5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokörleri kombinasyonu ATC kodu: C09BB07.

Ramipril

Etki mekanizması

Ön ilaç ramiprilin aktif metaboliti ramiprilat, dipeptidilkarboksipeptidaz I (eş anlamlıları: anjiyotensin-dönüştürücü enzim; kininaz II) enzimini inhibe eder. Bu enzim plazmada ve dokuda anjiyotensin I'in aktif vazokonstrüktör madde anjiyotensin II'ye dönüşmesi yanı sıra aktif vazodilatatör bradikininin yıkılmasını katalize eder. Anjiyotensin II oluşumunun azalması ve bradikinin yıkımının inhibisyonu vazodilatasyona neden olur.

Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salınımını stimüle ettiği için ramiprilat aldosteron salgısını da azaltır. ADE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıt, siyahi (Afro-Karayipli) hipertansif hastalarda (genellikle düşük-renin hipertansif popülasyon) daha düşüktür.

Farmakodinamik etkiler

Antihipertansif özellikler

Ramipril uygulaması belirgin periferik direnç düşüşüne neden olur. Genellikle renal plazma akımı ve glomerüler filtrasyon hızında önemli değişiklik olmaz. Hipertansiyonu olan hastalara ramipril uygulanması yatarken ve ayaktaki kan basıncını düşürürken kalp hızında kompenzatuar artışa yol açmaz. Hastaların çoğunda tek dozun antihipertansif etkisinin başladığı oral uygulamadan sonra 1 ila 2 saat içinde belirginleşir. Tek doz ile en yüksek etki oral uygulamadan 3 ila 6 saat sonra elde edilir. Tek dozun antihipertansif etkisi genellikle 24 saat sürer.

Ramipril tedavisine devam edildiğinde maksimum antihipertansif etki genellikle 3 ila 4 hafta sonra ortaya çıkar. İki yıl süren uzun süreli tedavi ile antihipertansif etkinin sürekli olduğu gösterilmiştir. Ramiprilin aiden kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşırı geri tepme artışına neden olmaz.

Kalp yetmezliği

Diüretik ve opsiyonel kardiyak glikozitleri ile konvansiyonel tedaviye ilaveten, ramiprilin New-York Kalp Derneği (NYHA) II-IV fonksiyonel sınıflarındaki hastalarda etkin olduğu gösterilmiştir. İlaç kardiyak hemodinamikleri üzerinde faydalı etkilere sahiptir (azalmış sağ ve sol ventrikül dolum basıncı, azalmış total periferik vasküler direnç, artmış kardiyak çıktı ve iyileşmiş kardiyak indeks). Aynı zamanda nöroendokrin aktivasyonu azaltmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cadiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanmış bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Kardiyovasküler koruma/Böbrek koruma

Koruyucu plasebo-kontrollü bir çalışma (HOPE çalışması), standart tedaviye ramipril eklenen 9.200'den fazla hastada yapılmıştır. Çalışmaya aterotrombotik kardiyovasküler hastalık (koroner kalp hastalığı, inme veya periferik vasküler hastalık hikayesi) sonrası veya en az bir ilave risk faktörü (saptanmış mikroalbüminüri, hipertansiyon, yüksek total kolesterol düzeyi, düşük yüksek-yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyi ve sigara içiciliği) ile birlikte diabetes mellitus gibi kardiyovasküler riski yüksek hastalar dahil edilmiştir.

Bu çalışma ramiprilin miyokard infarktüsü, kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm ve inme insidansını, tek başına veya kombine olarak (primer birleşik olaylar), istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşürdüğünü göstermiştir.

Tablo 2. HOPE Çalışması: Temel Bulgular
	Ramipril %	Plasebo %	Göreli risk (%95 güven aralığı)	p-değeri
Tüm hastalar	n = 4.645	N = 4.652
Primer birleşik olaylar	14,0	17,8	0,78 (0,70 – 0,86)	< 0,001
Miyokard infarktüsü	9,9	12,3	0,80 (0,70 – 0,90)	< 0,001
Kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm	6,1	8,1	0,74 (0,64 – 0,87)	< 0,001
İnme	3,4	4,9	0,68 (0,56 – 0,84)	< 0,001
Sekonder sonlanım noktaları
Herhangi bir nedene bağlı ölüm	10,4	12,2	0,84 (0,75 – 0,95)	0,005

Revaskülarizasyon gerekliliği	16,0	18,3	0,85 (0,77 – 0,94)	0,002
Kararsız anjina için hastaneye yatış	12,1	12,3	0,98 (0,87 – 1,10)	NS
Kalp yetmezliği için hastaneye yatış	3,2	3,5	0,88 (0,70 – 1,10)	0,25
Diyabete bağlı komplikasyonlar	6,4	7,6	0,84 (0,72 – 0,98)	0,03

HOPE çalışmasının önceden tanımlanmış alt çalışması olan MICRO-HOPE çalışması, en az

≥ 55 yaşında (yaş için üst sınır olmaksızın), çoğunluğunda tip 2 diyabet (ve en az başka bir KV risk faktörü) olan, normotansif veya hipertansif 3.577 hastada mevcut tıbbi tedavi rejimine eklenen 10 mg ramiprilin plaseboya kıyasla etkisini incelemiştir.

Primer analiz ramipril kullanan 117 (%6,5) ve plasebo alan 149 (%8,4) katılımcıda bariz

nefropati geliştiğini göstermiştir; buna göre RRR %24; %95 GA [3 – 40], p = 0,027 olmuştur. Pediyatrik popülasyon

Hipertansiyonu olan (%73 primer hipertansiyon), yaşları 6 ila 16 arasında 244 pediatrik hastanın alındığı bir randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik çalışmada, 1,25 mg, 5 mg ve 20 mg ramiprilat plazma konsantrasyonu erişkin doz aralığını sağlamak için vücut ağırlığına göre düşük dozda, orta dozda veya yüksek dozda ramipril kullanmıştır. Dört haftanın sonunda ramipril sistolik kan basıncını düşürme sonlanım noktasında etkisiz olmuş fakat en yüksek dozda diyastolik kan basıncını düşürmüştür. Kesinleşmiş hipertansiyonu olan çocuklarda orta ve yüksek ramipril dozları hem sistolik hem de diyastolik kan basıncında anlamlı düşüş göstermiştir.

Yaşları 6 ila 16 arasında 218 pediyatrik hastada (%75 primer hipertansiyon) yapılmış 4 haftalık doz arttırma, randomize, çift-kör, tedavi bırakma (geri çekilme) çalışmasında bu etki görülmemiş, test edilen kiloya göre belirlenmiş üç ramipril dozu düzeyinin tümünde [düşük doz (0,625 mg – 2,5 mg), orta doz (2,5 mg – 10 mg) veya yüksek doz (5 mg – 20 mg)] hem diyastolik hem de sistolik kan basınçları ılımlı geri tepme göstermiş fakat başlangıç düzeyine istatistiksel olarak anlamlı dönüş göstermemiştir. İncelenen pediyatrik popülasyonda ramipril doğrusal doz yanıtı göstermemiştir.

Amlodipin

Etki mekanizması

Amlodipin dihidropiridin grubundan bir kalsiyum iyonu giriş inhibitörüdür (yavaş kanal blokeri veya kalsiyum iyonu antagonisti) ve kalsiyum iyonlarının kalp ve damar düz kasına membranı geçerek girişini inhibe eder.

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damar düz kaslarını doğrudan gevşetici etkisine bağlıdır. Amlodipinin anjinayı hangi mekanizmayla rahatlattığı tam olarak belirlenmemiştir fakat amlodipin genel iskemik yükü şu iki etki ile düşürmektedir:

Amlodipin periferik arteriyolleri genişletir ve böylece kalbin karşılamaya çalıştığı toplam periferik direnci (artyük) düşürür. Kalp hızı sabit kaldığı için kalbin yükünün azalması miyokardın enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Ramipril

Emilim:

Oral uygulama sonrasında ramipril gastrointestinal sistemden hızla emilir: ramipril zirve plazma konsantrasyonlarına bir saat içinde ulaşılır. İdrardan saptandığına göre emilim düzeyi en az %56'dır ve gastrointestinal sistemde gıda varlığından anlamlı düzeyde etkilenmemektedir. Oral yoldan 2,5 mg ve 5 mg ramipril uygulanması sonrasında aktif metabolit ramiprilatın biyoyararlanımı %45'tir. Ramiprilin tek aktif metaboliti olan ramiprilatın zirve plazma konsantrasyonları ramipril alımından 2-4 saat sonra oluşmaktadır. Normal dozlarda günde bir kez ramipril uygulaması sonrasında ramiprilat kararlı durum plazma konsantrasyonlarına tedavinin yaklaşık dördüncü gününde erişilmektedir.

Dağılım:

Serum proteinlerine bağlanma ramipril için yaklaşık %73 ve ramiprilat için yaklaşık %56'dır.

Biyotransformasyon:

Ramiprilin hemen hemen tamamı ramiprilata, diketopiperazin esteri diketopiperazin asite ve ramipril ve ramiprilatın glukuronitlerine metabolize olur.

Eliminasyon:

Metabolitlerin atılımı temel olarak böbrek yoluyladır. Plazma ramiprilat konsantrasyonları çok fazlı şekilde düşer. ADE'ne bu güçlü, doyurulabilir bağlanma ve enzimden yavaş ayrılma nedeniyle ramiprilat, çok düşük plazma konsantrasyonlarında uzun bir terminal eliminasyon fazı sergiler. Ramiprilin çok sayıda günde bir kez doz uygulaması sonrasında ramiprilat konsantrasyonlarının etkin yarı ömrü 5-10 mg dozlarla 13-17 saat ve daha düşük 1,25 – 2,5 mg dozlarla daha uzun olmuştur. Bu fark enzimin ramiprilata bağlanması için doyurulabilir kapasitesi ile ilişkilidir. Oral yoldan tek doz uygulanan ramipril anne sütünde saptanamayan düzeyde ramipril ve metabolitine neden olmuştur. Ancak çoklu dozun etkisi bilinmemektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Doğrulsallık/doğrusal olmayan duruma ilişkin veri bulunmamaktadır.

Amlodipin

Emilim:

Terapötik dozlarda oral yoldan uygulama sonrasında amlodipin iyi emilerek doz sonrası 6-12 saatte zirve kan düzeyine ulaşır. Mutlak biyoyararlanımın %64 ila 80 arasında olduğu hesaplanmıştır.

Amlodipin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez. Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dır. İn vitro çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık

%97,5'inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin karaciğer tarafından geniş ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilerek ana maddenin %10'u ve metabolitlerin %60'ı idrarla atılır.

Eliminasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü 35-50 saat kadardır ve günden bir kez uygulamaya uygundur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Doğrulsallık/doğrusal olmayan duruma ilişkin veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ramipril

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda ramiprilatın renal atılımı azalmıştır ve renal ramiprilat klirensi kreatinin klirensi ile orantılıdır. Bunun sonucunda yükselen plazma ramiprilat konsantrasyonları normal böbrek işlevleri olan hastalara göre daha yavaş düşer. (bkz. Bölüm 4.2)

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda ramiprilin ramiprilata metabolize olması, hepatik esterazların etkisinin düşmesine bağlı olarak gecikmiştir ve bu hastalarda plazma ramipril düzeyleri artmıştır. Ancak, bu hastalarda zirve ramiprilat konsantrasyonları normal karaciğer işlevleri olanlarda görülenden farklı değildir. (bkz. Bölüm 4.2)

Laktasyon:

Oral yoldan tek doz 10 mg ramipril anne sütünde saptanamayan bir düzey oluşturmuştur. Ancak çoklu dozun etkisi bilinmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Ramiprilin farmakokinetik profili yaşları 2 ila 16 arasında, ağırlıkları > 10 kg olan 30

pediyatrik hipertansif hastada incelenmiştir. Uygulanan 0,05 ila 0,2 mg/kg dozlardan sonra

ramipril hızla ve geniş ölçüde ramiprilata metabolize olmuştur. Ramiprilatın zirve plazma konsantrasyonları 2-3 saat içinde oluşmuştur.

Ramiprilat klirensi vücut ağırlığının log değeri (p < 0,01) yanı sıra doz ile (p < 0,001) yüksek korelasyon gösterir. Klirens ve dağılım hacmi her doz grubunda çocuğun yaşında artışla birlikte artmıştır. Çocuklarda 0,05 mg/kg dozu, 5 mg ramipril ile tedavi edilen erişkinlerde oluşana benzer maruziyet düzeyleri sağlamıştır. Çocuklarda 0,2 mg/kg dozu erişkinlerde önerilen günlük en yüksek 10 mg dozundan daha yüksek maruziyet düzeylerine neden olmuştur.

Amlodipin

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin uygulanmasına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensinin düşüklüğü yarı ömrün uzamasına ve yaklaşık %40-60 EAA artışına neden olmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Günde bir veya iki kez verilen 1,25 ila 20 mg arasında amlodipin kullanan, yaşları 1 ila 17 arasında olan 74 hipertansif çocukta (34 hasta 6 ila 12 yaşında ve 28 hasta 13 ila 17 yaşında) bir popülasyon farmakokinetik çalışması yapılmıştır. Yaşları 6 ila 12 arasındaki çocuklarda ve 13 ila 17 yaşındaki ergenlerde tipik oral klirens (CL/F) erkeklerde sırasıyla 22,5 ve 27,4 L/saat ve kızlarda sırasıyla 16,4 ve 21,3 L/saat olmuştur. Kişiler arasında büyük maruziyet farkı izlenmiştir. Altı yaşın altındaki çocuklarda bildirilmiş veriler sınırlıdır.

Yaşlılar:

Amlodipin zirve plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi yaşlılarda ve daha genç bireylerde benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klirensi düşme eğiliminde olup sonucunda EAA ve eliminasyon yarı ömründe artış oluşmaktadır. İncelenen yaş grubunda konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömründe artış beklenmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ramipril

Oral yoldan uygulanan ramiprilin kemirgenlerde ve köpeklerde akut toksisiteye neden olmadığı bulunmuştur.

Kronik oral uygulamayı içeren çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yürütülmüştür.

Plazma elektrolitlerinde değişim ve kan tablosu değişikliklerine dair belirtiler 3 türde saptanmıştır.

Ramiprilin farmakodinamik etkisinin bir göstergesi olarak, köpekte ve maymunda 250 mg/kg/gün dozlarda jukstaglomerüler aparatta belirgin genişleme saptanmıştır.

Sıçanlar, köpekler ve maymunlar, sırasıyla günlük 2, 2,5 ve 8 mg/kg/gün dozları zararlı etkiler oluşmaksızın tolere etmiştir.

Sıçan, tavşan ve maymunda üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojen özellik

göstermemiştir.

Erkek veya dişi sıçanlarda fertilite bozulmamıştır.

Dişi sıçanlara fetal dönemde ve laktasyon sırasında vücut ağırlığı başına 50 mg/kg veya daha yüksek ramipril uygulanması yavrularda geri dönüşsüz böbrek hasarı (renal pelvis dilatasyonu) oluşturmuştur.

Pek çok test sistemi kullanılarak yapılan geniş boyutlu mutajenisite testleri ramiprilin mutajen veya genotoksik özellikleri olduğunu göstermemiştir.

Tek doz ramipril verilen çok genç sıçanlarda geri dönüşsüz böbrek hasarı izlenmiştir.

Amlodipin

Üreme toksikolojisi

Sıçanlar ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, mg/kg esasına göre insanlara önerilen en yüksek dozun yaklaşık 50 kat üzerindeki dozlarda doğumu geciktirdiği, doğum eylemi süresini uzattığı ve yavru sağkalımını düşürdüğünü göstermiştir.

Fertilitenin bozulması

Amlodipin ile 10 mg/kg/gün'e varan dozlarda (mg/m2 esasına göre önerilen en yüksek insan dozu olan 10 mg'ın 8 katı*) tedavi edilen sıçanlarda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün ve dişilerde 14 gün) fertiliteye herhangi bir etki olmamıştır.

Başka bir sıçan çalışmasında erkek sıçanlara 30 gün süreyle mg/kg esasına göre insanlar için önerilen doza benzer dozda amlodipin besilat verilmiş, plazmada follikül stimülan hormon ve testosteron düşüşü yanı sıra sperm yoğunluğu ve olgun spermatidler ve Sertoli hücrelerinin sayısında azalma saptanmıştır.

Karsinogenez, mutagenez

İki yıl süreyle, günlük 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün doz düzeylerini sağlamak üzere hesaplanmış konsantrasyonlarda diyet ile amlodipin verilen sıçanlar ve farelerde karsinojenisite kanıtı görülmemiştir. En yüksek doz (mg/m2 esasına göre önerilen en yüksek klinik doz olan 10 mg'a kıyasla farelerde benzer ve sıçanlarda iki kat*) farelerde maksimum tolere edilen doza yakındır fakat sıçanlarda değildir.

Mutajenisite çalışmaları hem gen hem de kromozom düzeylerinde ilaca bağlı herhangi bir etki göstermemiştir.

* 50 kg hasta ağırlığına göre

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.