DAPLONG 30 mg 18 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

ah ve İliği ve diyaliz, ÖNG’un

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup; Diğer Ürolojikler ATCkodu: G04BX14

Etki mekanizması

Dapoksetin, IC50 değerleri 1.12 nM olan güçlü bir selektif serotonin gerialım inhibitörü (SSRI) ilaçtır; insanlardaki majör metabolitleri desmetildapoksetin (IC50 < 1.0 nM) ve didesmetildapoksetin (IC50 = 2.0 nM) eşdeğer güçteyken dapoksetin-N-oksit daha \z güçlü (IC5o= 282 nM) seratonin gerialım inhibisyonu yapar.

İnsanlarda ejakülasyon esas olarak sempatik sinir sistemince yönetilmektedir. Ejakülasyon yolağı, başlangıç olarak beyindeki bir dizi nükleusun (medial preoptik ve paraventriküler nükleuslar) etkisi altındaki beyin sapı tarafından yönetilen ve bir spinal refleks merkezinden orijin alır.

Dapoksetinin prematür ejakülasyondaki etkisinin nöronlardaki serotonin geri aliminin inhibisyonu ardından nörotransmitterin presinaptik ve postsinaptik reseptörlerde etkisinin potensiyalize olması yoluyla olduğuna inanılmaktadır.

Sıçanlarda dapoksetin ejakülatuar dışan fırlatma refleksini, supraspinal seviyedeki lateral paragigantoselüler nükleus (LPGi) üzerinde etki ederek inhibe eder. Seminal vezikü|leri, vas deferensi, prostatı, bulboüretral kasları ve mesane boynunu innerve eden postgariğliyonik sempatik lifler, bu yapıların koordineli bir şekilde kasılmasını sağlayarak ejakü^syonun oluşmasını sağlar. Dapoksetin sıçanlarda bu ejakülatuar refleksi modüle eder.

Klinik çalışmalar

Dapoksetinin prematür ejakülasyonun tedavisindeki etkinliği toplam 6081 deneğin rafıdomize edildiği çift kör, plasebo kontrollü beş klinik çalışmayla gösterilmiştir. Çalışmaca dahil edilenler 18 yaş ve üzerindeydi, çalışmaya alınmadan önceki 6 aylık dönemdeki cin|el ilişki deneyimlerinin çoğunda bir prematür ejakülasyon hikayesi bulunuyordu. Prematür ejakülasyon DSM-IV tam kriterlerine göre belirlenmişti: kısa ejakülasyon sürdsi (dört

çalışmada saat durdurma yöntemiyle ölçülen intravajinal ejakülasyon gecikme (latens) süresinin [IELT; vajinal penetrasyondan intravajinal ejakülasyona kadar geçen süre] \2 dakika veya daha kısa olması şeklinde belirlenmiştir), ejakülasyon üzerindeki kontrolün zayı|f olması, duruma bağlı belirgin sıkıntı ya da ilişki kurma zorluğu olması.

Erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozuklukların olduğu bireyler ya da brematür ejakülasyon nedeniyle diğer farmakoterapi formlarını kullananlar çalışmalafa dahil edilmemiştir.

Tüm randomize çalışmaların sonuçlan birbiriyle tutarlı bulunmuştur. Etkinlik 12 hafta tedaviden sonra görülmüştür. Çalışmalardan birinde çalışmaya hem Avrupa Birliğimden (AB), hem de AB dışından hastalar dahil edilmiş ve tedavi süresi 24 hafta olarak tutulmuştur. Bu çalışmaya, 385’i plasebo, 388’i gerektiğinde 30 mg dapoksetin alacak şekilde ve 389’u gerektiğinde 60 mg dapoksetin alacak şekilde toplam 1162 denek randomize edilmiştir. Aşağıdaki tablolann ilkinde tüm tedavi gruplannda çalışma sonundaki ortalama vd medyan IELT’ler, İkincisinde ise çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik bir düzey sağlanan deneklerin kümülatif dağılımı gösterilmiştir. Diğer çalışmalarda v|d 12’inci haftanın havuzlanmış analizinde tutarlı sonuçlar görülmüştür.

medyan

Tablo 1: Çalışma sonunda bulunan en küçük kareler yöntemine göre ortalama ve () IELT süreleri*

* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri ileri doğru taşınmıştır. **Farklılık istatistiksel olarak anlamlı düzeydeydi (P-değeri < 0.001).

Tablo 2: Çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik bir düzey denekler*

sağlanan

* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri ileri doğru taşınmıştır.

far

■klılıklar

birçok

IELT’deki uzamanın boyutu başlangıçtaki IELT ile ilişkilidir ve denekler arasında göstermektedir. Dapoksetin tedavisinin klinikle ilişkisi daha sonra gerçekleştirilefı hasta bildirimleri ve yanıt verenlerin analiziyle de gösterilmiştir.

Ejakülasyonun kontrolünde en az iki kategori artış ve ejakülasyonla ilişkili sıkıntıda kategorilik bir azalma görülen hastalar "tedaviye yanıt veren" birey olarak tanıml Çalışmanın 12 ya da 24’üncü haftasında her iki dapoksetin grubunda yer alan plaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlası tedaviye yanıt ^ Onikinci haftada yanıt verenlerin oranı (havuzlanmış analiz) dapoksetin 30 mg (% 11 GA [7.24; 14.87]) ve 60 mg (% 16.4- % 95GA [13.01; 19.75]) alanlarda plasebo alarjf daha yüksek orandaydı.

en az bir inmiştir, ineklerin ermiştir. .1- % 95 ara göre

prematür sion of eşme”ye ilişkisi g grubu) a %14’te ı ilanlarda

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dapoksetin oral uygulama sonrası hızla emilir, hemen tümüyle plazma proteinlerine bağlı olarak hızlı bir dağılıma uğrar, karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri tarafından metabolize edildikten sonra idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. Eliminasyonu hızlıdır ve oral yoldan uygulama sonrası terminal yanlanma ömrü 19.3 saattir.

Emilim:

Dapoksetin oral uygulama sonrası, tabletin alınmasından sonra yaklaşık 1-2 saatte maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) ulaşılacak şekilde hızla emilir. Mutlak biyoyaı|a %42’dir (%15 ila %76 aralığında) ve 30 mg ile 60 mg dozlar arasında maruziyette Cmax) dozla orantılı artışlar görülmüştür. Birden fazla doz alımı durumunda hem dapo hem de aktif metaboliti desmetildapoksetinin (DED) AUC değerleri, tek dozda alı göre yaklaşık %50 daha yüksek olmaktadır.

rlanımı (||AUC ve esefinin, nmasına

Yağ oranı yüksek yemekle birlikte alınması dapoksetinin Cmax değerini hafifçe (%10) ve pik plazma konsantrasyonuna (AUC) ulaşma zamanını hafifçe (%12) uzatm değişiklikler klinik olarak anlamlı değildir. DAPLONG yemeklerle birlikte ya haricinde alınabilir.

azaltmış ştır. Bu yemek

d;i

Dağılım:

in vitro koşullarda dapoksetinin %99’dan fazlası insan serum proteinlerine bağlıdır. Aktif metabolit olan desmetildapoksetinin (DED) %98.5’i proteinlere bağlıdır. Dapoksetinin ortalama kararlı düzey dağılım hacmi 162 litredir.

Biyotransformasyon:

Yapılan in vitro çalışmalar dapoksetinin esas olarak CYP2D6, CYP3A4 ve flavin mono-oksijenaz (FMO-1) olmak üzere karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri ile metabolize olduğunu göstermiştir. 14C-dapoksetin oral yoldan uygulama sonrasinda, N-oksidasyon, N-demetilasyon, naftil hidroksilasyon, glukuronidasyon ve sülfatlarıma şeklinde metabolize olur. Oral uygulama sonrası presistemik ilk geçiş etkisine işaret eden kanıtlar bulunmaktadır.

İntakt dapoksetin ve dapoksetin-N-oksit plazmada dolaşan majör maddeleı olarak bulunmuştur. Yapılan bir seri in vitro bağlanma ve taşınma çalışmasında dapoksetirl-N-oksit metabolitinin aktif olmadığını göstermiştir. Diğer metabolitler arasında dolaşımdaki tıbbi ilaçla ilişkili maddelerin %3’ünden azını oluşturan desmetildapoksefin ile didesmetildapoksetin bulunmaktadır. İn vitro bağlanma çalışmalannda desmetildapoksetinin (DED) dapoksetinle eşit potense sahip olduğu ve desmetildapoksetinin dapokşetininin

potensinin %50’sine sahip olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1.). Bağlanmamış DE maruziyet oranını gösteren AUC ve Cmax değerleri serbest dapoksetin maruziyetinin yaklaşık %50 ve %23’ü kadardır.

Eliminasyon:

D’e olan sırasıyla

İdrarda setinin, an ömrü arı ömrü

Dapoksetin esas olarak idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir, değişmeden atılan aktif madde tespit edilememiştir. Oral uygulamadan sonra dapok uygulama sonrası 24 saatte pik plazma konsantrasyonları %5’ten düşük ve terminal y yaklaşık 19 saat olacak şekilde yaklaşık 1.5 saatlik bir başlangıç (dispozisyon) y vardır. Oral uygulanma sonrası DED’in terminal yanlanma ömrü yaklaşık 19 saattir. Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Konu ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Özel popülasvonlardaki farmakokinetik özellikler:

DED metaboliti, özellikle DED’e olan maruziyetin arttığı durumlarda DAPL farmakolojik etkinliğine katkıda bulunur. Aşağıda bazı popülasyonlarda aktif parametresindeki artış sunulmaktadır. Bunlar bağlanmamış dapoksetin ve DEIf) maruziyetin toplamıdır. DED, dapoksetinle eşit potense sahiptir. Kesin olarak bili hesaplamalarda DED’in de MSS’ye dapoksetinle aynı şekilde dağıldığı varsayılmakta(|ı Irk

DNG’un fraksiyon e olan ıese de r.

Tek doz 60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen bir klinik farmakolojik beyaz, siyah, İspanyol asıllı ve Asya kökenli ırklar arasında İstatistiksel açıdan an fark tespit edilmemiştir. Japon ırkından ve beyaz ırktan hastalarda farmakokinetik Öz> karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada dapoksetinin plazma düzeyleri, Japon ırkın<|[ hastalarda, bu ırktaki hastalann vücut ağırlığının daha az olmasına bağlı olarak % 10 daha yüksek olarak bulunmuştur (AUC ve maksimum konsantrasyonlar). İlaca çc miktarda daha fazla maruz kalmanın anlamlı bir klinik etkisi beklenmemektedir. Yaslılar (65 vas ve üzeri!

analizde amlı bir Elliklerin an olan ile % 20 k düşük

60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasın sağlıklı yaşlı erkeklerle sağlıklı genç erişkin erkekler arasında farmakokinetik pars (Cmax, AUCjnf, Tmax) açısından bir farklılık göstermemiştir. Bu popülasyonda etk|i güvenlilik belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4,2,).

m analizi ametreler ililik ve

Böbrek yetmezliği

Hafif (kreatinin klirensi 50 ile 80 ml/dakika), orta (kreatinin klirensi 30 ile <50 ml/d şiddetli (kreatinin klirensi <30 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek normal hastalarda (kreatinin klirensi > 80 ml/dakika) 60 mg dapoksetin kullanılara doz klinik farmakoloji çalışması gerçekleştirilmiştir. Azalan renal fonksiyonlarla dapdksetinin AUC’sinde artıl yönünde bir eğilim görülmemiştir. Veriler kısıtlı olmasına rağmen AUC değerleri ağır böbrek yetmezliği durumunda böbrek işlevleri normal olanlarınkinb oranla yaklaşık 2 kat yüksektir. Dapoksetinin renal diyalize gerek duyan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

£ kika) ve işlevleri : bir tek’1 "

Karaciğer vetmezliği

Dapoksetin ve DED’in farmakokinetiği hafif derecede karaciğer yetmezliği olan değişmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan bağlanmamış dapoksetinin doruk plazma konsantrasyonları (Cmax) %55 ve AUC %120 kadar artar. Aktif fraksiyonun Cmax değerleri ise değişmeden kalırken AUC ikiye katlanmaktadır.

h; t

stalarda

stalarda

değerleri

değerleri

|leğerieri n AUC

h:i;

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda bağlanmamış dapoksetinin Cmax değişmeden kalırken AUC değerleri üç kattan fazla artmaktadır. Aktif fraksiyon)) değerleri ise birkaç kat artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.3.).

CYP2D6 Polvmorfizmi

60 mg dapoksetin kullanılan bir tek doz klinik farmakoloji çalışmasında CYP2D6 enzimi açısından yavaş metabolize edicilerdeki plazma düzeyleri hızlı metabolize edicilere [ekinden daha yüksek olarak bulunmuştur (dapoksetin için Cmax düzeyleri yaklaşık %3L, AUC düzeyleri yaklaşık %36 daha yüksek ve desmetildapoksetin için Cmax düzeyleri yaklaşık %98, AUC düzeyleri ise yaklaşık %161 daha yüksek). Dapoksetinin aktif fraksiyonumun Cmax düzeyleri yaklaşık %46, AUC düzeyleri ise yaklaşık %90 kadar yükselebilir. Bu y(ükselme dozla ilişkili advers olaylann görülme sıklığı ve şiddetindeki artışın nedeni olabilir (Bölüm

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik türlerde (fare, sıçan, tavşan, köpek ve maymunlar) yapılan ve maksimujn tolere edilebilen dozlar uygulanarak güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksikolojisi. genetik toksikoloji, karsinojenite, bağımlılık/geri çekilme olasılıktan, fototoksisite ve gelişimsel üreme toksikolojisini değerlendiren preklinik çalışmalarla dapoksetinin tam bir güvenlilik değerlendirmesi yapılmıştır. Çalışmalarda, preklinik türlerde biyo-dönüşümün insanlkra göre daha hızlı olmasına bağlı olarak maksimum tolere edilen dozlarda bazı farmaljokinetik maruziyetle ilgili göstergeler (Cma^ ve AUC0-24 st), insanlarda gözlenenlere yaklaşmıştır.

Ancak vücut ağırlığına göre düzeltilmiş dozlar 100 kattan fazlaydı. Bu çalışmaların fıerhangi birinde klinikle ilişkili güvenlilik tehlikesi bulunmamıştır.

Dapoksetin, Maksimum Önerilen İnsan Dozunun (Maximum Recommended Humân Dose; MRHD) 60 mg olduğu göz önünde tutularak erkeklere verilen mutat dozun yaklaşık iki katı maruziyet (AUC) sağlayan 225 mg/kg/gün dozlarına kadar olan dozlarda ve yaklaş: k iki yıl süreyle sıçanlarda kullanıldığında karsinojen bir etki oluşturmamıştır. Dapoksetin aynı zamanda uygulanabilecek en yüksek doz olan 6 ay süreyle 100 mg/kg ve 4 ay sürpyle 200 mg/kg dozunda uygulandığında Tg.rasH2 farelerinde tümör oluşumuna neden olrfıamıştır. Farelerde oral yoldan 6 ay süreyle günde 100 mg/kg uygulanmada sabit dı|rumdaki dapoksetin maruziyeti, klinikte tek dozda 60 mg’lık tek dozla sağlanandan düşüktür.

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite, üreme performansı ya da üreme organ morfolojisi üzerinde bir etki görülmemiş ve sıçan veya tavşanlarda embriyotoksisite ya da fetotoksisite yc işaret eden herhangi advers bir bulguya rastlanmamıştır. Üreme toksikolojisi çalışmalan arasında perinatal ve postnatal dönemde maruziyete bağlı advers etki görülme riskini değerlendiren çalışmalar yer almamaktadır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.