4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erişkinlerde hipertansiyonun tedavisi.

DELİX FORTE, aynı dozda eş zamanlı verilen ramipril ve amlodipin ile kan basıncı yeterince kontrol altında olan hastalarda ikame tedavi olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5, 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DELİX FORTE hipertansiyon tedavisine başlarken kullanılmamalıdır. Her bileşenin dozu hasta profiline ve kan basıncı kontrolüne göre bireye özel belirlenmelidir.

Eğer doz değişikliği gerekirse önce ramipril ve amlodipin bileşenleri ayrı ayrı kullanılarak doz rejimi bireysel olarak belirlenmelidir ve kesinleştikten sonra DELİX FORTE'ye geçilebilir.

Önerilen doz günde bir sert kapsüldür (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). En yüksek günlük doz bir adet 10mg/10mg sert kapsüldür.

Uygulama şekli:

Gıdalar ramipril ve amlodipin emilimini etkilemediğinden DELİX FORTE öğünlerden bağımsız olarak alınabilir. DELİX FORTE'nin günün aynı saatinde oral yoldan alınması

önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ideal başlangıç dozu ve idame dozunu bulmak için her hastada amlodipin ve ramipril bileşenleri ayrı ayrı kullanılarak doz ayarlanmalıdır.

Ramipril bir miktar diyaliz edilebildiğinden bu tıbbi ürün hemodiyaliz yapıldıktan birkaç saat

sonra uygulanmalıdır.

Amlodipin diyaliz edilemez. Amlodipin diyalize giren hastalara özel dikkatle uygulanmalıdır. DELİX FORTE ile tedavi sırasında böbrek işlevleri ve serum potasyum düzeyleri izlenmelidir. Böbrek işlevleri bozulursa DELİX FORTE kesilmelidir ve bileşenler üzerinde gerekli düzenlemeler yapılarak değiştirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Amlodipin: Karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda amlodipinin yarı ömrü uzamıştır ve EAA değerleri daha yüksektir; doza dair öneride bulunulmamıştır. Bu nedenle amlodipin doz aralığının en düşük düzeyinde başlanmalı ve hem tedavi başlangıcında hem de doz arttırırken dikkatli olunmalıdır. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda yavaş doz arttırımı ve dikkatli izlem gerekebilir.

Ramipril: Günlük en yüksek ramipril dozu 2,5 mg'dır. Bu ürün 10 mg ramipril içerdiği için, karaciğer yetmezliğinde kullanılması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

DELİX FORTE'nin çocuklarda güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir.

Mevcut güncel veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de sunulmuştur fakat pozolojiye dair herhangi bir öneride bulunulamaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda daha düşük başlangıç dozu önerilmektedir ve doz artışı dikkatle yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Ramipril, amlodipin, diğer ADE (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim) inhibitörleri, dihidropiridin türevleri veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Ramipril

DELİX FORTE ile aliskiren-içeren ürünlerin eş zamanlı kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <60 mL/dk/1,73 m²) bulunan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eş zamanlı olarak diüretik tedavisi alan hastalarda, hacim ve/veya tuz kaybı olabileceği için, dikkatli olunması önerilmektedir. Böbrek işlevleri ve serum potasyumu izlenmelidir.

Ramipril

Özel popülasyonlar

Gebelik

Gebelik sırasında ADE inhibitörleri başlanmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, gebelik planlayan hastaların, gebelikte kullanıma uygunluğu kanıtlanmış güvenlilik profiline sahip başka anti-hipertansif tedavilere geçmesi sağlanmalıdır. Gebelik saptandığında ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun görüldüğü takdirde başka bir tedavi başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Hipotansiyon açısından özellikle risk altındaki hastalar

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi fazla aktif hastalar:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi fazla aktif hastalarda, özellikle bir ADE inhibitörü veya eş zamanlı diüretik ilk kez verildiğinde veya dozu ilk kez arttırıldığında, kan basıncında akut bariz düşüş ve böbrek işlevlerinde bozulma riski vardır.

Örneğin şu hastalarda renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminde anlamlı aktivasyon beklenmelidir ve kan basıncı takibini kapsayan tıbbi gözlem gereklidir:

ağır hipertansiyonu olan hastalar.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ramipril

Kontrendike olan kombinasyonlar

Şiddetli anafilaktoid reaksiyon riskinde artış nedeniyle, kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına neden olan, yüksek akımlı membranlar (örn. poliakrilonitril membranlar) ile diyaliz veya hemofiltrasyon gibi ekstrakorporel tedaviler ve dekstran sülfat ile düşük yoğunluklu lipoprotein aferezi (bkz. Bölüm 4.3). Eğer bu tedaviler gerekliyse farklı bir tür diyaliz membranı veya başka bir sınıftan antihipertansif ajan kullanılması dikkate alınmalıdır.

Aliskiren içeren ilaçlar

Ramiprilin aliskiren içeren ilaçlar ile kombinasyon halinde kullanımı, diyabetes mellitus veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir ve diğer hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kullanım önlemleri:

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sisteminin (RAAS) ikili blokajı

Klinik çalışma verileri, kombine olarak ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri veya aliskiren kullanılması ile oluşan renin-anjiyotensin-aldosteron-sisteminin (RAAS) ikili blokajının, RAAS-etkili tek ajan kullanılmasına kıyasla hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek işlevinde azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olayların sıklığında artış ile ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum tuzları, heparin, potasyum-tutucu diüretikler ve plazma potasyumunu arttıran diğer etken maddeler (Anjiyotensin II antagonistleri, trimetoprim, takrolimus, siklosporin)

Hiperkalemi oluşabilir, bu nedenle serum potasyumunun yakından izlemi gereklidir.

Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) ve kan basıncını düşürebilecek diğer maddeler (örn. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler, akut alkol alımı, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Hipotansiyon riski olasılığında artış beklenmelidir (diüretikler için bkz. Bölüm 4.2).

Vazopresör sempatomimetikler ve ramiprilin antihipertansif etkisini azaltabilecek diğer maddeler (örn. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin)

Kan basıncı izlemi önerilmektedir.

Allopurinol, immunosupresanlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve beyaz küre sayısını etkileyebilecek diğer maddeler

Hematolojik reaksiyon olasılığında artış (bkz. Bölüm 4.4).

Lityum tuzları

ADE inhibitörleri lityum atılımını azaltabilir ve bu nedenle lityum toksisitesi artabilir. Lityum düzeyleri izlenmelidir.

İnsülin dahil antidiyabetik ajanlar

Hipoglisemik reaksiyonlar oluşabilir. Kan şekeri izlemi önerilmektedir.

Steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar ve asetilsalisilik asit

Ramiprilin antihipertansif etkisinde azalma beklenir. Ayrıca, ADE inhibitörleri ve NSAİİ'lar ile eş zamanlı tedavi böbrek işlevlerinin bozulmasına ve kanda potasyumun artmasına yol açabilir.

Trimetoprim ve sülfametoksazol ile sabit doz kombinasyonu (Ko-trimoksazol)

ADE inhibitörleri ile trimetoprim ve sülfametoksazol ile sabit doz kombinasyonlarını (ko- trimoksazol) kullanan hastalarda hiperkalemi insidansında artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

mTOR inhibitörleri veya vildagliptin

Aynı zamanda mTOR inhibitörleri (örn. temsirolimus, everolimus, sirolimus) veya vildagliptin alan hastalarda anjiyoödem riski artabilir. Tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gıda

Ramiprilin absorbsiyonu gıdalardan önemli bir şekilde etkilenmez.

Heparin

Serum potasyum konsantrasyonunda artış mümkündür.

Alkol

Artmış vazodilatasyon. DELİX FORTE'nin alkolün etkisini arttırabilir.

Tuz

Yüksek gıdasal tuz alımı DELİX FORTE'nin antihipertansif etkisini zayıflatabilir.

Amlodipin

Diğer tıbbi ürünlerin amlodipin üzerindeki etkileri

CYP3A4 inhibitörleri

Güçlü veya orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolitler, verapamil veya diltiazem) ile aynı zamanda amlodipin kullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı artışa yol açarak hipotansiyon riskini arttırabilir. Bu farmakokinetik değişiminin klinik yansıması yaşlılarda daha belirgin olabilir. Hastaların yakın klinik gözlemi önerilmektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri

Bilinen CYP3A4 indükleyicilerin birlikte uygulanması sonucunda plazma amlodipin konsantrasyonu değişiklik gösterebilir. Bu nedenle, kan basıncı izlenmelidir ve özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicilerin (örn. rifampisin, hypericum perforatum (St. Johns Wort, sarı kantaron)) eş zamanlı uygulanması sırasında ve sonrasında dozun ayarlanması akla gelmelidir.

Greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte amlodipin kullanılması önerilmemektedir çünkü bazı hastalarda biyoyararlanım artabileceğinden kan basıncını düşürme etkisi artabilir.

Dantrolen (infüzyon)

Hayvanlarda verapamil ve intravenöz dantrolen uygulanması sonrasında hiperkalemiye bağlı letal ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps görülmüştür. Hiperkalemi riski nedeniyle, malign hipertermiye duyarlı hastalarda ve malign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokerlerinin eş zamanlı uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer tıbbi ürünlere etkileri :

Amlodipin kan basıncını düşürücü etkileri antihipertansif özellikleri olan diğer tıbbi ürünlerin kan basıncını düşürücü etkilerine eklenir.

Takrolimus

Amlodipin ile birlikte uygulandığında kanda takrolimus düzeylerinin artması riski vardır, ancak, bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Takrolimus toksisitesini önlemek için, takrolimus tedavisi alan bir hastaya amlodipin uygulanması kan

takrolimus düzeylerinin izlenmesini ve gerektiğinde takrolimus dozunun ayarlanmasını

gerektirir.

Rapamisinin mekanik hedefini inhibe eden ilaçlar (mTOR inhibitörleri)

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı ile amlodipin mTOR inhibitörlerine maruziyeti artırabilir.

Siklosporin

Sağlıklı gönüllülerde ve böbrek nakli hastaları haricinde diğer popülasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamış olup, bu çalışmalarda da siklosporinin dip konsantrasyonlarında değişken artışlar (ortalama %0 – 40) izlenmiştir.

Amlodipin kullanan nakil hastalarında siklosporin düzeylerinin izlenmesi konusunda dikkatli olunmalı ve gerektiğinde siklosporin dozu düşürülmelidir.

Simvastatin

Çoklu dozda 10 mg of amlodipin ile birlikte 80 mg simvastatin uygulanması simvastatin maruziyetinde, simvastatinin tek başına uygulanmasına kıyasla %77 artışa neden olmuştur. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg ile sınırlandırılmalıdır.

Klinik etkileşim çalışmalarında amlodipin, atorvastatin, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon: DELİX FORTE'nin çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

DELİX FORTE gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresinde etkili doğum yöntemi kullanmak zorundadırlar.

Gebelik Dönemi

DELİX FORTE gebelikte kontrendikedir.

Ramipril

Ramipril'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Gebelikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruziyet sonrasında teratojenite riskine dair epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; ancak küçük bir risk artışı göz ardı edilemez. ADE

inhibitörü tedavisine devam etmek gerekli görülmedikçe, gebelik planlayan hastaların tedavisi gebelikteki güvenlilik profili gösterilmiş alternatif anti-hipertansif tedavilerle değiştirilmelidir. Gebelik saptandığında ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun görüldüğü takdirde başka bir tedavi başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü/Anjiyotensin II Reseptör Antagonisti (AIIRA) tedavisine maruziyetin insanda fötotoksisiteye (böbrek işlevinde azalma, oligohidramnios, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren ADE inhibitörlerine maruziyet oluşmuşsa böbrek işlevlerinin ve kafatasının ultrasonla kontrolü önerilmektedir. Anneleri ADE inhibitörleri kullanmış olan bebekler hipotansiyon, oliguri ve hiperkalemi açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Amlodipin

İnsanlarda gebelikte amlodipinin güvenliliği gösterilmemiştir.

Hayvan çalışmalarında yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelikte kullanımı ancak daha güvenli başka bir seçenek yoksa ve hastalığın kendisi anne ve fötus için daha büyük risk oluşturuyorsa önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

DELİX FORTE laktasyon sırasında önerilmez. Emzirmenin devamına/kesilmesine veya DELİX FORTE ile tedavinin devamına/kesilmesine karar verirken emzirmenin bebeğe yararı ve DELİX FORTE'nin anneye yararı dikkate alınmalıdır.

Ramipril

Emzirme sırasında ramipril kullanımına dair yeterli bilgi bulunmadığından (bkz. Bölüm 5.2), ramipril önerilmemektedir ve emzirme sırasında kullanımına dair daha iyi güvenlilik profili olan alternatif tedaviler, özellikle bir yenidoğan veya preterm bebek emzirilirken, tercih edilmelidir.

Amlodipin

Amlodipin anne sütüne geçmektedir. Bebek tarafından alınan anne dozu oranı çeyrekler arası genişliğin %3-7'si ve maksimum %15'i olarak hesaplanmıştır. Amlodipinin bebekler üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmenin devamına/kesilmesine veya amlodipin ile tedavinin devamına/kesilmesine karar verirken emzirmenin bebeğe yararı ve amlodipinin anneye yararı dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ramipril:

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik ortaya çıkarmamıştır.

Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.

Amlodipin:

Kalsiyum kanal blokerleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin fertiliteye olası etkilerine dair klinik veriler yeterli değildir. Bir sıçan çalışmasında erkek fertilitesine advers etkiler bulunmuştur

(bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DELİX FORTE araç ve makine kullanma yeteneğine hafif ila orta düzeyde etki edebilir. Bazı advers etkiler (örn. kan basıncının düşmesine bağlı baş dönmesi, baş ağrısı, palpitasyon, ateş başması, abdominal ağrı, bulantı, ayak bileğinde şişlik, ödem, yorgunluk gibi semptomlar) hastanın dikkatini ve tepki vermesini bozabilir ve bu nedenle bu becerilerin özellikle önemli olduğu durumlarda (örn. araç veya makine kullanımı) bir risk oluşturabilir. Bu durum özellikle tedavinin başlangıcında veya başka preparatlardan geçiş sırasında olabilir. Özellikle tedavinin başlangıcında dikkatli olunması önerilmektedir. İlk dozdan veya takip dozlarının artırılmasından sonraki birkaç saat boyunca araç veya makine kullanımı önerilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Ramiprilin güvenlilik profilinde inatçı kuru öksürük ve hipotansiyona bağlı reaksiyonlar bulunmaktadır. Ciddi advers reaksiyonlar inme, miyokard infarktüsü, anjiyoödem, hiperkalemi, böbrek veya karaciğer yetmezliği, pankreatit, şiddetli deri reaksiyonları ve nötropeni/agranülositozdur.

Amlodipin tedavisi sırasında en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, çarpıntı, ateş basması, karın ağrısı, bulantı, ayak bileğinde şişlik, ödem ve yorgunluktur.

Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları birbirinden bağımsız ramipril ve amlodipin tedavileri sırasında bildirilmiştir:

Tablo 1: Birbirinden bağımsız ramipril ve amlodipin tedavileri sırasında bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı	Sıklık	Ramipril	Amlodipin
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Eozinofili
	Seyrek	Beyaz hücre sayısında düşme (örn., nötropeni veya agranülositoz), kırmızı hücre sayısında düşme, hemoglobin sayısında düşme, trombosit sayısında düşme
	Çok seyrek		Lökositopeni, trombositopeni
	Bilinmiyor	Kemik iliği yetmezliği,

		pansitopeni, hemolitik anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Çok seyrek		Alerjik reaksiyonlar
	Bilinmiyor	Anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar, antinükleer antikor yükselmesi
Endokrin hastalıkları	Bilinmiyor	Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (SIADH)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın	Kanda potasyum yükselmesi
	Yaygın olmayan	Anoreksi, iştah azalması
	Çok seyrek		Hiperglisemi
	Bilinmiyor	Kanda sodyum sayısında düşme
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	Depresif ruh hali, anksiyete, sinirlilik, huzursuzluk, somnolans dahil uyku bozuklukları	İnsomni, duygu durum değişiklikleri (anksiyete dahil), depresyon
	Seyrek	Konfüzyonel durum	Konfüzyon
	Bilinmiyor	Dikkatte bozulma
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Baş ağrısı, baş dönmesi	Somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı (özellikle tedavinin başında)
	Yaygın olmayan	Vertigo, parestezi, agüzi, disgüzi	Tremor, disgüzi, senkop, hipoestezi, paraestezi
	Seyrek	Tremor, denge bozukluğu
	Çok seyrek		Hipertoni periferik nöropati
	Bilinmiyor	İskemik inme ve geçici iskemik atak gibi serebral iskemi, psikomotor becerilerin bozulması, yanma hissi, parosmi	Ektrapiramidal bozukluk♯
Göz hastalıkları	Yaygın		Görme bozukluğu (diplopi dahil)

	Yaygın olmayan	Bulanık görme dahil Görme bozukluğu
	Seyrek	Konjonktivit
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan		Tinnitus
	Seyrek	İşitme bozukluğu, tinnitus
Kardiyak hastalıkları	Yaygın		Çarpıntı
	Yaygın olmayan	Anjina pektoris veya miyokard infarktüsü gibi miyokard iskemisi, taşikardi, aritmi, çarpıntı, periferik ödem	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil)
	Çok seyrek		Miyokard infarktüsü
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Hipotansiyon, ortostatik kan basıncı düşmesi, senkop	Sıcak basması
	Yaygın olmayan	Sıcak basması	Hipotansiyon
	Seyrek	Vasküler stenoz, hipoperfüzyon, vaskülit
	Çok seyrek		Vaskülit
	Bilinmiyor	Raynaud fenomeni
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Yaygın	Kuru gıcık öksürüğü, bronşit, sinüzit, dispne	Dispne
	Yaygın olmayan	Astım alevlenmesi dahil bronkospazm, nazal konjesyon	Öksürük, rinit
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	Gastrointestinal inflamasyon, sindirim bozuklukları, karında rahatsızlık, dispepsi, diyare, bulantı, kusma	Karın ağrısı, bulantı, dispepsi, bağırsak hareketlerinin bozulması (diyare ve konstipasyon dahil)
	Yaygın olmayan	Pankreatit (ADE inhibitörleri ile fatal sonlanımlı olgular çok nadiren bildirilmiştir), pankreas enzimlerinde yükselme, ince bağırsakta anjiyoödem, gastrit dahil üst karın ağrısı,	Kusma, ağız kuruluğu

		konstipasyon, ağız kuruluğu
	Seyrek	Glossit
	Çok seyrek		Pankreatit, gastrit, gingival hiperplazi
	Bilinmiyor	Aftöz stomatit
Hepatobilier hastalıklar	Yaygın olmayan	Karaciğer enzimleri ve/veya konjuge bilirubin yükselmesi
	Seyrek	Kolestatik sarılık, hepatoselüler hasar
	Çok seyrek		Hepatit, sarılık, karaciğer enzimlerinde yükselme*
	Bilinmiyor	Akut karaciğer yetmezliği, kolestatik veya sitolitik hepatit (fatal sonlanım çok nadirdir)
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın	Özellikle makülopapüler döküntü
	Yaygın olmayan	Anjiyoödem; çok nadiren anjiyoödeme bağlı hava yolu obstrüksiyonu fatal sonuç oluşturabilir; pruritus, hiperhidroz	Alopesi, purpura, deride renk değişikliği, hiperhidroz, pruritus, döküntü, ekzantem, ürtiker
	Seyrek	Eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikolizis,
	Çok seyrek	Işığa duyarlılık reaksiyonu	Anjiyoödem, eritema multiforme, eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu, Quincke ödemi, ışığa duyarlılık
	Bilinmiyor	Toksik epidermal nekroliz, Stevens- Johnson sendromu, eritema multiforme, pemfigus, psoriasis	Toksik epidermal nekroliz

		alevlenmesi, dermatitis psoriasiform, pemfigoid veya likenoid ekzantem veya enantem, alopesi
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın	Kas spazmları, myalji	Ayak bileği şişliği, kas krampları
	Yaygın olmayan	Artralji	Artralji, myalji, sırt ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın olmayan	Akut böbrek yetmezliği, idrar atımında artış, önceden mevcut proteinürinin kötüleşmesi, kanda üre yükselmesi, kanda kreatinin yükselmesi gibi renal bozukluklar	Miksiyon bozukluğu, noktüri, idrar yapma sıklığında artış
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın olmayan	Geçici erektil impotans, libido azalması	İmpotans, jinekomasti
	Bilinmiyor	Jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın		Ödem
	Yaygın	Göğüs ağrısı, yorgunluk	Yorgunluk, asteni
	Yaygın olmayan	Pireksi	Göğüs ağrısı, ağrı, halsizlik
	Seyrek	Asteni
Araştırmalar	Yaygın olmayan		Kilo alma, kilo verme

* Daha çok kolestazla uyumlu.

♯ İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları bildirilmiştir. Ramipril:

Ramipril güvenliliği 2 klinik çalışma sırasında 2-16 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlarda izlenmiştir. Advers etkilerin niteliği ve ciddiyeti yetişkinlerdekilere benzer olmakla birlikte aşağıdaki advers etkilerin sıklığı çocuklarda daha yüksektir:

Taşikardi, nazal konjesyon ve rinit, pediyatrik popülasyonda “yaygınâ€� ve yetişkin popülasyonda “yaygın olmayanâ€� sıklıktadır.

Konjunktivit yetişkin popülasyonda “seyrekâ€� iken pediyatrik popülasyonda “yaygınâ€� sıklıktadır.

Tremor ve ürtiker yetişkin popülasyonda “seyrekâ€� iken pediyatrik popülasyonda “yaygın olmayanâ€� sıklıktadır.

Ramiprilin pediyatrik hastalardaki genel güvenlilik profili yetişkin hastalardaki güvenlilik profilinden belirgin olarak farklı değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ramipril

Semptomlar

ADE inhibitörlerinin doz aşımıyla ilişkili semptomlar aşırı periferik vazodilatasyon (beraberinde belirgin hipotansiyon, şok), bradikardi, elektrolit ve böbrek yetmezliği olabilir.

Tedavi

Hasta yakından izlenmelidir ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Önerilen önlemler primer detoksifikasyon (gastrik lavaj, adsorbanların uygulanması) ve hemodinamik stabiliteyi yeniden sağlamak için alfa 1 adrenerjik agonistler veya anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulaması gibi önlemler almaktır. Ramiprilin aktif metaboliti ramiprilat genel dolaşımdan hemodiyaliz ile çok az uzaklaştırılabilir.

Amlodipin

İnsanlarda istemli doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır.

Semptomlar

Mevcut veriler büyük doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyon ve olasılıkla refleks taşikardiye neden olacağını ileri sürmektedir. Belirgin ve olasılıkla şoka varan ve fatal sonlanıma yol açabilecek düzeyde uzun süreli sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Tedavi

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak önemli hipotansiyon, kalp ve solunum işlevlerinin sık izlemi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşım hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesi gibi aktif kardiyovasküler destek gerektirir.

Vasküler tonusu ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımı için bir kontrendikasyon yoksa, bir vazokonstrüktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat kalsiyum kanal blokajının etkilerini tersine çevirmek için faydalı olabilir.

Gastrik lavaj bazı olgularda faydalı olabilir. Sağlıklı gönüllülerde aktif kömür kullanılmasının

10 mg amlodipin uygulanmasından 2 saat sonrasına kadar amlodipinin emilim hızını düşürdüğü gösterilmiştir. Amlodipin yüksek oranda proteine bağlandığı için diyalizin fayda göstermesi olasılığı yoktur.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.