4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DASIKAM aşağıdaki koşullara sahip yetişkin hastaların tedavisinde endikedir:

Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozumu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemi (KML),

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Yetişkin hastalar

DASIKAM'ın kronik faz KML'de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir defa oral yoldan uygulanan 100 mg'dır. Önerilen dozaja ulaşmak için DASIKAM 20 mg, 50 mg ve 70 mg'lık film kaplı tabletler halinde satışa sunulmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyon insidansı günde bir kere 100 mg Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğu için bu hasta grubunda başlangıç dozu günde 1 kere 100 mg'dır.

Tabletler düzenli olarak sabah ya da akşamları alınmalıdır.

DASIKAM'ın akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan günde iki defa 70 mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Ph+ kronik faz KML, hızlanmış, miyeloid veya lenfoid blastik evredeki (ileri faz) KML veya Ph+ ALL'li yetişkin hastalarda ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, Dasatinib tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devam etmiştir. Sitogenetik veya moleküler yanıt [tam sitogenetik yanıt (CCyR), majör moleküler yanıt (MMR) ve MR4.5 gibi] alındıktan sonra tedaviyi kesmenin uzun vadede hastalığın sonucu üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Klinik çalışmalarda, Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda dasatinib tedavisi sürekli olarak uygulanmış ve maksimum iki yıl süreyle asıl ardışık kemoterapi bloklarına eklenmiştir. Daha sonra kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda, dasatinib transplantasyondan sonra ilave bir yıl süreyle uygulanabilir.

Önerilen dozu elde etmek amacıyla, DASIKAM 20 mg, 50 mg ve 70 mg film kaplı tabletler halinde bulunmaktadır. Hastanın yanıtı ve tolerabilitesine göre dozun azaltılması veya arttırılması önerilir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak için tabletler ezilmemeli ya da kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. DASIKAM yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir. Kronik faz KML'de günlük doz düzenli olarak sabah ya da akşam alınmalıdır. İleri faz KML'de ise günlük doz sabah ve akşam olmak üzere günde iki kerede alınmalıdır. Tabletleri bütün olarak alan hastalara kıyasla eritilmiş tablet alan hastalarda maruziyet daha düşük olduğundan film kaplı tabletler eritilmemelidir.

DASIKAM aç veya tok karnına alınabilir ve düzenli olarak sabah veya akşam alınmalıdır.

DASIKAM greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte alınmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Doz artırımı:

Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde bir kere 140 mg'a (kronik faz KML) veya günde bir kere 180 mg'a (ileri faz KML veya Ph+ ALL) artırımına izin verilmiştir.

Güncel tedavi kılavuzlarına göre önerilen dönemde hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt vermeyen ve tedaviyi tolere eden Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda aşağıda Tablo1'de belirtilen doz artışları tavsiye edilmektedir.

Tablo 1: Ph+ Kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda doz artışı

	Doz (günlük maksimum doz)
	Başlangıç dozu	Yükseltme
Tablet	40 mg	50 mg
	60 mg	70 mg
	70 mg	90 mg
	100 mg	120 mg

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda DASIKAM kemoterapi ile birlikte uygulandığından bu hastalarda dozun artırılması önerilmez.

İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması:

Miyelosupresyon:

Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücre transfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyüme faktörü kullanılmıştır.

Yetişkinlerde doz değişiklik kılavuzları Tablo 2'de ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda Tablo3'te özetlenmektedir. Kemoterapi ile kombinasyon tedavisi uygulanan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalara yönelik kılavuzlar tabloların arkasından ayrı bir paragrafta açıklanmaktadır.

Tablo 2 Yetişkinlerde nötropeni ve trombositopenide doz ayarlamaları
Yetişkin Kronik Faz KML (başlangıç dozu: günde bir kere 100 mg)	MNS < 0,5 x 10/ L ve/veya Trombositler < 50 x 10/ L	1 MNS ≥ 1 x 10/L ve trombositler ≥ 50 x 10/L olana kadar tedavi kesilir

		için).
Yetişkin Akselere ve Blastik Faz KML ve Ph+ ALL (başlangıç dozu: günde iki kere 70 mg)	MNS < 0,5 x 10/ L ve/veya Trombositler <10 x 10/ L

Orijinal başlangıç dozu ile tedaviye kaldığı yerden devam edilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Dasatinib monohidrata veya diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler:

Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, DASIKAM alan hastalarda güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen Hypericum perforatum içeren bitkisel preparatlar) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıp

terapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, DASIKAM alan hastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulaması seçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, DASIKAM'ın örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir histamin-2(H) blokörün (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımı dasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla Hblokörleri ile proton pompası inhibitörleri önerilmez. Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Tek doz farmakokinetik çalışma bulgularına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu klinik çalışmanın sınırlamalarından dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalara dasatinib uygulanırken dikkatli olunması önerilir.

Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları

Myelosupresyon: Dasatinib tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan daha erken ve daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Kronik faz KML hastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veya klinik olarak endike olduğu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır.

Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve dasatinib geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda, her bir kemoterapi bloğunun başlangıcından önce ve klinik olarak endike olan şekilde tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Kemoterapi bloklarının konsolidasyonu sırasında, iyileşme gözlenene kadar 2 günde bir tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Kanama: Kronik faz KML hastalarındaki (n=548) dasatinib alan 5 hasta (%1) grade 3 veya 4 kanama geliştirmiştir. Dasatinibin önerilen dozunu almakta olan ileri faz KML hastaları (n=304) ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %1'inde ciddi merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması görülmüştür. Bir vaka fatal olmuş ve CTC (Common Toxicity Criteria) grade 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. İleri faz KML hastalarının %6'sında grade 3 veya 4 gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyon gerekmiştir. İleri faz KML hastalarının %2'sinde başka grade 3 veya 4 kanamalar ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak grade 3 veya 4 trombositopeni ile

ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8). Buna ek olarak, in vitro ve in vivo platelet tayinleri dasatinib tedavisinin platelet aktivasyonunu reversibl olarak etkilediğini önermektedir.

Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.

Sıvı retansiyonu: Dasatinib sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinib tedavi grubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Önerilen dozda dasatinib almakta olan kronik faz KML hastalarından (n=548) 32 hastada (%6) ciddi sıvı retansiyonu görülmüştür. Önerilen dozda dasatinib almakta olan ileri faz KML hastalarında (n=304) yapılan klinik çalışmalarda sırası ile hastaların %7'sinde ve %1'inde bildirilen grade 3 veya 4 plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların %8'inde grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Bu hastalarda grade 3 veya 4 pulmoner ödem ve pulmoner hipertansiyon her biri %1 oranında bildirilmiştir.

Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda plevral efüzyon, dispne, öksürük, perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği görülme olasılığı genç hastalardan daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir. Plevral efüzyon ile başvuran hastalarda da şilotoraks vakaları bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):

Dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu vakalarda PAH dasatinib tedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileri de içermektedir.

Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen her hastaya tedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalık risk faktörleri bulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonra dispne ve bitkinlik geliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğer infiltrasyonu dahil yaygın etiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji – dışı advers reaksiyonların tedavisi önerilerine göre (Bkz. Bölüm 4.2) bu değerlendirme yapılırken dasatinib dozu azaltılmalı ya da tedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşme sağlanamıyorsa ya da hiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanı koymak için standart uygulama rehberine göre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse, dasatinib tamamen kesilmelidir. Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinib tedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAH geliştiren hastaların hemodinamik ve klinik parametrelerinde düzelme gözlenmiştir.

QT Uzaması: İn vitro veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib ile tedavi edilen 258 hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki 1'er hastada (< %1) QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göre QTcF'teki medyan değişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3 milisaniye, buna karşın imatinib ile tedavi edilen hastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1'er hastada (< %1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir. Dasatinib ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 – 6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleranslı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda dasatinib alan 2.182 hastadan 15'inde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir. Yirmi bir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir.

QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda DASIKAM dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnezemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti- aritmik ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. Dasatinib uygulamadan önce hipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmelidir.

Kardiyak advers reaksiyonlar: Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize bir çalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/ kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyal efüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibi kardiyak advers reaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyak hastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktorü olan hastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık risk faktörü (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (ör. Geçmişte perkütan koroner girişim, belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan hastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı ve aşırı terleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygun şekilde değerlendilmeli ve tedavi edilmelidir.

Eğer bu klinik belirti ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri ve alternatif KML'ye özgü tedavi ihtiyacını göz önünde bulundurmaları önerilmektedir. Düzelme sonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önce işlevsel bir değerlendirme yapılmalıdır. Hafif/orta şiddetli olaylarda (Grade ≤ 2) dasatinibe başlangıç dozunda devam edilebilir ve şiddetli olaylarda (Grade ≥ 3) doz düzeyi azaltılarak (Bkz. Bölüm 4.2) devam edilebilir. Tedaviye devam eden hastalar periyodik olarak izlenmelidir. Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Trombotik mikroanjiyopati (TMA)

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri, dasatinib için bireysel olgu raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Dasatinib alan bir

hastada TMA ile ilişkili bir laboratuvar bulgusu veya klinik bulgu gelişirse, dasatinib tedavisi sonlandırılmalı ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikor tespiti dahil olmak üzere TMA için kapsamlı bir değerlendirme tamamlanmalıdır. Düşük ADAMTS13 aktivitesi ile bağlantılı olarak anti-ADAMTS13-antikoru yükselirse, dasatinib tedavisi tekrar başlatılmamalıdır.

Hepatit B reaktivasyonu

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır. DASIKAM tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. DASIKAM ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik hastalarda büyüme ve gelişim üzerinde etkiler

İmatinibe dirençli/tolere edemeyen Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda ve tedavi almamış Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda dasatinib ile yapılan pediyatrik çalışmalarda en az 2 yıllık tedaviden sonra, biri yüksek şiddette olmak üzere 6 hastada (%4,6) tedavi ile ilişkili kemik büyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir (Grade 3 Büyüme Geriliği). Bu 6 vaka epifiz füzyonunda gecikme, osteopeni, büyüme geriliği ve jinekomasti vakalarını içermiştir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu bulguların KML gibi kronik hastalık bağlamında yorumlanması zordur ve uzun dönem takibi gerekmektedir.

Yeni tanı konan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinibin incelendiği çalışmalarda en az 2 yıllık tedaviden sonra, 1 hastada (%0,6) tedavi ile ilişkili kemik büyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Bu olgu bir Grade 1 osteopeniydi.

Klinik çalışmalarda dasatinib ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme geriliği gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Pediyatrik hastalarda kemik büyümesinin ve gelişiminin izlenmesi önerilir.

Laktoz: Bu tıbbi ürünün 20 mg'lık dozu 26,3 mg laktoz monohidrat içerir. DASIKAM'ın 100 mg'lık günlük dozu 131,3 mg ve 140 mg'lık günlük dozu 183,827 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler:

In vitro çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbî ürünlerin veya maddelerin (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) eşzamanlı kullanımı dasatinib kan düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, DASIKAM alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörünün sistemik uygulaması önerilmez.

In vitro deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbî ürünler ile olan etkileşimini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yer değiştirme (displacement) potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler:

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin 8 akşam üst üste 600 mg olarak uygulanmasından sonra dasatinib uygulandığı zaman, dasatinibin EAA'ı %82 azalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesini indükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort olarak da bilinen Hypericum perforatum içeren bitkisel preparatlar) metabolizmayı hızlandırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile dasatinibin eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başka CYP3A4 indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan tıbbi ürünler kullanılmalıdır.



Zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan Deksametazonun dasatinib ile eşzamanlı kullanımına izin verilmektedir; dasatinib EAA'sının deksametazonla birlikte kullanıldığında yaklaşık %25 azalması beklenmektedir ve bu düşüşün klinik olarak anlamlı olması olası değildir.

Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:

Gastrik asit sekresyonunun Hantagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılığı vardır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz dasatinibden 10 saat önce famotidin uygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. 14 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada denge durumunda 4 günlük 40 mg omeprazol dozunun ardından tek bir 100 mg'lik dasatinib dozunun uygulanması dasatinibin EAA'sını %43, CR değerini ise %42 azaltmıştır. Dasatinib tedavisi alan hastalarda Hantagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasit kullanımı düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Antasitler:

Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde alüminyum/magnezyum hidroksidin dasatinib ile eşzamanlı kullanımı sonucu tek doz dasatinibin EAA'ı %55 ve C'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek doz dasatinibden 2 saat önce uygulandığı zaman dasatinibin konsantrasyonunda ya da alımında önemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler DASIKAM'dan en erken 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.4).



DASIKAM'ın plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:

Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu bir CYP3A4 substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve Calımını sırasıyla %20 ve %37 arttırmıştır. Bu etkinin multipl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür. Dolayısıyla, terapötik indekslerinin dar olduğu bilinen CYP3A4 substratları (örn., astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) DASIKAM alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). In vitro veriler örneğin glitazonlar gibi CYP2C8 substratları ile potansiyel etkileşme riski olduğunu göstermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel olarak aktif erkek ya da kadın hastalar DASIKAM ile tedavi görürken yeterli kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İnsan deneyimlerine dayanarak, dasatinibin hamilelik esnasında kullanıldığında nöral tüp defektleri ve fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkileride dahil olmak üzere konjenital malformasyonlara sebep olabileceği beklenmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Kadının klinik durumu dasatinib ile tedavisini gerektirmedikçe DASIKAM, gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer DASIKAM gebelikte kullanılacak ise fetüsün karşı karşıya bulunduğu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.

Dasatinib hamile bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir. Hamilelikleri sırasında dasatinib almış olan kadınlarda pazarlama sonrası spontan düşük ve yanı sıra fetüs ve bebekte anomali bildirimleri yapılmıştır.

Laktasyon dönemi

Dasatinib monohidratın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Bu nedenle emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

DASIKAM ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erkek ve dişi sıçanların fertilitesi dasatinib tedavisinden etkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Doktorlar ve diğer sağlık uzmanları uygun yaştaki erkek

hastalara spermlerin saklanması hakkında tavsiyeyi de içeren, DASIKAM'ın fertilite üzerindeki olası etkileri hakkında bilgi vermelidir).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DASIKAM'ın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde çok düşük etkisi vardır. Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklığına sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

​Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda açıklanan veriler klinik çalışmalarda, 324 yeni tanı almış kronik faz KML, 2.388 imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik veya ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasını ve

188 pediyatrik hastayı içeren hastaların (N=2.900) tek ajanlı tedavi olarak dasatinibe maruziyetini yansıtmaktadır.

Kronik faz KML, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarını içeren 2.712 hastada medyan tedavi süresi 19,2 ay (0 - 93,2 ay aralığında) olmuştur. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan randomize çalışmada, medyan tedavi süresi yaklaşık 60 ay olmuştur. 1.618 yetişkin kronik faz KML hastasının medyan tedavi süresi 29 ay (0-92,9 ay aralığında) olmuştur. 1.094 yetişkin ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasında, hastaların medyan tedavi süresi 6,2 ay (0- 93,2 ay aralığında) idi. Pediyatrik çalışmalardaki 188 hastada tedavi süresi 26,3 ay olmuştur (0 ila 99,6 ay aralığında). Dasatinib ile tedavi edilen 130 kronik faz pediyatrik KML hastasını içeren alt grupta medyan tedavi süresi 42,3 ay (0,1-99,6 ay aralığında) olmuştur.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu bazen advers reaksiyon yaşamıştır. Dasatinib ile tedavi edilen 2.712 hastadan oluşan genel popülasyonda, 520 (%19) hasta advers reaksiyon yaşamış ve bunun sonucunda tedavileri kesilmiştir.

Pediyatrik Ph+ kronik faz KML popülasyonunda dasatinibin genel güvenlilik profili, formülasyondan bağımsız şekilde yetişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur; sadece pediyatrik popülasyonda perikardiyal efüzyon, plevral efüzyon, pulmoner ödem veya pulmoner hipertansiyon bildirilmemiştir. Dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrik hastanın 2'sinde (%1,5) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar görülmüştür.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Dasatinib doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Bir hafta boyunca günde 280 mg'lık bir doz aşımı iki hastada bildirilmiştir ve her iki hastanın da trombosit sayılarında belirgin bir azalma olmuştur. Dasatinib grade 3 veya 4 myelosupresyon ile bağlantılı bulunduğundan (Bkz. Bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasını almış olan hastalar myelosupresyon açısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.