5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimikobakteriyaller, tüberküloz tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar ATC kodu: J04AK06.

Etki mekanizması

Delamanidin farmakolojik etki mekanizması, mikobakteriyel hücre duvarı bileşenleri, metoksi- mikolik asit ve keto-mikolik asidin sentezinin inhibisyonudur. Tanımlanan delamanid metabolitleri, anti-mikobakteriyel aktivite göstermez.

Spesifik patojenlere karşı aktivite

Delamanid, mikobakterilerden başka bakteri türlerine karşı in vitro etki göstermez.

Direnç

Mikobakterilerde delamanide karşı direnç mekanizması olarak 5 koenzim F420 geninden birinde mutasyon öne sürülmektedir. Mikobakterilerde, delamanide spontan direncin in vitro sıklığı izoniazidinkine benzerdir ve rifampisininkinden daha fazladır. Delamanide direncin tedavi sırasında oluşabileceği raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4). Delamanid, pretomanid dışında şu anda kullanılan anti-tüberküloz ilaçların hiçbiriyle çapraz-direnç göstermemektedir. Bunun muhtemel nedeni delamanid ve pretomanid'in aynı yol üzerinden aktive olmalarıdır.

Duyarlılık testi yorumlayıcı kriterleri

İlaç duyarlılık testi için 7H11 agar besiyeri kullanıldığında, delamanid için önerilen epidemiyolojik eşik (ECOFF) ve duyarlılık testi yorumlayıcı kriterleri şunlardır:

ECOFF: 0,016 mg/L

Klinik sınır değer: S ≤ 0,016 mg/L; R > 0,016 mg/L S = duyarlı; R = dirençli

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler

Delamanid MDR TB tedavisinde iki, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirildi. Çalışmaya dahil edilen, başlangıçta balgam kültürü pozitif olan, isoniazid ve rifampisine dirençli, MDR TB'li, tedavi olmaya niyetli grup üzerinde balgam kültürü analizi yürütüldü.

İlk çalışmada (Çalışma 204) 64/141 (%45,4) hasta delamanid ile birlikte en ideal tedavi rejimini alırken 37/125 (%29,6) hasta en ideal tedavi rejimi ile birlikte plasebo almak üzere randomize edildi. Bu hastalardan 2 aylık balgam kültürü elde edildi (Mycobacterium tuberculosis üredi'den, üreme yoka kadar, iki aylık ve 1 ay daha sürdürüldü) (p=0,0083). Balgam kültürü dönüşümü, ideal tedavi rejimi ile birlikte günde 2 kere 100 mg delamanid alan hastalarda ideal tedavi rejimi ile birlikte plasebo alan hastalara göre daha hızlı olmuştur (p=0,0056).

İkinci çalışmada (Çalışma 213) en ideal tedavi rejimine ek olarak delamanid 100 mg günde iki kere oral yoldan 2 ay boyunca uygulandı. Bunu takiben günde tek doz 200 mg olarak 4 ay daha devam edildi. Balgam kültürü dönüşümü için geçen ortalama zaman en ideal tedavi rejimine ek olarak verilen delamanid grubunda 51 gün olurken en ideal tedavi rejimine ek olarak plasebo alan hastalarda bu süre 57 gün oldu (p=0,0562, Gehan's Wilcoxon rank sum testinin tabakalandırılmış modifiye Peto-Peto modifikasyonu kullanıldı). Altı aylık tedaviden sonra balgam kültürü dönüşümü başarılabilen hasta oranı en ideal tedavi rejimine ek olarak verilen delamanid grubunda %87,6 (198/226), en ideal tedavi rejimine ek olarak plasebo alan hastalarda bu oran %86,1 (87/101) olarak gerçekleşti (p=0,7131).

Balgam kültürü dönüşümü zamanına kadar olan tüm kayıp balgam kültürleri birincil analizlerde pozitif olarak kabul edildi. İki duyarlılık analizi yürütüldü; devam eden son gözlem (LOCF) analizi ve bookending metodolojisi kullanılarak yapılan analiz (negatif sonucuna varabilmek için önceki ve ardından gelen kültürlerin negatif olarak gözlenmesi gerekir, aksi takdirde sonuç pozitif olarak değerlendirilir). Hem en ideal tedavi rejimine ek olarak verilen delamanid hem de en ideal tedavi rejimine ek olarak plasebo kullanılan grupta balgam kültürü dönüşümü ortalama süresi 13 gün daha kısaydı (p=0,0281 LOCF'ye göre ve p=0,0052 bookending'e göre).

Delamanid direnci (MIC 0,2 mcg/mL olarak tanımlanır) başlangıçta Çalışma 204'te 316 hastanın 2'sinde, Çalışma 213'te ise 511 hastanın 2'sinde gözlendi (827 hastanın 4'ünde,

%0,48). Çalışma 213'te 6 ay kullanımdan sonra delamanid direnci 341 hastanın 4'ünde (%1,2) ortaya çıktı. Bu dört hasta delamanide ek olarak sadece iki ek ilaç kullanıyorlardı.

Pediyatrik popülasyon:

Temel bir tedavi rejimi ile birlikte kullanılan delamanidin farmakokinetiği, güvenliliği ve etkinliği 242-12-232 numaralı çalışma (10 günlük farmakokinetik) ve bunu izleyen 242-12-233 çalışması (farmakokinetik, güvenlilik ve etkinlik) ile değerlendirilmiştir. Her iki çalışma da tek kollu, açık etiketli yürütülmüştür. Bu çalışmalara ortalaması 13 yaş ortalamasıyla (7-17 yaş oranı) hastaların 16-45 kg aralığında 11/13 Asyalı, 7/13 kadın olan 13 hasta dahil edildi.

Hastalar MDR TB ya da muhtemel MDR-TB olarak doğrulandı ve 26 haftalık delamanid + uygun tedavi rejimi ve bunu takiben DSÖ'nün önerdiği en uygun tedavi rejimini tamamladılar. Yaşı 12 ve üzerinde olan adolesanlar günde iki kez 100 mg delamanid, yaşı 6-11 arasından olan çocuklar ise günde iki kez 50 mg delamanid kullandılar. Bu uygulamada kullanılan doz, pediyatrik popülasyonda halen önerilen kiloya bağlı doz uygulamasına göre daha yüksekti.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Delamanidin oral biyoyararlanımı, açlık koşullarına kıyasla standart bir yemekle uygulandığında yaklaşık 2,7 kat artmaktadır. Plazma konsantrasyonları pikine, gıda alımından bağımsız olarak, dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılmaktadır.

Dağılım:

Delamanid, >%99,5 toplam proteinlere bağlanma oranıyla tüm plazma proteinlerine yüksek

oranda bağlanır. Delamanid büyük bir sanal dağılım hacmine sahiptir (Vz/F 2.100 L).

Biyotransformasyon:

Delamanid, plazmada esas olarak albüminle ve daha az bir oranda ise CYP3A4 ile metabolize olur. Delamanidin tam metabolik profili henüz aydınlatılmamıştır ve önemli ölçüde bilinmeyen metabolitleri keşfedildiğinde, birlikte uygulanan başka ilaçlarla ilaç etkileşimlerinin olma potansiyeli vardır. Tanımlanan veya bilinen metabolitler anti-mikobakteriyel aktivite göstermemekte, ancak DM-6705 başta olmak üzere bazıları QTc uzamasına katkıda bulunmaktadır. Tanımlanan metabolitlerin konsantrasyonları kademeli olarak artarak 6 ilâ 10 haftadan sonra kararlı duruma ulaşmaktadır.

Eliminasyon:

Delamanid, 30-38 saatlik bir yarılanma ömrü ile plazmadan uzaklaşır, delamanid idrarla

atılmaz.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Delamanid plazma maruziyeti, dozdaki artışla orantılı değerin altında bir artış göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Vücut ağırlığı 30 kilogramın üzerinde olan adolesan ve çocuklarda önerilen delamanid

dozlarıyla tedavi sırasında erişkinlerle benzer plazma düzeylerine ulaşıldığı gözlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Delamanid oral dozunun %5'inden azı böbreklerden geri emilir. Hafif renal bozukluğun (50 mL/dk < kreatinin klerensi < 80 mL/dk.) delamanid maruziyetini etkilemediği görülmektedir. Dolayısıyla, hafif veya orta renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Delamanid ve metabolitlerinin hemodiyaliz veya peritoneal diyalizle önemli düzeyde atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Hepatik bozukluğu olan hastalar:

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğu düşünülmemektedir. Orta ile şiddetli arası hepatik bozukluğu olan hastalarda delamanid önerilmemektedir.

Yaşlı hastalar (> 65 yaş):

Klinik çalışmalara 65 yaş üstü hasta dahil edilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-dışı veriler, genotoksisite ve karsinojenik potansiyeliyle ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için spesifik bir risk olmadığını göstermektedir. Delamanid ve/veya metabolitleri, hERG potasyum kanallarının blokajı yoluyla kardiyak repolarizasyonunu etkileme potansiyeline sahiptir. Köpeklerde yapılan tekrarlayan dozlarla toksisite çalışmaları sırasında, çeşitli organların lenfoid dokusunda köpüklü makrofajlar gözlemlenmiştir. Bu bulgunun kısmen geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir ve klinik açıdan anlamlılığı bilinmemektedir. Tavşanlarda tekrarlayan dozlarla yapılan çalışmalar, delamanid ve/veya metabolitlerinin vitamin K-bağımlı kan pıhtılaşması üzerinde inhibitör bir etkisinin olduğunu ortaya koymuştur. Tavşanlarda üremeyle ilgili yapılan çalışmalarda, maternal olarak toksik dozlarda embriyo-fetal toksisite gözlemlenmiştir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik veriler, delamanid/metabolitlerinin anne sütüne atılımını göstermiştir. Emziren sıçanlarda, anne sütündeki delamanid Cmaks değerinin kandakinden 4 kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Genç sıçanlarda yapılan toksisite çalışmalarına göre delamanid ile ilişkili tüm bulgular erişkin hayvanlarınki ile uyumlu bulunmuştur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.