5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Demir şellatör ajanlar

ATC kodu: V03AC01

DESFERAL, üç değerlikli demir ve alüminyum iyonları için bir şelatlama maddesidir; elde edilen şelatlar (ferrioksamin ve alüminoksamin) stabildir ve toksik değildir. Her iki şelat da bağırsak emilimine uğramaz ve parenteral uygulama sonucunda sistemik olarak oluşanlar zararlı etki olmaksızın böbrekler yoluyla hızla atılır. DESFERAL, demiri ya serbest şekilde ya da ferritin ve hemosiderine bağlı olarak alır. Benzer şekilde, dokuya bağlı alüminyumu mobilize eder ve şelatlar. Hemoglobin ve transferrin gibi hemin içeren maddelerden demiri çıkarmaz. Hem ferrioksamin hem de alüminoksamin tamamen atıldığından, DESFERAL demir ve alüminyumun idrar ve feçesle atılımını destekler, böylece organ ve dokulardaki patolojik demir veya alüminyum birikintilerini azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Deferoksamin, intramusküler bolus enjeksiyon veya subkütan yavaş infüzyondan sonra hızla emilir, buna karşılık mukoza sağlam olduğu takdirde gastrointestinal kanaldan emilim, pek azdır.

Periton diyalizi sırasında, deferoksamin, diyaliz sıvısı içinde verildiği takdirde emilir. Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde 10 mg/kg deferoksamin i.m. enjeksiyonundan 30 dakika sonra 15.5

mikromol/L (87 mikrogram/ml ) olan doruk plazma konsantrasyonları ölçülmüştür. Enjeksiyondan 1 saat sonraki ferrioksamin doruk konsantrasyonu 3.7 mikromol/L (2.3 mikrogram/ml) olarak bulunmuştur. Deferoksaminin %10'dan daha azı in vitro serum proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Demir yüklenmesi olan hastaların idrarlarından 4 deferoksamin metaboliti izole edilip tanımlanmıştır. Deferoksamin ile aşağıdaki biyotransformasyon reaksiyonlarının oluştuğu bulunmuştur: asit bir metabolit oluşturan transaminasyon ve oksidasyon, yine asit bir metabolit oluşturan beta-oksidasyon ve nötr metabolitlerin oluşumuyla sonuçlanan dekarboksilasyon ve N-hidroksilasyon.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde intramusküler enjeksiyondan sonra hem deferoksamin, hem de ferrioksamin, vücuttan bifazik olarak uzaklaştırılır; sanal dağılım yarılanma ömürleri deferoksamin için 1, ferrioksamin için 2.4 saattir. Sanal terminal yarılanma ömürleri ise her iki bileşik için de 6 saattir. Enjeksiyonu izleyen 6 saat içerisinde idrara, verilen dozun % 22'si deferoksamin, % 1'i ferrioksamin olarak çıkar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Hemokromatozu olan hastalarda, 10 mg/kg deferoksaminintramüsküler enjeksiyonundan 1 saat sonra, deferoksaminiçin 7 mikro mol/L (3.9 mikro g/mL) ve ferrioksamin için 15.7 mikro mol/L (9.6 mikro g/mL) pik plazma seviyeleri ölçülmüştür. Bu hastalar, sırasıyla 5.6 ve 4.6 saatlik yarı ömürler ile deferoksaminve ferrioksamini elimine etmişlerdir. Enjeksiyondan altı saat sonra dozun %17'si idrarla deferoksaminve %12'si ferrioksamin olarak atılmıştır.

Bir saat içinde 40 mg/kg deferoksamini.v. infüze edilen hastalarda, infüzyon diyaliz seansları arasında verildiğinde infüzyonun sonundaki plazma konsantrasyonu 152 mikro mol/L (85.2 mikro g/mL) olmuştur. Diyaliz sırasında infüzyon uygulandığında deferoksaminplazma konsantrasyonları %13 ile %27 arasında daha düşük bulunmuştur. Ferrioksamin konsantrasyonları her durumda yaklaşık 7 mikro mol/L (4.3 mikro g/mL) ve eş zamanlı alüminoksamin seviyeleri 2-3 mikro mol/litre (1.2-1.8 mikro g/mL) olmuştur. İnfüzyon durdurulduktan sonra, desferrioksaminin plazma konsantrasyonları, 20 dakikalık bir yarılanma ömrü ile hızla azalmıştır. Dozun daha küçük bir kısmı, 14 saatlik daha uzun bir yarılanma ömrü ile elimine edilmiştir. Plazma alüminoksamin konsantrasyonları, infüzyondan 48 saat sonrasına kadar artmaya devam etmiş ve yaklaşık 7 mikro mol/L (4 mikro g/mL) değerlere ulaşmıştır. Diyalizin ardından alüminoksamin plazma konsantrasyonu 2.2 mikro mol/L'ye (1.3 mikro g/mL) düşerek alüminoksamin kompleksinin diyaliz edilebilir olduğunu göstermiştir.

Talasemi hastalarında sürekli intravenöz 50 mg/kg/24 saat deferoksamininfüzyonu, 7.4 mikro mol/L'lik plazma kararlı durum deferoksaminseviyeleri ile sonuçlanmıştır. Desferrioksaminin plazmadan eliminasyonu, 0.28 saatlik ortalama dağılım yarılanma ömrü ve 3.0 saatlik görünür terminal yarılanma ömrü ile bifaziktir. Toplam plazma klirensi 0,5 L/saat/kg olmuş, kararlı durumda dağılım hacminin 1.35 L/kg olduğu tahmin edilmiştir. Ana demir bağlayıcı metabolite maruziyet, EAA açısından deferoksaminmaruziyetinin yaklaşık

%54'ü kadar olmuştur. Metabolitin görünen tek üstel eliminasyon yarı ömrü 1.3 saattir.

Klinik çalışmalar

Deferoksamin, beta-talasemi ve transfüzyonel hemosiderozu olan hastalarda başka bir demir şelasyon ajanının (deferasiroks) kullanımını araştıran randomize, bir yıllık bir klinik çalışmada bir komparatör olarak kullanılmıştır. Toplam 290 hasta, haftada 5 gün 20 ila 60 mg/kg başlangıç dozlarında subkutan deferoksamin ile tedavi edilmiştir. Çalışmada

deferoksaminin, serum ferritin düzeyleri, karaciğer demir konsantrasyonu ve demir atılım hızı üzerinde doza bağlı bir etkisi olduğu gösterilmiştir.

Deferoksamin aynı zamanda, orak hücre hastalığı ve transfüzyonel hemosiderozu olan hastalarda deferasiroksun kullanımını araştıran ikinci bir açık etiketli, randomize, bir yıllık çalışmada da bir komparatör olarak kullanılmıştır. Toplam 63 hasta, haftada 5 gün 20 ila 60 mg/kg başlangıç dozlarında subkutan deferoksamin ile tedavi edilmiştir. Çalışma sonunda, karaciğer demir konsantrasyonundaki (LIC) ortalama değişim -0.7 mg Fe/g kuru ağırlık olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kısa Ürün Bilgisi'nin diğer bölümlerinde halihazırda yer alanlara ek olarak, reçete yazan için önem arz eden klinik öncesi veri yoktur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.