4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom DARZALEX;

Otolog kök hücre nakli için uygun olmayan yeni teşhis edilmiş multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde lenalidomid ve deksametazon veya bortezomib, melfalan ve prednizon ile kombine kullanımda,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

DARZALEX subkutan formülasyonu intravenöz kullanım için değildir ve belirtilen dozlar kullanılarak yalnızca subkutan enjeksiyon yoluyla verilmelidir.

DARZALEX, bir sağlık çalışanı tarafından uygulanmalıdır. İlk doz resüsitasyon imkanının bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

Hastaya, reçete edilen doğru formülasyon (intravenöz veya subkutan formülasyon) ve dozun verildiğinden emin olmak için flakon etiketlerini kontrol etmek önemlidir.

Daratumumab intravenöz formülasyon almakta olan hastalar için, bir sonraki planlanmış dozda başlayacak şekilde intravenöz daratumumab formülasyonuna alternatif olarak DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti kullanılabilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Daratumumab kullanımında, infüzyonla ilgili reaksiyon (İİR) riskini azaltmak için, enjeksiyon öncesi ve sonrası ilaçlar uygulanmalıdır. Aşağıda “Tavsiye edilen eşzamanlı ilaçlarâ€� ve Bölüm

4.4'e bakınız.

Doz:

Multipl Miyelom

Monoterapi için ve lenalidomid veya pomalidomid ile kombinasyon tedavisi için dozlama planı (4 haftalık kür rejimi)

Tavsiye edilen DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu 1800 mg olup, aşağıda Tablo 1'de verilen dozlama planına göre yaklaşık 3-5 dakika içinde uygulanır.

Tablo 1: Monoterapi için ve lenalidomid ve deksametazon (Rd), pomalidomid ve deksametazon ile kombinasyon (Pd) tedavisi için DARZALEX dozlama planı (4 haftalık kür dozlama rejimi)

Haftalar	Plan
1 - 8. Haftalar	haftada bir (toplam 8 doz)
9 - 24. Haftalar	iki haftada bir (toplam 8 doz)
25. Haftadan itibaren hastalık progresyonuna kadar	dört haftada bir

Deksametazon haftada 40 mg (veya >75 yaş hastalarda 20 mg/hafta azaltılmış doz) uygulanmalıdır.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ile birlikte uygulanan ilaçların dozu ve dozlama planı için Bölüm 5.1'e ve ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Bortezomib, melfalan ve prednizon ile kombinasyon tedavisi için dozlama planı (6 haftalık kür rejimleri)

Tavsiye edilen DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu 1800 mg olup, aşağıda Tablo 2'de verilen dozlama planına göre yaklaşık 3-5 dakika içinde uygulanır.

Tablo 2: Bortezomib, melfalan ve prednizon ile kombinasyon tedavisi için DARZALEX dozlama planı ([VMP]; 6 haftalık kür dozlama rejimi)

Haftalar	Plan
1 - 6. Haftalar	haftada bir (toplam 6 doz)
7 - 54. Haftalar	üç haftada bir (toplam 16 doz)
55. Haftadan itibaren hastalık progresyonuna kadar	dört haftada bir

Bortezomib, ilk 6 haftalık kür için haftada iki kez 1, 2, 4 ve 5. haftalarda, ardından 6 haftalık 8 kür boyunca haftada bir kez 1, 2, 4 ve 5. haftalarda verilir. DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ile uygulandığında VMP dozu ve doz çizelgesi hakkında bilgi için Bölüm

5.1'e bakınız.

Otolog kök hücre nakli (OKHT) için uygun olan yeni tanı alan hastaların tedavisi için bortezomib, talidomid ve deksametazon (4 haftalık kür rejimleri) ile kombinasyon halinde dozlama planı

Tavsiye edilen DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu 1800 mg olup, aşağıda Tablo 3'te verilen dozlama planına göre yaklaşık 3-5 dakika içinde uygulanır.

Tablo 3: Bortezomib, talidomid ve deksametazon ile kombinasyon tedavisi için DARZALEX dozlama planı ([VTd]; 4 haftalık kür dozlama rejimi)

Tedavi fazı	Haftalar	Plan
İndüksiyon	1 - 8. Haftalar	haftada bir (toplam 8 doz)
	9 - 16. Haftalar	iki haftada bir (toplam 4 doz)
Yüksek doz kemoterapi ve OKHT için ara veriniz.
Konsolidasyon	1 - 8. Haftalar	iki haftada bir (toplam 4 doz)

Deksametazon, kür 1 ve 2'nin 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde 40 mg ve 1-2. günlerde 40

mg ve kür 3-4'ün sonraki dozlama günlerinde (8, 9, 15, 16. günler) 20 mg uygulanmalıdır.

Deksametazon 20 mg, kür 5 ve 6'da 1, 2, 8, 9, 15, 16. günlerde uygulanmalıdır.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ile birlikte uygulanan ilaçların dozu ve dozlama planı için Bölüm 5.1'e ve ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Bortezomib ile kombinasyon tedavisi için dozlama planı (3 haftalık kür rejimi)

Tavsiye edilen DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu 1800 mg olup, aşağıda Tablo

4'te verilen dozlama planına göre yaklaşık 3-5 dakika içinde uygulanır:

Tablo 4: Bortezomib ve deksametazon (Vd) ile kombinasyon tedavisi için DARZALEX dozlama planı (3 haftalık kür dozlama rejimi)

Haftalar	Plan
1 - 9. Haftalar	haftada bir (toplam 9 doz)
10 - 24. Haftalar	üç haftada bir (toplam 5 doz)
25. Haftadan itibaren hastalık progresyonuna kadar	dört haftada bir

Deksametazon, ilk 8 bortezomib tedavi kürünün 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde 20 mg veya >75 yaş, düşük kilolu (BMI < 18.5), kötü kontrol edilen diabetes mellitus veya steroid tedavisine önceden toleranssızlıkta uygulanmalıdır.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ile birlikte uygulanan ilaçların dozu ve dozlama planı için Bölüm 5.1'e ve ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

AL Amiloidoz

Bortezomib, siklofosfamid ve deksametazon ile kombinasyon tedavisi için dozlama planı (4 haftalık kür rejimleri)

Tavsiye edilen DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu 1800 mg olup, aşağıda Tablo 5'te verilen dozlama planına göre yaklaşık 3-5 dakika içinde uygulanır:

Tablo 5: AL amiloidozda bortezomib, siklofosfamid ve deksametazon ile kombinasyon tedavisi için DARZALEX dozlama planı ([VCd]; 4 haftalık kür dozlama rejimi)

Haftalar	Plan
1. - 8. Haftalar	haftada bir (toplam 8 doz)
9 - 24. Haftalar	iki haftada bir (toplam 8 doz)
25. Haftadan itibaren hastalık progresyonuna kadar	dört haftada bir

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ile birlikte uygulanan ilaçların dozu ve dozlama planı için Bölüm 5.1'e ve ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Unutulan doz

Planlanmış bir DARZALEX dozunun unutulması halinde, doz mümkün olan en kısa zamanda uygulanmalı ve dozlama planı uygun şekilde ayarlanarak tedavi aralığı korunmalıdır.

Doz modifikasyonları

DARZALEX dozunun azaltılması önerilmez. Hematolojik toksisite durumunda, kan sayımlarının düzelmesine olanak vermek için dozun ertelenmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4). DARZALEX ile kombinasyon halinde verilen ilaçlar hakkında bilgi için ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Klinik çalışmalarda, İİR'leri kontrol altına almak için DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin hızı ya da dozunun değiştirilmesi gerekli olmamıştır.

Tavsiye edilen eşzamanlı ilaçlar Enjeksiyon öncesi ilaçlar

İİR riskini azaltmak için tüm hastalara, her DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti

uygulamasından 1 ila 3 saat önce enjeksiyon öncesi ilaçlar (oral ya da intravenöz) aşağıdaki gibi uygulanmalıdır:

Kortikosteroid (uzun etkili veya orta etkili)

Monoterapi:

100 mg metilprednizolon veya eşdeğeri. İkinci enjeksiyondan sonra, kortikosteroid dozu 60 mg metilprednizolon dozuna azaltılabilir.

Kombinasyon tedavisi:

Her DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltiden önce 20 mg deksametazon (veya eşdeğeri) uygulanır. Deksametazon arka plan rejimine spesifik kortikosteroid olduğunda, bu deksametazon tedavi dozu DARZALEX uygulama günlerindeki enjeksiyon öncesi uygulanan ilacın yerine geçecektir (bkz. Bölüm 5.1). Enjeksiyon öncesi ilaç olarak deksametazon (veya eşdeğeri) alan hastalar, DARZALEX uygulama günlerinde ilave olarak arka plan rejimine spesifik kortikosteroidler (örn., prednizon) almamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin takibini artırmak için, kullanılan ürünün marka ismi ve seri numarası hasta dosyasına açıkça işlenmelidir.

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti, anafilaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere şiddetli ve/veya ciddi infüzyonla ilgili reaksiyonlara (İİR) sebep olabilir. Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %9'unda (74/832) bir İİR meydana gelmiştir. İİR'lerin çoğunluğu derece 1- 2 olup ilk enjeksiyondan sonra meydana gelmiştir. Daha sonraki enjeksiyonlarda meydana gelen İİR'ler hastaların %1'inde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8).

DARZALEX enjeksiyonundan sonra İİR başlangıcına kadar geçen medyan süre 3,2 saattir (aralık: 0,15-83 saat). İİR'lerin çoğunluğu tedavi gününde meydana gelmiştir. Hastaların

%1'inde gecikmiş İİR'ler meydana gelmiştir.

İİR'nin bulgu ve belirtileri ateş, göğüs ağrısı, pruritus, üşüme, kusma, bulantı ve hipotansiyonun yanı sıra burun tıkanıklığı, öksürük, boğaz tahrişi, alerjik rinit ve hırıltılı solunum gibi solunum belirtilerini içerebilir. Bronkospazm, hipoksi, dispne, hipertansiyon ve taşikardiyi içeren ciddi reaksiyonlar oluşmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalara antihistaminik, antipiretik ve kortikosteroidler ile premedikasyon verilmeli ve hastalar özellikle birinci ve ikinci enjeksiyonlar sırasında ve sonrasında İİR'ler ile ilgili olarak izlenmeli ve bilgilendirilmelidir. Eğer bir anafilaktik reaksiyon ya da yaşamı tehdit eden (derece 4) reaksiyon meydana gelirse, uygun acil bakım hemen başlatılmalıdır. DARZALEX tedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Gecikmiş İİR'lerin riskini düşürmek için, tüm hastalara DARZALEX enjeksiyonundan sonra oral kortikosteroid verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Kronik obstrüktif akciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda, ortaya çıkabilecek solunum komplikasyonlarını kontrol altına almak için ilave enjeksiyon sonrası ilaçların kullanılması gerekli olabilir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda enjeksiyon sonrası ilaçların (örn. kısa ve uzun etkili bronkodilatörler ve inhale kortikosteroidler) kullanılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni/trombositopeni

DARZALEX, arka plan tedavisi ile indüklenen nötropeni ve trombositopeniyi artırabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi süresince, arka plan tedavilerinin üretici kısa ürün bilgilerine göre tam kan hücresi sayımları periyodik olarak izlenmelidir. Nötropeni hastaları enfeksiyon bulguları açısından izlenmelidir. Kan hücre sayımlarının iyileşmesine izin vermek için, DARZALEX tedavisinin ertelenmesi gerekebilir. DARZALEX subkutan formülasyon alan düşük vücut ağırlığı olan hastalarda, yüksek nötropeni oranları gözlenmiş ancak yüksek ciddi enfeksiyon oranlarıyla ilişkilendirilmemiştir. DARZALEX'in doz azaltımı önerilmez. Transfüzyon veya büyüme faktörleri ile destekleyici bakım düşünülebilir.

İndirekt Antigobulin Testi (İndirekt Coombs Testi) ile etkileşim

Daratumumab, eritrositlerde düşük düzeylerde bulunan CD38'e bağlanır ve indirekt Coombs testinin pozitif çıkmasına neden olabilir. Daratumumaba bağlı indirekt Coombs testi pozitifliği, son daratumumab uygulamasından sonra 6 aya kadar devam edebilir. Eritrositlere bağlanan

daratumumabın, hastanın serumundaki minör antijenlere karşı gelişen antikorların saptanmasını maskeleyebileceği dikkate alınmalıdır. Hastanın ABO ve Rh kan grubu tayini bundan etkilenmez.

Daratumumab tedavisine başlamadan önce hastalar taranmalı ve kan grupları belirlenmelidir. Fenotipleme, yerel uygulamaya göre, daratumumab tedavisine başlamadan önce düşünülebilir. Kırmızı kan hücresi genotiplendirmesi daratumumab'dan etkilenmez ve herhangi bir zamanda yapılabilir.

Bir transfüzyon planlanması durumunda, kan transfüzyonu merkezleri indirekt antiglobulin testleriyle olan bu etkileşimden haberdar edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Acil bir transfüzyon gerekli olduğunda, yerel kan bankası uygulamaları doğrultusunda çapraz eşleştirilmemiş, ABO/RhD uyumlu eritrositler verilebilir.

Tam yanıtın belirlenmesi ile etkileşim

Daratumumab, endojen M proteininin klinik izlemi için kullanılan serum protein elektroforezi (SPE) ve immünofiksasyon (IFE) analizlerinde tespit edilebilen bir insan IgG kappa monoklonal antikordur (bkz. Bölüm 4.5). Bu etkileşim, IgG kappa miyeloması proteini olan bazı hastalarda tam yanıtın ve hastalık ilerlemesinin belirlenmesini etkileyebilir.

Hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu

DARZALEX ile tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda ölümcül olan Hepatit B virüsü reaktivasyonu bildirilmiştir. DARZALEX ile tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır.

Pozitif HBV serolojisi olan hastalar, DARZALEX tedavisi boyunca ve tedavi bitiminden sonraki en az altı ay boyunca HBV reaktivasyonunun klinik ve laboratuvar bulguları açısından izlenmelidir. Hastalar mevcut klinik kılavuzlara göre yönetilmelidir. Klinik olarak belirtildiği gibi hepatit hastalığı uzmanına danışılabilir.

DARZALEX ile tedavi sırasında HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda, DARZALEX tedavisini kesin ve uygun tedaviyi uygulayın. HBV reaktivasyonu kontrol edilen hastalarda DARZALEX tedavisinin yeniden başlanması, HBV yönetiminde uzman doktorlar ile tartışılmalıdır.

Vücut ağırlığı (>120 kg)

Vücut ağırlığı >120 kg olan hastalarda DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin etkililiğinin azalma potansiyeli bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Bu ilaç sorbitol (E420) içerir. Kalıtımsal fruktoz intoleransı (HFI) olan hastalara bu ilac verilmemelidir.

Ayrıca bu ilaç, her dozda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder, yani temelde “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Bir IgG1Ò› monoklonal antikoru olarak, bozulmamış daratumumabın renal atılımının ve karaciğer enziminin aracılık ettiği metabolizmasının temel eliminasyon yollarını temsil etmesi mümkün değildir. Bu nedenle, ilaç metabolize edici enzimlerdeki değişikliklerin daratumumab eliminasyonunu etkilemesi beklenmemektedir. CD38 üzerindeki benzersiz bir epitopa yüksek

afinite ve seçiciliği nedeniyle, daratumumabın, ilaç metabolize edici enzimleri değiştirmesi de beklenmemektedir.

Daratumumab intravenöz veya subkutan formülasyonları ile lenalidomid, pomalidomid, talidomid, bortezomib, melfalan, prednizon, karfilzomib, siklofosfamid ve deksametazon kombinasyonları üzerinde gerçekleştirilen klinik farmakokinetik değerlendirmeler, daratumumab ile bu küçük moleküllü ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı herhangi bir ilaç- ilaç etkileşimi göstermemiştir.

İndirekt Antigobulin Testi (İndirekt Coombs Testi) ile etkileşim

Daratumumab eritrositler üzerindeki CD38'e bağlanır ve antikor taraması ve çapraz eşleştirme gibi uyumluluk testlerini etkiler (bkz. Bölüm 4.4). Daratumumab etkileşimini azaltma yöntemleri, daratumumab bağlanmasını bozmak için reaktif eritrositlerin ditiyotretol (DTT) ile işleme tabi tutulmasını veya diğer lokal valide edilmiş metotları içermektedir. Kell kan grubu sistemi DTT tedavisine de duyarlı olduğundan, DTT uygulanmış eritrositler kullanarak alloantikorların ekarte edilmesi veya tespit edilmesinin ardından Kell-negatif üniteler sağlanmalıdır. Alternatif olarak fenotipleme veya genotipleme de düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Serum protein elektroforezi ve immünofiksasyon testleri ile etkileşim

Daratumumab, hastalığa ait monoklonal immünoglobulinlerin (M proteini) görüntülenmesinde kullanılan serum protein elektroforezi (SPE) ve immünofiksasyon (IFE) analizlerinde saptanabilir. Bu da, IgG kappa miyelom proteini bulunan hastaların SPE ve IFE test sonuçlarının yanlış pozitif çıkmasına yol açarak, Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (IMWG) kriterlerine göre değerlendirilen tam yanıtlara ilişkin ilk değerlendirmeyi etkileyebilir. Daratumumab etkileşiminin şüphelenildiği kalıcı çok iyi kısmi yanıt sergileyen hastalarda tam bir cevabın belirlenmesini kolaylaştırmak için, daratumumabı hastanın serumunda kalan endojen M proteininden ayırabilmek için valide bir daratumumab-spesifik IFE analizinin kullanılması düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, daratumumab tedavisi sırasında ve tedavi sona erdikten sonra 3 ay süreyle etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve-veya

/ doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

DARZALEX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Daratumumab'ın hamile kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir veya sınırlı miktardadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi açısından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). DARZALEX hamilelik sırasında ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez.

Laktasyon dönemi

Daratumumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Daratumumabın sütle atılımı hayvanlar üzerinde çalışılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da DARZALEX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve DARZALEX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Daratumumabın erkekler veya kadınlarda fertilite üzerindeki potansiyel etkilerini belirleyecek veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DARZALEX, araç ve makine kullanımı üzerinde etkili değildir veya göz ardı edilebilir ölçüde etkilidir. Ancak, daratumumab kullanan hastalarda yorgunluk bildirilmiştir ve araç veya makine kullanırken bu durumun dikkate alınması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Monoterapi veya kombinasyon tedavisi olarak uygulandığında daratumumab (intravenöz ya da subkutan formülasyon) ile en sık görülen herhangi bir dereceden advers reaksiyonlar (hastaların

≥%20'si) infüzyon reaksiyonları, yorgunluk, bulantı, diyare, konstipasyon, ateş, öksürük, nötropeni, trombositopeni, anemi, periferik ödem, periferik duyusal nöropati ve üst solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. Ciddi advers reaksiyonlar pnömoni, bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu, sepsis, pulmoner ödem, influenza, ateş, dehidrasyon, diyare, atriyal fibrilasyon ve senkop olarak belirlenmiştir.

DARZALEX subkutan formülasyonun güvenlilik profili, daha düşük İİR oranı hariç olmak üzere intravenöz formülasyonun güvenlilik profiline benzerlik göstermiştir. Faz 3 MMY3012 çalışmasında, nötropeni, intravenöz daratumumaba kıyasla DARZALEX subkutan formülasyonu için ≥ %5 daha yüksek sıklıkta bildirilen tek advers reaksiyon olmuştur (derece 3 veya 4: %13 karşısında %8).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo 6 daratumumabın DARZALEX subkutan formülasyonu veya intravenöz formülasyonunu alan hastalarda görülen advers reaksiyonları özetlemektedir.

Veriler; 639 multipl miyelomlu (MM) hastada DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltiye (1800 mg) maruziyeti yansıtmaktadır. Veriler; monoterapi olarak DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti verilen faz 3 aktif kontrollü çalışmadan (MMY3012 çalışması) 260 hastayı ve pomalidomid ve deksametazon ile kombine kullanımda DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti (D-Pd) verilen faz 3 aktif kontrollü çalışmadan (MMY3013) 149 hastayı içermektedir. Ayrıca veriler, hastalara DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin monoterapi olarak (N=31, MMY1004 ve MMY1008) verildiği üç açık etiketli klinik çalışmayı ve DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin bortezomib, melfalan ve prednizon (D-

VMP, n=67), lenalidomid ve deksametazon (D-Rd, n=65) ya da bortezomib, lenalidomid ve deksametazon (D-VRd, n=67) ile kombine olarak verildiği MMY2040 çalışmasını yansıtmaktadır. Ayrıca veriler, DARZALEX subkutan formülasyonun bortezomib, siklofosfamid ve deksametazon (D-VCd) ile kombine olarak uygulandığı faz 3 aktif kontrollü çalışmada (AMY3001) yer alan 193 yeni tanı AL amiloidoz hastasındaki maruziyeti yansıtmaktadır.

Güvenlilik verileri, arka plan rejimleriyle kombine olarak intravenöz daratumumab uygulanan 1910 hasta ve monoterapi olarak intravenöz daratumumab uygulanan 414 hastayı kapsayan 2324 hastada intravenöz daratumumab (16 mg/kg) maruziyetini de yansıtmaktadır. Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar da dahil edilmiştir.

Sıklıklar; çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000) şeklinde tanımlanmıştır. Advers reaksiyonlar, her sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.

Tablo 6: İntravenöz daratumumab veya subkutan daratumumab ile tedavi edilen multipl miyelom ve AL amiloidoz hastalarında görülen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyon	Sıklık	İnsidans (%)
			Herhangi bir derece	Derece 3-4
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonu	Çok yaygın	37	2
	Pnömoni		17	10
	Bronşit		14	1
	İdrar yolu enfeksiyonu	Yaygın	6	1
	İnfluenza		4	1
	Sepsis		4	3
	Sitomegalovirüs enfeksiyonu	Yaygın olmayan	<1	<1
	Hepatit B Virüs reaktivasyonu		<1	<1
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Nötropeni	Çok yYaygın	39	33
	Trombositopeni		29	17
	Anemi		27	12
	Lenfopeni		14	11
	Lökopeni		11	6
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipogamaglobulinemi	Yaygın	2	<1
	Anafilaktik reaksiyon	Seyrek	-	-
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah kaybı	Çok yaygın	10	1
	Hiperglisemi	Yaygın	6	3
	Hipokalsemi		5	1
	Dehidrasyon		2	1
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Çok yaygın	15	1
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati	Çok yaygın	26	3
	Baş ağrısı		10	<1
	Baş dönmesi	Yaygın	9	<1

	Parestezi		9	<1
	Senkop		3	2
Kardiyak hastalıklar	Atriyal fibrilasyon	Yaygın	3	1
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon	Yaygın	9	4
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Öksürük	Çok yaygın	21	<1
	Dispne		18	2
	Pulmoner ödem	Yaygın	1	<1
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare	Çok yaygın	29	4
	Konstipasyon		28	1
	Bulantı		22	1
	Kusma		14	1
	Pankreatit	Yaygın	1	<1
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Döküntü	Çok yaygın	10	1
	Kaşıntı	Yaygın	6	<1
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları	Sırt ağrısı	Çok yaygın	16	2
	Kas spazmları		11	<1
	Artralji		10	<1
	Kas-iskelet göğüs ağrısı	Yaygın	6	<1
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yorgunluk	Çok yaygın	23	4
	Periferik ödem		22	1
	Ateş		21	1
	Asteni		18	2
	Üşüme	Yaygın	8	<1
	Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları		8	0
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar	İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
	Daratumumab intravenöz	Çok Yaygın	39	5
	Daratumumab subkutan	Yaygın	9	1

Not: Daratumumab intravenöz veya daratumumab subkutan formülasyon ile tedavi edilen 3156 multipl miyelomlu ve AL amiloidoz hasta temel alınmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR'ler)

Klinik çalışmalarda (monoterapi ve kombinasyon tedavileri; N =832), DARZALEX subkutan

formülasyonu ile herhangi bir dereceden İİR'lerin insidansı ilk DARZALEX enjeksiyonu (1800 mg, 1. hafta) ile %8,2, 2. hafta enjeksiyonu ile %0,4 ve sonraki enjeksiyonlar ile %1,1 olmuştur. Derece 3 İİR'ler, hastaların %0,8'inde görülmüştür. Hiçbir hastada derece 4 İİR oluşmamıştır.

İİR'nin bulgu ve belirtileri ateş, göğüs ağrısı, kaşıntı, üşüme, kusma, bulantı ve hipotansiyonun yanı sıra burun tıkanıklığı, öksürük, boğaz tahrişi, alerjik rinit ve hırıltılı solunum gibi solunum belirtilerini içerebilir. Bronkospazm, hipoksi, dispne, hipertansiyon ve taşikardiyi içeren ciddi reaksiyonlar oluşmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

DARZALEX subkutan formülasyon ile yapılan klinik çalışmalarda (N=832), herhangi bir derece enjeksiyon bölgesi reaksiyonu insidansı %7,7 olmuştur. Derece 3 ya da 4 enjeksiyon bölgesi reaksiyonları görülmemiştir. En yaygın (>%1) enjeksiyon bölgesi reaksiyonu eritem olmuştur.

Enfeksiyonlar

Monoterapi olarak daratumumab uygulanan hastalarda, genel enfeksiyon insidansı DARZALEX subkutan formülasyon (%52,9) ile intravenöz daratumumab grupları (%50,0) arasında benzerlik göstermiştir. Derece 3 veya 4 enfeksiyonlar da DARZALEX subkutan formülasyon (%11,7) ile intravenöz daratumumab (%14,3) arasında benzer sıklıklarda meydana gelmiştir. Çoğu enfeksiyon kontrol altına alınabilmiş ve nadiren tedavinin sonlandırılmasına yol açmıştır. Çalışmalarda en yaygın olarak bildirilen derece 3 veya 4 enfeksiyon pnömoni olmuştur. Çalışmalarda en yaygın olarak bildirilen derece 3 veya 4 enfeksiyon pnömoni olmuştur. Aktif kontrollü çalışmalarda, hastaların %1 ila %4'ünün tedavisi enfeksiyon nedeniyle sonlandırılmıştır. Fatal enfeksiyonların primer nedeni pnömoni ve sepsisdir.

İntravenöz daratumumab kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda, aşağıdaki enfeksiyonlar bildirilmiştir:

Derece 3 veya 4 enfeksiyonlar:

Relaps/refrakter hasta çalışmalarında: DVd: %21; Vd: %19; DRd: %28; Rd: %23; DPd: %28

Yeni tanılı hasta çalışmalarında: D-VMP: %23, VMP: %15; DRd: %32, Rd: %23; DVTd: %22,

VTd: %20.

Derece 5 (fatal) enfeksiyonlar:

Relaps/refrakter hasta çalışmalarında: DVd: %1; Vd: %2; DRd: %2; Rd: %1; DPd: %2

Yeni tanılı hasta çalışmalarında: D-VMP: %1, VMP: %1; DRd: %2, Rd: %2; DVTd: %0, VTd:

%0.

DARZALEX subkutan formülasyon ile kombinasyon tedavisi alan multipl miyelom hastalarda aşağıdakiler bildirilmiştir:

Derece 3 veya 4 enfeksiyonlar: DPd: %28, Pd: %23

Derece 5 (fatal) enfeksiyonlar: DPd: %5, Pd: %3

Açıklama: D=daratumumab; Vd=bortezomib-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid-deksametazon, VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; VTd=bortezomib- talidomid-deksametazon.

DARZALEX subkutan formülasyon kombinasyon tedavisi uygulanan AL amiloidoz hastalarında, enfeksiyon insidansı aşağıdaki gibi olmuştur:

Derece 3 veya 4: D-VCd: %17, VCd: %10

Derece 5: D-VCd: %1, VCd: %1

Açıklama: D=daratumumab; VCd=bortezomib-siklofosfamid-deksametazon

Hemoliz

Teorik olarak hemoliz riski bulunmaktadır. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası güvenlilik verilerinde bu güvenlilik bulgusu sürekli olarak takip edilecektir.

Kardiyak hastalıklar ve AL amiloidoz ilişkili kardiyomiyopati

AMY3001 çalışmasındaki hastaların çoğunluğunda başlangıçta AL amiloidoz ilişkili kardiyomiyopati mevcuttu (D-VCd %72'ye karşı VCd %71). Derece 3 veya 4 kardiyak hastalıklar, VCd alan hastaların %10'una kıyasla D-VCd alan hastaların %11'inde; ciddi kardiyak hastalıklar ise D-VCd alan hastaların %16'sında ve VCd alan hastaların %13'ünde meydana gelmiştir. Hastaların ≥%2'sinde meydana gelen ciddi kalp hastalıkları kalp yetmezliği (D-VCd %6,2'ye karşı VCd %4,3), kardiyak arrest (D-VCd 3.6% vs. VCd 1.6%) ve atriyal fibrilasyonu (D-VCd %2,1'e karşı VCd %1,1) içermiştir. Ciddi ya da ölümcül kardiyak hastalık deneyimleyen tüm D-VCd kolu hastalarında başlangıçta AL amiloidoz ilişkili kardiyomiyopati mevcuttu. D-VCd kolunun VCd koluna kıyasla daha uzun medyan tedavi süresi (9,6 aya karşı 5,3 ay), iki tedavi grubu arasında kardiyak hastalıkların sıklığı karşılaştırılırken dikkate alınmalıdır. Genel derece 3 veya 4 kardiyak hastalıklar (1,2 ve 2,3), kalp yetmezliği (0,5 ve

0,6), kardiyak arrest (0,1 ve 0,0) ve atriyal fibrilasyonun (0,2 ve 0,1) maruziyete göre düzeltilmiş insidans oranları (risk altındaki 100 hasta ayı başına olay yaşayan hastaların sayısı), D-VCd kolu ile VCd arasında benzer olmuştur.

Medyan 11,4 aylık takip süresiyle, AMY3001 çalışmasındaki genel ölüm olayları (D-VCd

%14'e karşı VCd %15) her iki tedavi kolunda da primer olarak AL amiloidoz ilişkili kardiyomiyopati kaynaklı olmuştur.

Diğer özel popülasyonlar

Otolog kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında D-VMP tedavisinin VMP tedavisiyle karşılaştırıldığı faz 3 MMY3007 çalışmasında, ECOG performans skoru 2 olan alt grup hastaların güvenlilik analizi (D-VMP: n=89, VMP: n=84), genel popülasyon ile tutarlıydı (bkz. bölüm 5.1).

Yaşlı hastalar

Önerilen dozda daratumumab (n=832 subkutan; n=2717 intravenöz) alan 3549 hastanın %38'i 65 yaş ila 75 yaş altı grupta ve %16'sı 75 yaş ve üzeri yaş grubunda idi. Yaşa göre etkililik açısından genel farklılıklar gözlenmemiştir. Ciddi advers reaksiyonların insidansı, yaşlı hastalarda daha genç hastalara kıyasla daha yüksek olmuştur. Relaps ve refrakter multipl miyelom hastaları (n=1976) arasında, yaşlılarda (≥65 yaş) daha sık meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyonlar pnömoni ve sepsistir. Otolog kök hücre nakli için uygun olmayan yeni tanı multipl miyelom hastaları (n=777) arasında, yaşlılarda (≥75 yaş) daha sık meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyon pnömonidir. Yeni tanı AL amiloidoz hastaları (n=193) arasında, yaşlılarda (≥65 yaş) daha sık meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyon pnömonidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve bulgular

Klinik çalışmalarda doz aşımı deneyimi yaşanmamıştır.

Tedavi

Daratumumab doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı durumunda, hasta advers olayların bulgu ve belirtileri bakımından izlenmeli ve uygun semptomatik tedaviye hemen başlanmalıdır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.