DAYLEP XR 500 mg 50 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Etki mekanizması

Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta fakat mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görünmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

İn vitro çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca~2 düzeylerini, N tipi Ca+2 akımını kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca~2 salmımmı azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve P-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A’dır (SV2A). Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afıniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Levetirasetamın antiepileptik aktivitesi epileptik nöbetli bir kaç hayvan modelinde değerlendirilmiştir. Levetirasetam, elektrik akımı veya farklı kemokonvülsanlar yardımıyla maksimum stimülasyonla uyarılan tek nöbetleri inhibe etmemiştir. Sub-maksimal stimülasyonda ve eşik testlerinde, yalnızca minimal bir aktivite göstermiştir. Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım/fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

5.2.   Farmakokinctik Özellikler

Levetirasetam uzatılmış salınımh tabletin biyoyararlanımı, levetirasetam ani salımmlı tabletinkine benzerdir. Tek bir doz 1000 mg, 2000 mg ve 3000 mg Levetirasetam XR uygulamasından sonraki farmakokinetiğin (EAA ve CmakS) dozla orantılı olduğu gösterilmiştir. Uzatılmış salimli levetirasetamın plazma yarılanma ömrü yaklaşık olarak 7 saattir.

Levetirasetam, oral uygulamadan sonra hemen hemen tamamıyla absorbe olur. Levetirasetamın farmakokinetiği, düşük bireysel ve bireylerarası değişkenlik profiliyle birlikte doğrusal olup zamanla değişmez. Levetirasetam anlamlı olarak proteinlere bağlanmaz (<%10) ve dağılım hacmi intrasellüler ve ekstrasellüler suyun hacmine yakındır. Uygulanan dozun %66’sı değişmeksizin böbrekler yoluyla atılır. Levetirasetamın major metabolik yolu (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Bu karaciğer sitokrom P450’ye bağımlı değildir. Metabolitlerinin bilinen herhangi bir farmakolojik aktivitesi yoktur ve böbrekler yoluyla atılır. Yapılan çalışmalarda Levetirasetamın plazma yarılanma ömrü yaklaşık olarak 6-8 saat arasında bulunmuştur. Yanlanma ömrü, yaşlılarda (esasen, bozulmuş renal klerense bağlı olarak) ve böbrek yetmezliği olan kişilerde artmaktadır.

Emilim:

Levetirasetam, oral uygulamadan sonra hemen hemen tamamıyla absorbe olur. Uzamış salimli levetirasetam pik plazma konsantrasyonuna yaklaşık olarak 4 saatte ulaşır. Uzamış salimli levetirasetam ile pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı, ani salmımlı tabletlerden yaklaşık olarak 3 saat daha uzundur.

İki adet 500 mg’lık uzamış salimli levetirasetam tabletin günde bir kez tek bir seferde uygulanması, bir adet 500 mg’lık ani salmımlı tabletin günde iki kez aç kama uygulanmasındaki ile karşılaştırılabilir Cmaks ve EAA oluşturmuştur. Çoklu doz uzamış salimli levetirasetam tablet alımından sonraki maruziyet (EAA0.24), çoklu doz ani salmımlı tablet alımından sonraki maruziyete benzerdi. Çoklu doz uzamış salimli levetirasetam tablet alımından sonra Cmaks ve Cmj„, çoklu doz ani salimli tablet alımından sonraki Cmaks ve Cmın’den sırasıyla %17 ve %26 daha düşük idi. Uzamış salimli levetirasetam tablet uygulamasından önce yağ ve kalori içeriği yüksek bir kahvaltı yapılması, daha yüksek bir pik konsantrasyonu ve pike kadar geçen medyan sürenin uzaması ile sonuçlanmıştır. Pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (TmaksX tokluk durumunda 2 saat daha uzundu.

İki adet 750 mg’lık uzamış salmımlı levetirasetam tablet, tek bir seferde uygulanan üç adet 500 mg’lık uzamış salmımlı levetirasetam tablete biyoeşdeğerdi.

Dağılım:

Levetirasetam anlamlı olarak proteinlere bağlanmaz (<%10) ve dağılım hacmi intrasellüler ve ekstrasellüler suyun hacmine yakındır. Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg olup, bu değer toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Bivotransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Levetirasetamın major metabolik yolu asetamid grubunun enzimatik hidrolizi olup, bu da ucb L057 (dozun %24’ü) olarak tanımlanan karboksilik asit metabolitini oluşturmaktadır. Bu da herhangi bir karaciğer sitokrom P450 izoenzimine bağımlı değildir. Levetirasetamın en önemli metaboliti olan ucb L057, hayvanlardaki nöbet modellerinde inaktiftir. 2-okzo-pirolidin halkasının hidroksilasyonu (dozun %2’si) ve 5’inci pozisyonda 2-okzo-pirolidin halkasının açılmasıyla (dozun %1’i) iki adet minor metabolit belirlenmiştir. Levetirasetam veya onun major metabolitinin birbirine enantiyomerik dönüşümü söz konusu değildir.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarını (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro olarak gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez. Levetirasetam. insan hepatosit kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. İn vitro veriler ve oral kontraseptifler. digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Yetişkinlerde levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 7±1 saat olup ilacın dozundan veya tekrarlanan uygulamasından etkilenmez. Levetirasetam sistemik dolaşımdan değişmemiş ilaç olarak böbrekler yoluyla atılım ile elimine olur ki bu da uygulanan dozun yoöö’sını oluşturur. Toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg olup renal klerensi ise 0,6 ml/dak/kg’dır. Atılma mekanizması glomerüler filtrasyon ve sonrasında parsiyel tubüler reabsorbsiyon iledir. Levetirasetamın metaboliti olan ucb L057, 4 ml/dak/kg’lık bir renal klerens ile glomerüler filtrasyon ve aktif tubüler sekresyonla atılır. Levetirasetamın atılımı kreatinin klerensi ile bağıntılıdır. Levetirasetamın klerensi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda azalmaktadır (Bkz.4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli, Özel Popülasyonlara ilişkin Ek Bilgiler)

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Levetirasetamın farmakokinetiği, düşük bireysel ve bireylerarası değişkenlik profiliyle birlikte doğrusal olup zamanla değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar: Yaşlı hasta popülasyonunda levetirasetam uzatılmış salimli tabletin kullanımına spesifik olarak işaret edecek farmakokinetik veriler yetersizdir. Levetirasetam ani salimli tabletin farmakokinetiği, kreatinin klerensi 30-74 mL/dak arasında olan 61-88 yaşlar arası 16 yaşlı hastada değerlendirilmiştir. 10 günlük, günde 2 kez levetirasetam kullanımın ardından, muhtemelen bu popülasyondaki böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak sağlıklı erişkinlere göre total vücut klerensi %38 azalmış ve yarılanma ömrü 2,5 saat uzamıştır.

Çocuk Hastalar: 16 yaşın altında etkinlik ve güvenliliği saptanmamıştır.

Cinsiyet: Uzatılmış salimli levetirasetamın kadınlarda (N=12), erkeklere (N=12) göre Cmaks i %21-30 ve EAA’si %8-18 daha fazla bulunmuştur. Fakat vücut ağırlığına göre düzeltilmiş klerensler karşılaştırılabilir düzeydedir.

Irk: Uzatılmış salimli veya ani salimli levetirasetam ile ırkın etkilerini araştırmak üzere formal farmakokinetik çalışma yürütülmemiştir. Ancak beyaz ırk (N=12) veya Asyalıları (N=12) kapsayan çapraz çalışma karşılaştırmaları, ani salimli levetirasetamın farmakokinetiğinin her iki ırk arası karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir.

Karaciğer Yetmezliği: Hafif (Child-Pugh A) ve orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda levetirasetamın farmakokinetiğinde bir değişiklik tespit edilmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C), toplam vücut klerensi normal bireylerin %50’si kadar olmakla birlikte bu düşüşün büyük kısmı azalmış renal klerens ile izah edilmektedir.

Böbrek Yetmezliği: Levetirasetam uzatılmış salimli tabletin renal yetmezliği olan hastalarda yapılmış kontrollü çalışması bulunmamaktadır. Ancak, ani salimli tablet ile yapılmış kontrollü çalışmalar ile benzer olması beklenmektedir. Diyaliz uygulanan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda DAYLEP XR yerine Levetirasetam ani salimli tablet kullanılması önerilmektedir.

Ani salimli tabletin farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan erişkinlerdeki durumu çalışılmıştır. Levetirasetamın total vücut klerensi, hafif böbrek yetmezliği olanlarda %40 (CLcr=50-80 mL/dak), orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda %50 (CLcr=30-50 mL/dak), ağır böbrek yetmezliği olanlarda %60 (CLcr<30 mL/dak) azalmıştır. Levetirasetamın klerensi, kreatinin klerensi ile koreledir.

Anürik son dönem BY’nde total vücut klerensi normal kişilere göre (CLcr >80 mL/dak) %70 azalmıştır. Vücuttaki levetirasetamın %50’si, 4 saatlik standart hemodiyaliz işlemi süresince uzaklaştırılmaktadır.

Renal yetmezliği olanlarda levetirasetam dozu azaltılmalı, diyaliz uygulanan hastalara ani salimli tablet verilmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve Uygulama şekli ve dozu).

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofı, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalınmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir. Embriyo mortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile

• • • 9

dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetüsler için 1200 mg/kg/gün’dür.

Sıçanlarda. 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/günMük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetüslerin görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetüsler için 200 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, Fo dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fı yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı). Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında. 1800 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim ve olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.