DEROKAP %0.005+% 0.05 merhem Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanılan diğer antipsöriatikler

ATC kodu: D05AX52

Bir vitamin D türevi olan kalsipotriolün in vitro verilere göre keratositlerin diferensasyonunu teşvik ettiği ve proliferasyonunu baskıladığı ortaya konulmuştur. Bu öngörü psöriyazisteki etkinliğinin temelini oluşturur.

Diğer topikal kortikosteroidler gibi betametazon dipropiyonat da altta yatan nedenlere etkili olmasa da antienflamatuvar, kaşıntıyı önleyici, vazokonstrüktif ve immünosupresif özelliklere sahiptir. Kapalı pansuman tekniği nedeniyle boynuzsu tabakada penetrasyonun artışı ile etkide de artma olabilir (yaklaşık 10 kat). Bu durum advers etkilerde de artışa yol açar. Topikal steroidlerin antienflamatuvar aktivitelerinin mekanizması çok iyi anlaşılamamıştır.

634 psöriyazis hastasını kapsayan güvenlik çalışması, kalsipotriol ve betametazon kombinasyonunun 52 haftaya kadar önerildiği üzere günde bir kez kullanımı ile tek başına ya da kalsipotriol ile alternatifli olarak tekrarlayan kürlerinin, kalsipotriol ve betametazon kombinasyonunun başlangıçta kullanılıp devamında 48 hafta boyunca sadece kalsipotriol kullanımını karşılaştırmalı olarak incelemiştir. Advers ilaç reaksiyonları kalsipotriol ve betametazon kombinasyonu grubundaki hastaların %21,7’sinde, kalsipotriol ve betametazon kombinasyonu/kalsipotriol alternatifli grubun %29,6’sında ve kalsipotriol grubunda %37,9 olarak bildirilmiştir. Kalsipotriol ve betametazon kombinasyonu grubundaki hastaların %2’den fazlasında bildirilen advers ilaç reaksiyonları kaşıntı (%5,8) (örn. deride atrofi, folikülit, depigmentasyon, fronkül ve purpura) ve psöriyazistir (%5,3). Olası uzun süreli kortikosteroid kullanımına bağlı advers olaylar kalsipotriol ve betametazon kombinasyonu grubunda %4,8, kalsipotriol ve betametazon kombinasyonu/kalsipotriol alternatifli grubunda %2,8 ve kalsipotriol grubunda %2,9 olarak bildirilmiştir.

ACTH’ye adrenal yanıt, haftada bir kez 106 g’a kadar kalsipotriol ve betametazon kombinasyonu ve kalsipotriol ve betametazon kombinasyonu merhemi ile aynı etkin maddeleri içeren jel formu kombine olarak kullanan yaygın kafa derisi ve vücut psöriyazisi olan hastalarda serum kortizol düzeyleri ölçülerek belirlenmiştir. 4 haftalık tedavi sonrasında 32 hastanın 5’inde (%15,6) ve tedaviye 8 haftaya kadar devam eden 11 hastanın 2’sinde (%18,2) ACTH maruziyeti sonrası 30. dakikada kortizol yanıtında sınırda azalma göstermiştir. Tüm olgularda, serum kortizol düzeyleri ACTH maruziyeti sonrası 60. dakikada normaldir. Bu hastalarda kalsiyum metabolizmasında herhangi bir değişikliğe ilişkin kanıt bulunmamıştır. Bu nedenle Hipotalamus-Pitüiter-Adrenal (HPA) baskılanması açısından bu çalışma, kalsipotriol ve betametazon kombinasyonu ve bu kombinasyon ile aynı etkin maddeleri içeren jel formunun çok yüksek dozlarının HPA aksı üzerinde zayıf bir etkiye sahip olabileceğine ilişkin bazı kanıtlar sağlamaktadır.

Pediatrik popülasyon:

ACTH maruziyetine adrenal yanıt her hafta 56 g’a kadar kalsipotriol ve betametazon kombinasyonu kullanmış ve vücut psöriyazisi olan 12-17 yaşındaki 33 ergende yürütülen kontrollü olmayan 4 haftalık bir çalışmada ölçülmüştür. Herhangi bir HPA aksı baskılanması olgusu bildirilmemiştir. Hiperkalsemi bildirilmemekle birlikte bir hastada idrar kalsiyumunda muhtemelen tedaviyle ilişki bir artış gözlenmiştir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

Radyoaktif işaretli merhemle yapılan klinik çalışmalar kalsipotriol ve betametazon kombinasyonundan kalsipotriol ve betametazonun sistemik emiliminin 12 saat boyunca normal deriye (625 cm²) uygulanan dozun (2,5 g) %1’den daha azı olduğuna işaret eder. Psöriyazis plaklarına kapalı pansuman teknikleriyle uygulama topikal kortikosteroidlerin emilimini artırır. Hasarlı deriden emilim yaklaşık %24’tür.

Kalsipotriol ve betametazon dipropiyonat, vücut ve kafa derisini içeren yaygın psöriyazisin tedavisinde kalsipotriol ve betametazon kombinasyonu ve bu kombinasyon ile aynı etkin maddeleri içeren jel formu ile 4 veya 8 hafta boyunca tedavi edilen 34 hastanın kan örneklerinin tümünde alt tayin sınırının altında bulunmuştur. Hastaların bazılarında bir kalsipotriol metaboliti ve bir betametazon dipropiyonat metaboliti ölçülebilir düzeyde bulunmuştur.

Dağılım:

Proteine bağlanma yaklaşık %64’tür. Sıçanlarda radyoaktif işaretli kalsipotriol ve betametazon dipropiyonat ile doku dağılımı çalışmaları sırasıyla böbrek ve karaciğerin en yüksek radyoaktivite düzeyine sahip olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Sistemik maruziyeti takiben, her iki etkin madde de kalsipotriol ve betametazon dipropiyonat hızlı ve kapsamlı bir şekilde metabolize olur. Betametazon esas olarak karaciğerde ayrıca böbreklerde de glukuronat ve sülfat esterlerine metabolize olur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulama sonrasındaki plazma eliminasyon yarılanma ömrü 5-6 saattir. Deride depo oluşumu nedeniyle dermal uygulama sonrasındaki eliminasyon günler içinde gerçekleşir. Kalsipotriol için ana atılım yolu feçes ile (sıçan ve mini-pig’ler) ve betametazon dipropiyonat için idrar yoluyladır (sıçanlar ve fareler).

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Deney hayvanlarında kortikosteroidlerle yapılan çalışmalar üreme toksisitesine işaret etmiştir (damak yarığı, iskelette anormal oluşumlar). Sıçanlarda kortikosteroidlerin uzun süreli oral uygulamaları ile yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında gebelik süresinde uzama ile güç ve aynı zamanda da uzun süren doğum izlenmiştir. Bunun da ötesinde yavrunun yaşam süresinde kısalma, kilo kaybı ve kilo artışı gözlemlenmiştir. Fertilitede bozulma gözlenmemiştir. İnsandaki ilişki bilinmemektedir.

  Farelerde kalsipotriol ile yapılan dermal karsinojenisite çalışması ve sıçanlarda oral karsinojenisite çalışması, insanlar için herhangi bir özel risk ortaya çıkarmamıştır.

  Farelerde yürütülen foto(ko)karsinojenisite çalışmalarında kalsipotriolün deri tümörlerini indükleyen UV radyasyonunun etkisini artırabileceği ileri sürülmüştür.

  Farelerde dermal karsinojenisite çalışması ve sıçanlarda oral karsinojenisite çalışması, insanlar için betametazon dipropiyonata bağlı özel bir risk ortaya çıkarmamıştır. Betametazon dipropiyonat ile fotokarsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

  Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

  Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.