönüllülerin sırasıyla %5,5 ve %0,6'sında bildirilmiştir. Enfeksiyonların çoğunun hafif ila orta şiddetli olduğu görülmüştür ve gönüllüler ilk standart tedavi kürüne yanıt vermiştir. Enfeksiyonlar nadiren dapagliflozin tedavisinin kesilmesine neden olmuştur. Bu enfeksiyonların kadınlarda daha sık ortaya çıktığı gözlenmiştir (dapagliflozin ve plasebo ile sırasıyla %8,4 ve %1,2) ve geçmiş öyküye sahip gönüllülerin rekürren enfeksiyon yaşama olasılığının daha yüksek olduğu belirlenmiştir.

DECLARE çalışmasında, ciddi genital enfeksiyon advers olayları yaşayan hastaların sayılarının düşük ve dengeli olduğu görülmüştür: dapagliflozin ve plasebo gruplarının her birinde 2 hasta.

DAPA-HF çalışmasında, dapagliflozin grubunda hiçbir hasta, ciddi genital enfeksiyonuna bağlı advers olay bildirmemiş, plasebo grubunda ise bir hasta böyle bir bildirimde bulunmuştur. Dapagliflozin grubunda genital enfeksiyonlara bağlı olarak tedavinin bırakılmasına neden olan advers olaylar 7 (%0,3) hastada görülmüştür, plasebo grubunda ise böyle bir olay gözlenmemiştir.

DAPA-CKD çalışmasında, dapagligflozin grubunda genital enfeksiyonlardan oluşan ciddi advers olay bulunan 3 hasta (%0,1) varken, plasebo grubunda yoktur. Dapagliflozin grubunda genital enfeksiyonlar nedeniyle tedavinin bırakılmasına yol açan advers olay bulunan 3 hasta (%0,1) varken, plasebo grubunda yoktur. Diyabeti olmayan hiçbir hastada genital enfeksiyonların ciddi yan etkileri veya genital enfeksiyonlar nedeniyle tedavinin kesilmesine neden olan yan etkiler bildirilmemiştir.

Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni)

Dapagliflozin de dahil olmak üzere SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda pazarlama sonrasında Fournier gangreni olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Tip 2 diabetes mellitus bulunan 17.160 hasta ile yapılan ve medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu DECLARE çalışmasında, biri dapagliflozin ile tedavi edilen grupta ve 5'i plasebo grubunda olmak üzere 6 Fournier gangreni olgusu bildirilmiştir.

Hipoglisemi

Hipoglisemi sıklığının diyabet konulu klinik çalışmalarda arka plan tedavisinin tipine bağlı

olduğu görülmüştür.

Monoterapide, metformine ilave ya da sitagliptine ilave (metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin çalışmaları için, minör hipoglisemi epizodlarının sıklıkları tedavinin 102. haftasına kadar plasebo dahil tedavi grupları arasında benzer olmuştur (<%5). Tüm çalışmalarda majör hipoglisemi olayları yaygın olmayan sıklıkta gözlenmiştir ve dapagliflozin ya da plasebo uygulanan gruplar arasında benzer olmuştur. İlave sülfonilüre ve ilave insülin tedavilerinin kullanıldığı çalışmalarda hipoglisemi oranları daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.5).

Glimepiride ilave tedavi çalışmasında, 24 ve 48. haftalarda minör hipoglisemi epizodları, plasebo ile glimepirid uygulanan kombinasyon grup (sırasıyla %2,1 ve %2,1) ile karşılaştırıldığında 10 mg dapagliflozin ile glimepirid kombinasyonu uygulanan grupta daha sık (sırasıyla %6,0 ve %7,9) bildirilmiştir.

İnsüline ilave çalışmasında, majör hipoglisemi epizodları, 24. ve 104. haftalarda 10 mg dapagliflozin ve insülin ile tedavi edilen bireylerin sırasıyla %0,5'i ve %1'i ve 24. ve

104. haftalarda plasebo ve insülin ile tedavi edilen bireylerin %0,5'inde bildirilmiştir. 24. ve

104. haftalarda, minör hipoglisemi epizodları 10 mg dapagliflozin ve insülin alan bireylerin sırasıyla %40,3'ü ve %53,1'i ve plasebo ile insülin alan bireylerin %34,0'ında ve %41,6'sında bildirilmiştir.

24 haftaya kadar olan, metformin ve bir sülfonilüreye ekleme çalışmasında, majör hipoglisemi epizodu bildirilmemiştir. 10 mg dapagliflozine ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan deneklerin %12,8'inde ve plaseboya ek olarak metformin ve bir sülfonilüre alan deneklerin

%3,7'sinde minör hipoglisemi epizodları bildirilmiştir.

DECLARE çalışmasında plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin tedavisiyle majör hipoglisemi riskinde artış gözlenmemiştir. Majör hipoglisemi olayları dapagliflozinle tedavi uygulanan 58 (%0,7) hastada ve plaseboyla tedavi uygulanan 83 (%1) hastada bildirilmiştir.

DAPA-HF çalışmasında, yalnızca tip 2 diyabetli hastalarda olmak üzere, hem dapagliflozin hem de plasebo tedavisi gruplarında 4 (%0,2) hastada majör hipoglisemi olayları gözlemlenmiştir.

DAPA-CKD çalışmasında, hipoglisemi majör olayları dapagliflozin grubunda 14 hastada (%0,7) ve plasebo grubunda 28 hastada (%1,3) bildirilmiş ve sadece tip 2 diyabet bulunan hastalarda gözlenmiştir.

Vücut sıvı dengesi

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, vücut sıvı dengesine işaret eden reaksiyonlar (dehidratasyon, hipovolemi ya da hipotansiyon bildirimlerini içerir) 10 mg dapagliflozin ve plasebo alan bireylerin sırasıyla %1,1'inde ve %0,7'sinde bildirilmiştir; ciddi olaylar bireylerin

<%0,2'sinde meydana gelmiş olup 10 mg dapagliflozin ve plasebo arasında dengelidir (bkz. Bölüm 4.4).

DECLARE çalışmasında vücut sıvı dengesine işaret eden olaylar yaşayan hastaların sayısının tedavi grupları arasında dengeli olduğu görülmüştür: dapagliflozin ve plasebo gruplarında

sırasıyla 213 (%2,5) ve 207 (%2,4). Ciddi advers olaylar dapagliflozin ve plasebo grubunda sırasıyla 81 (%0,9) ve 70 (%0,8) gönüllüde bildirilmiştir. Yaş, diüretik kullanımı,kanbasıncı ve

anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I)/anjiyotensin II tip 1 reseptör blokerleri

(ARB) kullanımı alt gruplarında olayların genel olarak tedavi grupları arasında dengeli olduğu görülmüştür. Başlangıçta eGFR değeri <60 mL/dak/1,73 m olan hastalarda dapagliflozin grubunda vücut sıvı dengesine işaret eden 19 ciddi advers olay, plasebo grubunda ise 13 olay ortaya çıkmıştır.

DAPA-HF çalışmasında volüm sıvı dengesine işaret eden olayların görüldüğü hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 170 (%7,2), plasebo grubunda ise 153 (%6,5) olmuştur. Volüm sıvı dengesine işaret eden ciddi olaylar yaşayan hastaların sayısının, dapagliflozin grubunda (23 [%1]) plasebo grubundakine kıyasla (38 [%1,6]) daha düşük olduğu gözlenmiştir. Sonuçların başlangıçta diyabet var olup olmamasından ve başlangıçtaki eGFR düzeyinden bağımsız şekilde birbirine yakın olduğu gözlenmiştir.

DAPA-CKD çalışmasında, volüm sıvı dengesine işaret eden olayların görüldüğü hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 120 (%5,6), plasebo grubunda ise 84 (%3,9) olmuştur. Dapagliflozin grubunda volüm sıvı dengesine işaret eden ciddi olay semptomlara sahip16 hasta (%0,7) varken, plasebo grubunda 15 hasta (%0,7) vardı.

Tip 2 diyabette diyabetik ketoasidoz

Medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu DECLARE çalışmasında, dapagliflozin 10 mg grubunda 27 hastada, plasebo grubunda ise 12 hastada DKA olayları rapor edilmiştir. Olaylar çalışma periyodu boyunca eşit dağılımlı olarak gerçekleşmiştir. Dapagliflozin grubunda DKA olaylarının görüldüğü 27 hastanın 22'sinin olay sırasında eşzamanlı insülin tedavisi almakta olduğu saptanmıştır. DKA için hızlandırıcı faktörler, bir tip 2 diabetes mellitus popülasyonunda beklendiği şekilde olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

DAPA-HF çalışmasında DKA olayları dapagliflozin grubunda tip 2 diyabetli 3 hastada bildirilmiş, plasebo grubunda ise hiçbir hastada bildirilmemiştir.

DAPA-CKD çalışmasında DKA olayları dapagliflozin grubunda hiçbir hastada bildirilmezken, plasebo grubunda tip 2 diyabeti bulunan 2 hastada bildirilmiştir.

İdrar yolu enfeksiyonları

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, idrar yolu enfeksiyonları 10 mg dapagliflozin için plaseboya kıyasla daha sık bildirilmiştir (sırasıyla %4,7 karşısında %3,5; bkz. Bölüm 4.4). Enfeksiyonların çoğu hafif ila orta derecede olmuş ve bireyler ilk standart tedavi kürüne yanıt vermiş, nadir durumlarda dapagliflozin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir. Bu enfeksiyonlar kadınlar arasında daha sık gözlenmiştir ve öyküsü olan hastaların enfeksiyon nüksü geliştirme olasılığı daha yüksek olmuştur.

DECLARE çalışmasında ciddi idrar yolu enfeksiyonu olayları 10 mg dapagliflozin ile plasebo ile olandan daha düşük sıklıkta bildirilmiştir; sırasıyla 79 (%0,9) olaya karşılık 109 (%1,3) olay ortaya çıkmıştır.

DAPA-HF çalışmasında ciddi idrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının görüldüğü hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 14 (%0,6), plasebo grubunda ise 17 (%0,7) olmuştur. Dapagliflozin ve plasebo gruplarının her birinde idrar yolu enfeksiyonlarına bağlı olarak tedavinin bırakılmasına neden olan advers olaylar 5 (%0,2) hastada görülmüştür.

DAPA-CKD çalışmasında, ciddi idrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının görüldüğü hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 29 (%1,3), plasebo grubunda ise 18 (%0,8) olmuştur. Dapagliflozin grubunda idrar yolu enfeksiyonlarına bağlı olarak tedavinin bırakılmasına neden olan advers olaylar 8 hastada (%0,4) görülürken, plasebo grubunda ise 3 hastada (%0,1) görülmüştür. İdrar yolu enfeksiyonlarına bağlı ciddi advers olaylar veya idrar yolu enfeksiyonları nedeniyle tedavinin kesilmesine yol açan advers olaylar bildiren diyabeti olmayan hastaların sayısı, tedavi grupları arasında benzerdir (dapagliflozin ve plasebo gruplarında sırasıyla ciddi advers olaylar için 6 [%0,9]'a karşı 4 [%0,6] ve tedavinin kesilmesine neden olan advers olaylar için 1 [%0,1]'e karşı 0).

Kreatinin artışı

Kreatinin artışıyla ilişkili advers reaksiyonlar gruplanmıştır (örn. Renal kreatinin klirensinde azalma, böbrek fonksiyon bozukluğu, kan kreatininde artış ve glomerüler filtrasyon hızında azalma). 13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg ve plasebo alan hastaların sırasıyla %3,2 ve %1,8'inde bildirilmiştir. Normal böbrek fonksiyonu olan ya da hafif böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (başlangıçta eGFR ≥ 60 mL/dak/1,73m) bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg ve plasebo alan hastaların sırasıyla %1,3 ve %0,8'inde bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, başlangıçta eGFR ≥ 30 ve < 60 mL/dak/1,73 m hastalarda daha yaygın olmuştur (dapagliflozin 10 mg ile %1,85 ve plasebo

ile %9,3).

Böbrek ile ilişkili advers olaylar yaşamış olan hastaların ileri değerlendirmesi bunların çoğunda başlangıca kıyasla ≤ 0,5 mg/dL kreatinin değişiklikleri olduğunu göstermiştir. Kreatinin artışları sürekli tedavi sırasında genellikle geçici ya da tedavi bırakıldıktan sonra geri dönüşlü olmuştur.

Yaşlı hastaları ve böbrek fonksiyon bozukluğu (60 mL/dak/1,73 m'den az eGFR) bulunan hastaları içeren DECLARE çalışmasında, eGFR her iki tedavi grubunda zamanla azalmıştır. Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, dapagliflozin grubunda 1. yılda ortalama eGFR biraz daha düşük olurken, 4. yılda ortalama eGFR biraz daha yüksek olmuştur.

DAPA-HF çalışmasında hem dapagliflozin grubunda hem de plasebo grubunda eGFR zaman içinde düşmüştür. Ortalama eGFR'de başlangıçta gözlenen azalma dapagliflozin grubunda - 4,3 mL/dak/1,73 m, plasebo grubunda ise -1,1 mL/dak/1,73 m olmuştur. Tedavi gruplarında eGFR'de başlangıca kıyasla 20. ayda gözlenen farkın birbirine yakın olduğu görülmüştür: dapagliflozinle -5,3 mL/dak/1,73 m, plaseboyla -4,5 mL/dak/1,73 m.

DAPA-CKD çalışmasında, hem dapagliflozin grubunda hem de plasebo grubunda eGFR zaman içinde düşmüştür. Ortalama eGFR'deki ilk gözlenen azalma (14. gün) dapagliflozin grubunda - 4,0 mL/dak/1,73 m, plasebo grubunda ise -0,8 mL/dak/1,73 m olmuştur. 28. ayda, başlangıç eGFR'ye göre değişim, dapagliflozin grubunda -7,4 ml/dk/1,73 m ve plasebo grubunda ise -8,6 ml/dk/1,73 m'dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Dapagliflozin, 500 mg'a (maksimum önerilen insan dozunun 50 katı) varan tek oral dozlarda sağlıklı bireylerde herhangi bir toksisite göstermemiştir. Bu bireylerin idrarında, bir süre boyunca dozla ilişkili olarak (500 mg doz için en az 5 gün) tespit edilir glukoz düzeyleri gözlenmiş, dehidratasyon, hipotansiyon ya da elektrolit dengesizliği bildirimi olmamış ve QTc aralığında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. Hipoglisemi insidansı plasebo ile benzer olmuştur. Sağlıklı bireylerde ve tip 2 diabetes mellitusu olan bireylere 2 hafta süreyle 100 mg'a (maksimum önerilen insan dozunun 10 katı) varan günde tek doz rejiminin uygulandığı klinik çalışmalarda, hipoglisemi insidansı plaseboya göre hafif derecede daha yüksek olmuş ve dozla ilişkili olmadığı görülmüştür. Dehidratasyon, hipotansiyon dahil advers reaksiyonların oranları plasebo ile benzer olmuş, böbrek fonksiyonu biyolojik

göstergeleri ve serum elektrolitlerigibilaboratuvarparametrelerinde klinik olarak anlamlı, dozla

bağlantılı değişiklikler olmamıştır.

Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun gerektirdiği şekilde uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Dapagliflozinin hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılması çalışılmamıştır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.