5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik Hormonal Kontraseptifler, Progestojenler ATC kodu: G03AC06

Medroksiprogesteron asetat anti-östrojenik, anti-androjenik ve antigonadotrofik etkiler göstermektedir.

Etki mekanizması

Kadınlara önerilen dozda parenteral olarak uygulandığında DMPA gonadotropin sekresyonunu inhibe etmektedir, neticesinde foliküler olgunlaşma ve ovülasyonu engellemekte, uterusasperm girişini inhibe eden servikal mukusun kalınlaşmasına neden olmaktadır.

Yetişkin Kadınlarda KMD Değişimleri

DEPO-PROVERA kullanan kadınlarda KMD'deki değişikliklerini medroksiprogesteron asetat enjeksiyon (150 mg IM) kullanan kadınlarla karşılaştıran bir çalışma iki yıllık tedavi sonrası iki grup arasında KMD kaybı açısından benzerdir. DEPO-PROVERA grupta KMD'deki ortalama yüzde değişimi Tablo 1 içinde listelenmektedir.

Tablo 1. İskelet bölgesine göre DEPO-PROVERA Kullanan Kadınlarda KMD'de

Başlangıçtan itibaren Ortalama Yüzde Değişimi (%95 güven aralığı ile)

Tedavi Süresi	Lumbar omurga		Total kalça		Femoral boyun
	N	Ortalama % Değişimi (%95 CI*)	N	Ortalama % Değişimi (%95 CI*)	N	Ortalama % Değişimi (%95 CI*)
1 yıl	166	-2,7 (-3,1 ila -2,3)	166	-1,7 (-2,1 ila -1,3)	166	-1,9 (-2,5 ila -1,4)
2 yıl	106	- 4,1 (-4,6 ila -3,5)	106	-3,5 (-4,2 ila -2,7)	106	-3,5 (-4,3 ila -2,6)

*CI: Güven aralığı

Başka bir kontrollü, klinik çalışmada 5 yıla dek medroksiprogesteron asetat enjeksiyon (150 mg IM) kullanan yetişkin kadınlar %5-6 oranında omurga ve kalça ortalama KMD düşüşü göstermiştir, kontrol grubundaki KMD'de hiçbir önemli değişim olmamıştır. KMD'de düşüş kullanımın ilk iki yılında daha belirgindir, sonraki yıllarda daha düşük düşmüştür. 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl sonra lumbar omurga KMD'de sırasıyla %–2,9, -4,1, -4, 9, -4,9 ve –5,4 ortalama değişim gözlemlenmiştir. Total kalça ve femoral boyun KMD'de ortalama düşüşler benzerdir. Daha fazla detay için lütfen aşağıdaki Tablo 2'ye bakınız.

Medroksiprogesteron asetat enjeksiyon (150 mg IM) kullanımının kesilmesinden itibaren KMD tedavi sonrası periyot süresince başlangıç değerlerine artmıştır. Tedavinin daha uzun olması daha yavaş KMD onarımı ile ilişkilidir.

Aynı çalışmada 5 yıldır medroksiprogesteron asetat enjeksiyon kullanan ve enjeksiyonu kestikten sonra 2 yıl takip edilen az sayıda kadın mevcuttur. Tedavi kesildikten sonraki 2 yıllık dönemde KMD, başlangıç değerlerine doğru yükselmişti. Medroksiprogesteron asetat enjeksiyon kullanımının kesilmesinden 2 sene sonra, 3 iskelet bölgesinde de ortalama KMD değeri artış göstermesine rağmen KMD'de azalma devam etmiştir (Bkz. Tablo 2).

Tablo 2. Yetişkinlerde 5 yıllık medroksiprogesteron asetat 150 mg IM tedavisi sonrası iskelet bölgesine ve kohorta göre KMD'de başlangıçtan itibaren ortalama yüzde değişimi (%95 güven aralığı ile) ve tedavi sonrası 2 yıl veya 7 yıllık gözlem değerleri (kontrol)

Çalışma Süresi	Omurga		Total Kalça		Femoral Boyun
	Medroksip ro- gesteron asetat	Kontrol	Medroksipr o-gesteron asetat	Kontrol	Medroksipr o-gesteron asetat	Kontrol
5 yıl*	33	105	21	65	34	106
Ortalama	-%5,4	%0,4	-%5,2	%0,2	-%6,1	-%0,3
(SD)	(3,57)	(3,27)	(3,60)	(3,18)	(4,68)	(5,22)
%95 CI	-6,65; -	-0,20; 1,06	-6,80; -3,52	-0,60; 0,98	-7,75; -4,49	-1,27;
	4,11					0,73
7 yıl**	12	60	7	39	13	63
Ortalama	-%3,1	%0,5	-%1,3	%0,9	-%5,4	-%0,0
(SD)	(3,15)	(3,65)	(4,95)	(3,81)	(2,73)	(5,88)
%95 CI	-5,13; -	-0,39; 1,49	-5,92; 3,23	-0,29; 2,17	-7,03; -3,73	-1,51;
	1,13					1,45

* Tedavi grubu 5 yıl boyunca medroksiprogesteron asetat enjeksiyon (150 mg IM) alan kadınlar ve bu zaman periyodu süresince hormonal doğum kontrolü kullanmayan kontrol grubu kadınlardan oluşmaktadır.

** Tedavi grubu 5 yıl boyunca medroksiprogesteron asetat enjeksiyonu (150 mg IM) alan ve kullanım sonrası 2 yıl takip edilen kadınlar ve 7 yıl boyunca hormonal kontraseptif kullanmayan kontrol grubu kadınlardan oluşmaktadır.

SD: Standart sapma

CI: Güven aralığı

Ergen Kadınlarda KMD Değişimleri (12-18 yaş)

Ergen kadınlarda (12-18 yaş) medroksiprogesteron asetat enjeksiyon (150 mg IM 12 haftada bir, 240 hafta boyunca (4,6 yıl), ardından tedavi sonu ölçümler) ile açık etiketli, randomize olmayan, klinik çalışmadan elde edilen sonuçlara göre, medroksiprogesteron asetat IM kullanımı başlangıçtan itibaren KMD'de önemli bir düşüşle ilişkilidir. ≥ 4 enjeksiyon/60 hafta boyunca alan gönüllüler arasında, lumbar omurga KMD'de ortalama düşüş 240 hafta (4,6 yıl) sonra %2,1, total kalça ve femoral boyun için sırasıyla %-6,4 ve -5,4 kadardır (Bkz Tablo 3). Tam tersine DMPA kullanıcılarından farklı başlangıç kemik parametrelerine sahip eşleşmemiş, tedavi edilmemiş gönüllülerin karşılaştırılamayan bir kohortu lumbar omurga, total kalça ve femoral boyun için 240 haftada sırasıyla %6,4, 1,7 ve 1,9 ortalama KMD artışları göstermiştir.

Tablo 3. İskelet bölgesine göre 60 hafta boyunca günde 4 ve daha fazla DEPO- PROVERA enjeksiyonu kullanan ergenlerde KMD'de başlangıçtan itibaren ortalama yüzde değişim (%95 güven aralığı ile)

Tedavi süresi	Medroksiprogesteron asetat
	N	Ortalama % Değişim [% 95 CI]
Total kalça KMD 60 hafta (1,2 yıl) 120 hafta (2,3 yıl) 180 hafta (3,5 yıl) 240 hafta (4,6 yıl)	113 73 45 28	-2,7 [-3,27; -2,12] -5,4 [-6,16; -4,64] -6,4 [-7,38; -5,37] -6,4 [-8,56; -4,24]
Femoral boyun KMD 60 hafta 120 hafta 180 hafta 240 hafta	113 73 45 28	-2,9 [-3,72; -2,15] -5,3 [-6,23; -4,37] -6,0 [-7,31; -4,59] -5,4 [-7,81; -3,00]
Lumbar omurga KMD 60 hafta 120 hafta 180 hafta 240 hafta	114 73 44 27	-2,5 [-2,95; -1,98] -2,7 [-3,57; -1,91] -2,7 [-3,99; -1,35] -2,1 [-4,16; -0,07]

CI: Güven aralığı

Aynı çalışmada yer alan, en az 1 doz medroksiprogesteron asetat enjeksiyonu olan ve bu enjeksiyondan sonra en az 1 defa KMD'si ölçülen ergenlerde yapılan bir tedavi sonrası takibin sonuçları Tablo 4'te gösterilmiştir. Kohortun tedavi fazında uygulanan enjeksiyon ortalaması 9'du. Bu kohortta final medroksiprogesteron asetat IM kullanımından sonra omurga, total kalça ve femoral boyun KMD'sinde başlangıçtan itibaren olan değişiklik sırasıyla %-2,7, %-4,1 ve

%-3,9'du. Zamanla bu ortalama KMD düşüklüğü DPMA-IM bırakıldıktan sonra başlangıç

seviyesine geri dönmüştür. Başlangıç seviyesine dönüş için düzelme için lumbar omurgada 1,2 yıl, total kalçada 4,6 yıl ve femoral boyunda 4,6 yıl gereklidir. Ancak çalışmada çok sayıda hastanın çalışmayı bıraktığı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu sebeple, bu sonuçlar küçük sayıdaki hasta gruplarını baz almaktadır ve bazı hastaların 240 hafta sonrasında hala total kalça KMD'sinde azalma mevcuttur. Daha yavaş iyileşme, daha uzun tedavi süresi ve sigara içme ile ilişkilidir. (Bkz Tablo 4).

Tablo 4. Ergenlerde DEPO-PROVERA Kullanımının Sonlandırılması Ardından KMD'de Başlangıçtan itibaren Ortalama Yüzde Değişim (%95 güven aralığı ile)

Tedavi kesildi kten sonrak i hafta sayısı	N	Enjeksi yonları n ortalam a sayısı	Tedavi başlangıcınd an sonuna kadar ortalama % değişim (SE)	% 95 CI	Başlangıçtan itibaren son DEPO- PROVERA enjeksiyonuna kadar ortalama % değişim	% 95 CI
Total Kalça KMD
0	98	9	-4,1 (0,43)	[ -4,95; -3,25]	N/A
24	74	9	-4,1 (0,53)	[ -5,15; -3,04]	-4,0 (0,61)	[ -5,25; -2,80]
60	71	8	-3,6 (0,46)	[ -4,48; -2,66]	-2,8 (0,56)	[ -3,97; -1,72]
120	52	10	-4,3 (0,64)	[ -5,56; -2,98]	-1,7 (0,72)	[ -3,14; -0,26]
180	39	7	-4,1 (0,72)	[ -5,55; -2,63]	-1,2 (0,85)	[ -2,96; 0,46]
240	25	9	-3,4 (0,67)	[ -4,73; -1,98]	0,1 (0,98)	[ -1,95; 2,11]
Femoral Boyun KMD
0	98	9	-3,9 (0,50)	[ -4,92; -2,92]	N/A
24	74	9	-3,8 (0,60)	[ -5,01; -2,62]	-4,0 (0,71)	[ -5,40; -2,55]
60	71	8	-3,3 (0,56)	[ -4,41; -2,18]	-3,6 (0,70)	[ -4,99; -2,18]
120	52	10	-3,8 (0,74)	[ -5,25; -2,28]	-1,8 (0,82)	[ -3,43; -0,13]
180	39	7	-3,9 (0,85)	[ -5,62; -2,17]	-1,0 (0,98)	[ -3,00; 0,97]
240	25	9	-3,4 (0,80)	[ -5,07; -1,78]	-0,7 (1,19)	[ -3,20; 1,72]
Lumbar Omurga KMD
0	98	9	-2,7 (0,39)	[ -3,45; -1,91]	N/A
24	74	9	-2,6 (0,43)	[ -3,42; -1,69]	-2,5 (0,51)	[ -3,52; -1,48]
60	70	8	-2,8 (0,43)	[ -3,66; -1,96]	-0,2 (0,60)	[ -1,41; 1,01]
120	52	10	-2,7 (0,61)	[ -3,96; -1,50]	2,2 (0,73)	[ 0,74; 3,67]
180	39	7	-3,0 (0,67)	[ -4,35; -1,66]	2,8 (0,79)	[ 1,16; 4,35]
240	25	9	-2,6 (0,80)	[ -4,28; -0,99]	4,5 (1,03)	[ 2,35; 6,61]

SE: Standart hata CI: Güven aralığı

Doğurgan Kadınlardaki DEPO-PROVERA Kullanımı ve Kırılma İnsidansı Arasındaki İlişki

Genel Uygulama Veri Tabanı (GPRD)'nındaki bilgileri kullanan, geniş geriye dönük bir kohorta, kontrasepsiyon için DEPO-PROVERA kullanan ve ilk DEPO-PROVERA kullanımının 6-24 ay öncesi ve 5,5 yıl sonrası döneme ait bilgileri bulunan 41.876 kadın dahil edildi. DMPA-IM kullanımı öncesi ve sonrası değerlendirildiğinde, kırık riski tüm DMPA kohortunda, kullanmayanlara göre daha yüksek gözlenmiştir. İlk DMPA enjeksiyonu sonrası ve ilk enjeksiyon öncesi dönemdeki kırık riskleri karşılaştırıldı. DMPA'nın kemik kırığı riskini arttırmadığını göstermiştir: Riski Oranı=1,01 (95% CI: 0,92, 1,11).

Bu çalışmada maksimum takip süresi 15 yıl olduğu için, DEPO-PROVERA'nın 15 yıl sonraki yan etkileri öngörülememektedir. Ayrıca, bu çalışma, DEPO-PROVERA tedavisi sonrasındaki yaşam süresinde karşılaşılabilecek kırıklar (örn. menopoz sonrası) üzerine etkisini değerlendirmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Parenteral medroksiprogesteron asetat uzun etkili progestasyonel steroiddir. Uzun etki süresi

enjeksiyon bölgesindeki yavaş emiliminden kaynaklanmaktadır.

Dağılım:

150 mg/ml MPA enjeksiyonun hemen ardından, plazma seviyeleri 1,7 ± 0,3 nmol/l kadardır. İki hafta sonra, seviyeler 6,8 ± 0,8 nmol/l kadardır. Konsantrasyonlar 12 hafta sonunda başlangıç seviyelerine düşmüştür. Daha düşük dozlarda MPA plazma seviyeleri uygulanan dozla doğrudan ilişkilidir. Zamanla serum birikimi gösterilmemiştir.

Biyotransformasyon:

En az 11 metabolit bildirilmiştir. Tümü idrar ile atılmıştır, bazısı konjuge olmuştur.

Eliminasyon:

Medroksiprogesteron asetat fekal ve üriner atılım ile elimine edilmektedir. Plazma yarı ömrü

tek bir kas içi enjeksiyon sonrası yaklaşık altı haftadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Veri yoktur.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.