DAPLONG 60 mg 6 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

FarmakoterapÖtik grup: Diğer Ürolojikler ATC kodu: G04BX14

Etki mekanizması:

Dapoksetin, IC50 değerleri 1.12 nM olan güçlü bir selektif serotonin gerialım ifıhibitörü (SSRI) ilaçtır; insanlardaki majör metabolitleri desmetildapoksetin (IC5o<l*0 nM) ve didesmetildapoksetin (ICso=2.0 nM) eşdeğer güçteyken dapoksetin-N-oksit daha faz güçlü (IC50-282 nM) seratonin gerialım inhibisyonu yapar.

İnsanlarda ejakülasyon esas olarak sempatik sinir sistemince yönetilmektedir. Ejajkülasyon yolağı, başlangıç olarak beyindeki bir dizi nükleusun (medial preoptik ve paravjntriküler nükleuslar) etkisi altındaki beyin sapı tarafından yönetilen ve bir spinal refleks merkezinden orijin alır.

Dapoksetinin prematür ejakülasyondaki etkisinin nöronlardaki serotonin geri aliminin inhibisyonu ardından nörotransmitterin presinaptik ve postsinaptik reseptörlerde btkisinin potensiyalize olması yoluyla olduğuna inanılmaktadır.

Sıçanlarda dapoksetin ejakülatuar dışarı fırlatma refleksini, supraspinal seviyedeki lateral paragigantoselüler nükleus (LPGi) üzerinde etki ederek inhibe eder. Seminal vezikü ileri, vas deferensi, prostatı, bulboüretral kasları ve mesane boynunu innerve eden postgar gliyonik sempatik lifler, bu yapıların koordineli bir şekilde kasılmasını sağlayarak ejakü|asyonun oluşmasını sağlar. Dapoksetin sıçanlarda bu ejakülatuar refleksi modüle eder.

Klinik çalışmalar:

Dapoksetinin prematür ejakülasyonun tedavisindeki etkinliği toplam 6081 deneğin ra edildiği çift kör, plasebo kontrollü beş klinik çalışmayla gösterilmiştir. Çalışma! edilenler 18 yaş ve üzerindeydi, çalışmaya alınmadan önceki 6 aylık dönemdeki cin| deneyimlerinin çoğunda bir prematür ejakülasyon hikayesi bulunuyordu, ejakülasyon DSM-IV tam kriterlerine göre belirlenmişti: kısa ejakülasyon süre çalışmada saat durdurma yöntemiyle ölçülen intravajinal ejakülasyon gecikme süresinin [IELT; vajinal penetrasyondan intravajinal ejakülasyona kadar geçen süre] ji dakika veya daha kısa olması şeklinde belirlenmiştir), ejakülasyon üzerindeki kontrolün zayıf olması, duruma bağlı belirgin sıkıntı ya da ilişki kurma zorluğu olması.

Erektil disfonksiyon dahil diğer cinsel bozuklukların olduğu bireyler ya da drematür ejakülasyon nedeniyle diğer farmakoterapi formlarım kullananlar çalışmalarjı dahil edilmemiştir.

Tüm randomize çalışmaların sonuçlan birbiriyle tutarlı bulunmuştur. Etkinlik 12 hafta tedaviden sonra görülmüştür. Çalışmalardan birinde çalışmaya hem Avrupa Birli ği’nden (AB), hem de AB dışından hastalar dahil edilmiş ve tedavi süresi 24 hafta olarak tutulmuştur.

Bu çalışmaya, 385’i plasebo, 388’i gerektiğinde 30 mg dapoksetin alacak şekilde ve 389’u gerektiğinde 60 mg dapoksetin alacak şekilde toplam 1162 denek randomize edilmiştir. Aşağıdaki tabloların ilkinde tüm tedavi gruplarında çalışma sonundaki ortalama ve medyan IELT’ler, İkincisinde ise çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından sjesifık bir düzey sağlanan deneklerin kümülatif dağılımı gösterilmiştir. Diğer çalışmalarda ye 12’inci haftanın havuzlanmış analizinde tutarlı sonuçlar görülmüştür.

Tablo 1: Çalışma sonunda bulunan en küçük kareler yöntemine göre ortalama ve (J medyan IELT süreleri*

Dapoksetin |>0 mg

Ortalama IELT

Plasebo

Dapoksetin 30 mg

Ortanca

1.05 dk.

1.72 dk.

1.91 dk.

0.6 dk.** [0.37, 0.72]

0.9 dk.** [0.66, 1.06]

Plasebodan farklılık [%95 Güven Aralığı]

En küçük kareler yöntemine göre ortalama

1.7 dk.

2.9 dk.

3.3 dk.

Plasebodan farklılık [%95 Güven Aralığı]

1.2 dk.** [0.59, 1.72]

1.6 dk.** [1.02,2.16]

* Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri ileri doğru taşııfmıştır. **Farklılık istatistiksel olarak anlamlı düzeydeydi (P-değeri < 0.001).

Tablo 2: Çalışma sonunda ortalama IELT süresinde en azından spesifik bir düzey sa| lanan denekler*

IELT

(dk.)

Plasebo

%

60

Dapoksetin 30 mg

%

Dapoksetin

%

mg

>1.0

51.6

68.8

77.6

>2.0

23.2

44.4

47.9

>3.0

14.3

26.0

37.4

>4.0

10.4

18.4

27.6

>5.0

7.6

14.3

19.6

>6.0

5.0

11.7

14.4

>7.0

3.9

9.1

9.8

>8.0

2.9

6.5

8.3

Başlangıçtan sonra değeri olmayan hastalar için başlangıç değerleri ileri doğru taşım aıştır

IELT’deki uzamanın boyutu başlangıçtaki IELT ile ilişkilidir ve denekler arasında fi göstermektedir. Dapoksetin tedavisinin klinikle ilişkisi daha sonra gerçekleştirilej hasta bildirimleri ve yanıt verenlerin analiziyle de gösterilmiştir.

Ejakülasyonun kontrolünde en az iki kategori artış ve ejakülasyonla ilişkili sıkıntıda kategorilik bir azalma görülen hastalar "tedaviye yanıt veren" birey olarak tanıml

kİ ılıklar birçok

in az bir inmiştir.

Çalışmanın 12 ya da 24’üncü haftasında her iki dapoksetin grubunda yer alan deneklerin plaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlası tedaviye yanıt vermiştir. Onikinci haftada yanıt verenlerin oranı (havuzlanmış analiz) dapoksetin 30 mg (%11.1 - %95 GA [7.24; 14.87]) ve 60 mg (% 16.4- %95 GA [13.01; 19.75]) alanlarda plasebo alanlara göre daha yüksek orandaydı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dapoksetin oral uygulama sonrası hızla emilir, hemen tümüyle plazma proteinlerine bağlı olarak hızlı bir dağılıma uğrar, karaciğer ve böbreklerdeki multipl enzim sistemleri taıafından metabolize edildikten sonra idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. Elimiı Lasyonu hızlıdır ve oral yoldan uygulama sonrası terminal yanlanma ömrü 19.3 saattir.

Emilim:

Dapoksetin oral uygulama sonrası, tabletin alınmasından sonra yaklaşık 1 -2 saatte mal plazma konsantrasyonuna (Cmax) ulaşılacak şekilde hızla emilir. Mutlak biyoyara r %42’dir (%15 ila %76 aralığında) ve 30 mg ile 60 mg dozlar arasında maruziyette (A Cmax) dozla orantılı artışlar görülmüştür. Birden fazla doz alımı durumunda hem dapokt hem de aktif metaboliti desmetildapoksetinin (DED) AUC değerleri, tek dozda alı göre yaklaşık %50 daha yüksek olmaktadır.

:sımum lanımı UC and etinin, rttnasına

Yağ oram yüksek yemekle birlikte alınması dapoksetinin Cmax değerini hafifçe (%10) ve pik plazma konsantrasyonuna (AUC) ulaşma zamanını hafifçe (%12) uzatmış

paltmış ır. Bu

a?

20

değişiklikler klinik olarak anlamlı değildir. DAPLONG yemeklerle birlikte ya |la yemek haricinde alınabilir.

Dağılım:

In vitro koşullarda dapoksetinin % 99Man fazlası insan serum proteinlerine bağlı| metabolit olan desmetildapoksetinin (DED) % 98.5’i proteinlere bağlıdır. Da ortalama kararlı düzey dağılım hacmi 162 litredir.

ır. Aktif oksetinin

e flavin ;mleri ile

Biyotransformasyon:

Yapılan in vitro çalışmalar dapoksetinin esas olarak CYP2D6, CYP3A4 ı monooksijenaz (FMO-1) olmak üzere karaciğer ye böbreklerdeki multipl enzim sist

metabolize olduğu göstermiştir. 14C-dapoksetin oral yoldan uygulama sonrasında, N-oksidasyon, N-demetilasyon, naftil hidroksilasyon, glukuronidasyon ve sülfatlarıma şeklinde metabolize olur. Oral uygulama sonrası presistemik ilk geçiş etkisine işaret ederi kanıtlar bulunmaktadır.

İntakt dapoksetin ve dapoksetin-N-oksit plazmada dolaşan majör maddelelr olarak bulunmuştur.

Yapılan bir seri in vitro bağlanma ve taşınma çalışmasında dapoksetin-N-oksit metabolitinin aktif olmadığını göstermiştir. Diğer metabolitler arasında dolaşımdaki tıbbi ilaçla ilişkili maddelerin %3’ünden azını oluşturan desmetildapoksetin ile didesmetildapoksetin bulunmaktadır. In vitro bağlanma çalışmalannda desmetildapoksetinin (DED) dapbksetinle eşit potense sahip olduğu ve desmetildapoksetinin dapoksetininin potensinin %50’sme sahip olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bağlanmamış DED’e olan maruziyet oranını gösteren AUC ve Cmax değerleri serbest dapoksetin maruziyetinin sırasıyla yaklaşık %50 vs %23’ü kadardır.

Eliminasyon:

Dapoksetin esas olarak idrarla konjuge metabolitler şeklinde elimine edilir. İdrarda değişmeden atılan aktif madde tespit edilememiştir. Oral uygulamadan sonra dapoksetinin, uygulama sonrası 24 saatte pik plazma konsantrasyonlan %5’ten düşük ve terminal y<ırı ömrü yaklaşık 19 saat olacak şekilde yaklaşık 1.5 saatlik bir başlangıç (dispozisyon) yarı ömrü vardır. Oral uygulanma sonrası DED’in terminal yanlanma ömrü yaklaşık 19 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Konu ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler:

DED metaboliti, özellikle DED’e olan maruziyetin arttığı durumlarda DAP farmakolojik etkinliğine katkıda bulunur. Aşağıda bazı popülasyonlarda aktif parametresindeki artış sunulmaktadır. Bunlar bağlanmamış dapoksetin ve DE maruziyetin toplamıdır. DED, dapoksetinle eşit potense sahiptir. Kesin olarak bili hesaplamalarda DED’in de MSS’ye dapoksetinle aynı şekilde dağıldığı varsayılmakt

ONG’un fraksiyon y e olan ımese de dır.

Irk:

Tek doz 60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen bir klinik farmakolojik analizde beyaz, siyah, İspanyol asıllı ve Asya kökenli ırklar arasında istatistiksel açıdan aıllamlı bir fark tespit edilmemiştir. Japon ırkından ve beyaz ırktan hastalarda farmakokinetik özelliklerin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada dapoksetinin plazma düzeyleri, Japon ırkınBan olan hastalarda, bu ırktaki hastaların vücut ağırlığının daha az olmasına bağlı olarak % 10 ile % 20 daha yüksek olarak bulunmuştur (AUC ve maksimum konsantrasyonlar). İlaca çok düşük miktarda daha fazla maruz kalmanın anlamlı bir klinik etkisi beklenmemektedir.

analizi, etreler ve

jtm

tljililik

Yaslılar (65 vas ve üzeri"):

60 mg dapoksetin kullanılarak gerçekleştirilen tek doz klinik farmakoloji çalışmasını}! sağlıklı yaşlı erkeklerle sağlıklı genç erişkin erkekler arasında farmakokinetik par; (Cmax, AUCinf, Tmax) açısından bir farklılık göstermemiştir. Bu popülasyonda e güvenlilik belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Böbrek yetmezliği:

Hafif (kreatinin klirensi 50 ile 80 ml/dakika), orta (kreatinin klirensi 30 ile <50 mİ/di kika) ve şiddetli (kreatinin klirensi <30 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek işlevleri normal hastalarda (kreatinin klerinsi > 80 ml/dakika) 60 mg dapoksetin kullanılaraJ l bir tek doz klinik farmakoloji çalışması gerçekleştirilmiştir. Azalan renal fonksiyonlarla dapoksetinin AUC’sinde artıl yönünde bir eğilim görülmemiştir. Veriler kısıtlı olmasına rağmen AUC değerleri ağır böbrek yetmezliği durumunda böbrek işlevleri normal olanlannkin: oranla yaklaşık 2 kat yüksektir. Dapoksetinin renal diyalize gerek duyan haslalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4,2. ve 4.4,).

Karaciğer yetmezliği:

Dapoksetin ve DED’in farmakokinetiği hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hatalarda değişmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan haftalarda bağlanmamış dapoksetinin doruk plazma konsantrasyonları (Cmax) %55 ve AUC peğerleri %120 kadar artar. Aktif fraksiyonun Cmax değerleri ise değişmeden kalırken AUC ^eğerleri ikiye katlanmaktadır. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda bağlanmamış dapbksetinin Cmax değerleri değişmeden kalırken AUC değerleri üç kattan fazla artmaktadır. Aktif fraksiyonun AUC değerleri ise birkaç kat artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.3.).

CYP2D6 Polvmorfizmi:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik türlerde (fare, sıçan, tavşan, köpek ve maymunlar) yapılan ve maksimu|n tolere edilebilen dozlar uygulanarak güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksikolojisi, genetik toksikoloji, karsinojenite, bağımlılık/geri çekilme olasılıkları, fototoksisite ve gelişimsel üreme toksikolojisini değerlendiren preklinik çalışmalarla dapoksetinin tam bir güvenlilik değerlendirmesi yapılmıştır. Çalışmalarda, preklinik türlerde biyo-dönüşümün insanlı ıra göre daha hızlı olmasına bağlı olarak maksimum tolere edilen dozlarda bazı farmakokinetik maruziyetle ilgili göstergeler (Cmax ve AUC0-24 st), insanlarda gözlenenlere yaklaşmıştır. Ancak vücut ağırlığına göre düzeltilmiş dozlar 100 kattan fazlaydı. Bu çalışmalann herhangi birinde klinikle ilişkili güvenlilik tehlikesi bulunmamıştır.

Dapoksetin, Maksimum Önerilen İnsan Dozunun (Maximum Recommended IIuman Dose; MRHD) 60 mg olduğu göz önünde tutularak erkeklere verilen mutat dozun yaklaşık iki katı maruziyet (AUC) sağlayan 225 mg/kg/gün dozlanna kadar olan dozlarda ve yaklaşık iki yıl süreyle sıçanlarda kullanıldığında karsinojen bir etki oluşturmamıştır. Dapoksetin aynı zamanda uygulanabilecek en yüksek doz olan 6 ay süreyle 100 mg/kg ve 4 ay süreyle 200 mg/kg dozunda uygulandığında Tg.rasH2 farelerinde tümör oluşumuna neden olmamıştır.

Farelerde oral yoldan 6 ay süreyle günde 100 mg/kg uygulanmada sabit durumdaki dapoksetin maruziyeti, klinikte tek dozda 60 mg’lık tek dozla sağlanandan düşüktür.

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite, üreme performansı ya da üreme organ morfolojisi üzerinde bir etki görülmemiş ve sıçan veya tavşanlarda embriyotoksisite ya da fetotoksisit|ye işaret eden herhangi advers bir bulguya rastlanmamıştır. Üreme toksikolojisi çalışmalan arasında perinatal ve postnatal dönemde maruziyete bağlı advers etki görülme riskini değerlendiren çalışmalar yer almamaktadır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.