3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz. Beyaza yakın renkli steril liyofilize bir tozdur.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DESİTAB aşağıdaki hastalıkların tedavisinde endikedir:

DESİTAB (desitabin) Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nun miyelodisplastik sendrom (MDS) sınıflandırmasına göre aşırı blast artışı gösteren dirençli anemi tip I ve tip II (RAEB-1 ve RAEB-2) erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Ayrıca ek olarak diğer miyelodisplastik sendrom alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoez, yoğun enfeksiyonla seyreden lökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve tranfüzyonlarla düzeltilemeyen

Bu bedlgee r5i0n70rseafyrılaı Eklteektrroannikeİmmzia Khaanlulneuruiynadrıencadeeelekkturolnliak nollıalrıark.imzalanmıştır. nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

DESİTAB, standart indüksiyon kemoterapisi için aday olmayan yetişkinlerde, Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nun sınıflandırmasına göre yeni tanı konmuş de novo ya da sekonder akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

4.3. Kontrendikasyonlar

Desitabin ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen

hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

Laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosupresyon

DESİTAB tedavisi ile MDS'li ya da AML'li hastalarda kemik iliği baskılanması ve bu baskılanmaya bağlı enfeksiyon ve kanama dahil komplikasyonlarda alevlenme görülebilir. Bu nedenle hastalar, potansiyel olarak ölümcül olaylarla sonuçlanabilen ciddi enfeksiyonlar (bakteri, mantar ya da virüs gibi herhangi bir patojenden dolayı) için yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar enfeksiyonun belirtileri ve işaretleri için izlenmeli ve derhal tedavi edilmelidir. AML klinik çalışmalarında, hastaların çoğunda başlangıçta Evre 3/4 kemik iliği baskılanması vardı. Başlangıçta Evre 2 kemik iliği baskılanması olan hastalarda, kemik iliği baskılanmasının kötüleşmesi hastaların çoğunda görüldü ve başlangıçta Evre 1 veya 0 olan hastalardan daha sıktı. DESİTAB ile oluşan kemik iliği baskılanması geri dönüşlüdür. Klinik açıdan gerekli olduğunda ve her bir tedavi siklusu öncesinde tam kan ve trombosit sayımı düzenli bir şekilde yapılmalıdır. Kemik iliği baskılanması ya da baskılanmaya bağlı komplikasyonların görülmesi durumunda, Bölüm 4.2 ve 4.8'de önerildiği şekilde DESİTAB tedavisi kesilebilir, doz azaltılabilir ya da destekleyici önlemler alınabilir.

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Desitabin alan hastalarda, enfeksiyon etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil) vakaları raporlanmıştır. ILD'yi dışlamak için, akut başlangıç ya da pulmoner semptomların açıklanamayan kötüleşmesi durumunda hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Eğer ILD olduğu tespit edilirse, uygun tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım araştırılmamıştır. DESİTAB'ı karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım çalışılmamıştır. DESİTAB'ı şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kreatin klerensi [CrCl] <30 mL/dak) kullanırken dikkatli olunmalı ve

hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca ellektronik ollarak iimzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Kalp hastalığı

Ağır konjestif kalp yetmezliği ya da klinik olarak unstabil kalp hastalığı hikayesi olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır ve bu nedenle DESİTAB'ın bu hastalardaki etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

DESİTAB her mL'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir etki beklenmez. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, seyreltmek için kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak bu ilaç bir dozunda 0,6 ila 6 mmol arasında sodyum içerebilir. Bu sebeple kontrollü sodyum diyetinde hastalarda dikkatli olunmalıdır. DESİTAB her mL'sinde 1 mmol (39 mg)'dan daha az potasyum ihtiva eder. Enjeksiyon yerinde ağrıya neden olabilir. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, seyreltmek için kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak bu ilaç bir dozunda 1 ila 10 mmol arasında potasyum içerebilir. Bu sebeple azalmış böbrek fonksiyonu olan veya kontrollü potasyum diyetinde hastalarda dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Desitabinle gerçekleştirilen herhangi bir resmi klinik ilaç etkileşim çalışması bulunmamaktadır. Ardışık fosforilasyon ile aktive olan (intraselüler fosfokinaz aktivitesi yoluyla) ve/veya desitabinin inaktivasyonunda rol alan enzimlerle (sitidin deaminaz gibi) metabolize olan diğer maddeler ile ilaç – ilaç etkileşimine girme olasılığı vardır. Bu yüzden bu aktif maddeler desitabin ile kombine edilirken dikkatli olunmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçların desitabin üzerine etkisi:

Desitabinin metabolizması sitokrom (CYP) 450 enzim sistemi tarafından değil de oksidatif deaminasyon yoluyla olduğundan, bu enzim sistemi tarafından yönetilen metabolik ilaç etkileşimleri beklenmez.

Desitabinin birlikte uygulanan ilaçlar üzerindeki etkileri:

Desitabin, in vitro olarak plazma proteinlerine ihmal edilebilecek kadar düşük derecelerde (<%1) bağlandığından, birlikte uygulanan ilaçlar tarafından desitabinin plazma proteinlerinden ayrılması mümkün değildir. Desitabin, P-glikoprotein (P-gp) aracılı in vitro taşıma olayının zayıf bir inhibitörüdür ve bu nedenle de birlikte uygulanan ilaçların P-gp aracılı taşınmasını etkilemesi beklenmez (Bkz Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DESİTAB kullanmakta olan doğurganlık çağındaki kadınlara kontraseptif yöntemler kullanmaları ve gebe kalmamaları önerilmelidir. DESİTAB kullanımından ne kadar süre sonra hamile kalınması güvenlidir bilinmemektedir. Erkekler etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar. Erkeklere, DESİTAB kullanırken ve tedaviyi tamamladıktan sonra 3 ay süreyle çocuk sahibi olmamaları önerilir (bkz. Bölüm 5.3).

Hormonal doğum kontrol yöntemleri ile desitabin kullanımı çalışılmamıştır.

Gebelik dönemi

DESİTAB'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Yapılan çalışmalar desitabinin fare ve sıçanlarda teratojen etkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar ve etki mekanizması nedeniyle DESİTAB gebelik döneminde ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Gebelikte kullanımı veya hastanın DESİTAB kullanırken gebe kalması durumunda hasta, fetusa olabilecek hasar konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Desitabin ya da metabolitlerinin süte geçip geçmedikleri bilinmemektedir. DESİTAB laktasyon döneminde kontrendikedir; bu nedenle bu dönemde desitabin tedavisine gerek duyulursa emzirmeye son verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanda fertilite üzerinde desitabinin etkisine ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Klinik dışı hayvan çalışmalarında, desitabin erkek fertilitesini değiştirmiştir ve mutajeniktir. DESİTAB tedavisine bağlı infertilite olasılığı nedeniyle, erkek hastalar, tedavi öncesi spermlerini saklama; çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastaların ise oosit kriyoprezervasyonu konusunda bir uzmandan destek almaları önerilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DESİTAB'ın araç ve makina kullanımı üzerinde hafif etkisi vardır. Hastalar tedavi sırasında anemi gibi olumsuz etkilerin görülebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu nedenle araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Rapor edilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (≥%35) ateş, anemi ve trombositopenidir.

En yaygın Evre 3/4 advers ilaç reaksiyonları (≥%20) pnömoni, trombositopeni, nötropeni, febril

nötropeni ve anemidir.

Klinik çalışmalarda, DESİTAB ile tedavi edilen hastaların %30'u ve karşılaştırıcı kolda tedavi edilen hastaların %25'i tedavi sırasında ya da ilacın son dozundan sonra 30 gün içinde ölümle sonuçlanan advers olaylar yaşamışlardır.

DESİTAB ile tedavi edilen grupta, advers olayların neden olduğu tedavinin kesilmesi durumu erkeklere göre kadınlarda daha yüksek bir insidanstaydı (%43'e karşı %32).

DESİTAB ile tedavi edilen 293 AML hastasında rapor edilen advers ilaç reaksiyonları aşağıda özetlenmiştir. Bir sonraki bölümde AML klinik çalışmalarından ve pazarlama sonrası deneyim ile elde edilen veriler yansıtılmaktadır.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/ 1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu, bütün diğer enfeksiyonlar (viral, bakteriyel,

fungal)

sayılı Elektronik

Yaygın: Septik şok, sepsis, sinüzit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Febril nötropeni, nötropeni, trombositopeni, anemi, lökopeni

Yaygın olmayan: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Anafilaktik reaksiyon dahil hipersensitivite

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Epistaksis

Bilinmiyor: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı Yaygın: Stomatit

Bilinmiyor: Nötropenik kolit dahil enterokolit, çekum iltihabı

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's sendromu)

Genel sistem hastalıkları ve uygulamayla ilgili reaksiyonlar

Çok yaygın: Ateş

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı Hematolojik advers ilaç reaksiyonları

DESİTAB tedavisiyle en sık olarak bildirilen hematolojik advers ilaç reaksiyonları arasında febril

nötropeni, trombositopeni, nötropeni, anemi ve lökopeni bulunur.

Desitabin tedavisi alan hastalarda, merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması (%2) ve gastrointestinal (GI) kanama (%2) gibi şiddetli trombositopeniye bağlı kanamayla ilişkili ve bazıları ölümle

sonuçlanan ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Hematolojik advers ilaç reaksiyonları rutin tam kan sayımları ile izlenerek ve gerektiğinde erken destekleyici tedaviler uygulanarak yönetilmelidirler. Destekleyici tedaviler arasında tedaviyi yürüten kliniğin protokollerine göre profilaktik antibiyotik kullanımı ve/veya nötropeni için büyüme faktörü (örn. G-CSF) desteği ile anemi ya da trombositopeni için transfüzyonlar yer alır. Desitabin uygulamasının ertelenmesi gereken durumlar için Bölüm 4.2'ye bakınız.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarda advers ilaç reaksiyonları

Desitabin tedavisi alan hastalarda ölümle sonuçlanabilen septik şok, sepsis, pnömoni ve diğer enfeksiyonlarla (viral, bakteriyel ve fungal) ilişkili ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Desitabin tedavisi sırasında nötropenik kolit dahil enterekolit ve çekum iltihabı vakaları bildirilmiştir. Enterokolit septik komplikasyonlara neden olabilir ve fatal sonuçlar ile ilişkilendirilebilir.

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Desitabin alan hastalarda, enfeksiyöz etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil) vakaları raporlanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr/; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili doğrudan bir deneyim ve spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Ancak ilk yapılan klinik çalışmalar ve yayınlanmış literatürde mevcut terapötik dozların 20 kat fazlası dozlarda, uzamış nötropeni ve trombositopeni dahil kemik iliği baskılanmasında artış bildirilmiştir. Toksisite durumu advers ilaç reaksiyonlarının, öncelikle kemik iliği baskılanmasının alevlenmeleri şeklinde ortaya çıkar. Doz aşımının tedavisi destekleyici tedavi olmalıdır.

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları

ATC Kodu: L01BC08

Etki mekanizması

Desitabin (5-aza-2'-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferaz enzimlerini inhibe eden bir sitidin deoksinükleosit analogudur; bu inhibisyon tümör baskılayıcı genlerin reaktivasyonu ile sonlanabilen gen promoter hipometilasyonuna, hücresel diferensiyon indüksiyonu veya programlanmış hücre ölümünü takiben hücre yaşlanmasına neden olur.

Klinik deneyim:

MDS'de yapılan klinik çalışmalar

Faz-II Çalışma (DACO-020): 5 Günlük Tedavi Rejimi

FAB sınıflandırmasına göre herhangi bir alt gruptan miyelodisplastik sendromu olan hastalarda Desitabin'in etkililiğini değerlendirmek amacıyla açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma (DACO-20) yürütülmüştür. Bu çalışmada IPSS sınıflandırması açısından Int-1, Int-2 ya da yüksek riskli prognostik puanı olan 99 hastaya 5-günlük tedavi şeması doğrultusunda 1. ve 5. günler arasında 20 mg/m dozda her 4 haftada 1 siklus ve bir saatlik intravenöz infüzyon şeklinde Desitabin uygulanmıştır. Tablo 1'de özetlenen çalışma sonuçları faz-III çalışmada elde edilenlerle uyumlu bulunmuştur.

Tablo 1 : Faz-II çalışma DACO-020'de Desitabin'in etkililiği

Parametre	DACOGEN (n=99)
Toplam yanıt oranı (CR + mCR + PR)	33	(%33)
Tam remisyon (CR)	17	(%17)
Kemik iliği tam remisyon (mCR)	16	(%16)
Toplam iyileşme oranı (CR + mCR + PR + HI)	51	(%52)
CR = tam remisyon; mCR = kemik iliği tam remisyon;
PR = kısmi remisyon; HI = hematolojik iyileşme.
Kaynak: DACO-020 CSR

Faz-III Çalışma (D-0007): 3 Günlük Tedavi Şeması

Randomize, açık etiketli, çok merkezli, kontrollü gruplu bir çalışmada (D-0007) Desitabin, FAB

sınıflandırma kriterlerine uyan ve IPSS sınıflandırmasına göre yüksek risk, Int-2 ile Int-1

prognostik skorlu 170 miyelodisplastik sendromlu hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada Desitabin 3-günlük tedavi şemasına göre 6 haftalık siklus şeklinde ardarda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir, vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg dozunda ve üç saatlik sürekli intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.

Faz-III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında CR'lar ya da PR'lar görülmüştür. Ancak Tablo 2'de görüldüğü gibi Int-2 ve yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında yararlı etki daha fazla belirgindir.

Tablo 2: Çalışma D-0007'de IPSS alt gruplarına göre etkililik



Desitabin Destek bakımı

IPSS alt grubu Toplam yanıt AML ya da ölüme Toplam yanıt AML ya da ölüme

oranı kadar geçen oranı kadar geçen (CR + PR) medyan süre (gün) (CR + PR) medyan süre (gün)

Tüm hastalar	15/89 (%17)	340	0/81	219
Int-2 ve yüksek riskli	11/61 (%18)	335	0/57	189
Int-2	7/38 (%18)	371	0/36	263
Yüksek riskli	4/23 (%17)	260	0/21	79

AML = Akut miyeloid lösemi; CR = tam remisyon; IPSS = Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi; Int-2 = Orta derece-2; PR = kısmi remisyon

Kaynak: D-0007 CSR

AML'de yapılmış klinik çalışmalar

Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz-III çalışmayla (DACO-016) WHO sınıflamasına göre yeni tanımlanmış de novo veya sekonder AML hastalarında Desitabin kullanımı araştırılmıştır. Desitabin tedavisi (n=242), ya tek başına destek tedavisi (n=28, %11,5) ya da her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 10 gün boyunca günde tek doz subkutan 20 mg/m sitarabin tedavisinden (n=215, %88.5) oluşan tedavi seçimi (TC, n=243) ile karşılaştırılmıştır. Çalışmada Desitabin her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 5 gün ardarda tek defada bir saatlik intravenöz infüzyonla 20 mg/m dozunda uygulanmıştır.

Standart indüksiyon kemoterapi adayı olarak düşünülen hastalar sıralanan temel nitelikler doğrultusunda çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedaviye alınan (ITT) popülasyonun medyan yaşı

73 yıl idi (64 ila 91 yaş arası). Hastaların %36'sı başlangıçta sitogenetik olarak kötü risk grubundadır. Geri kalan hastalar sitogenetik olarak orta risk grubundandı. Olumlu sitogenetiğe sahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılan hastaların %25'inin ECOG

performans skoru ≥2'dir. Hastaların %81'inin önemli komorbiditesi (enfeksiyon, kalp yetersizliği,

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

akciğer yetersizliği gibi) bulunmaktaydı. Desitabin ile tedavi edilen hastaların %86,4'ü (209) beyaz, %13,6'sı (33) ise Asya kökenlidir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağ kalım olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak bağımsız uzman değerlendirmesiyle tam remisyon oranı alınmıştır. Progresyonsuz sağ kalım ve olaysız sağ kalım ise üçüncül sonlanım noktalarıydı.

ITT popülasyonunda medyan genel sağ kalım Desitabin ile tedavi edilenlerde 7,7 ay iken, TC kolunda 5,0 ay olarak bulunmuştur (Tehlike oranı [hazard ratio; HR] 0,85; %95 Güven aralığı [GA]: 0,69, 1,04, p=0,1079). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşamamasına rağmen Desitabin kolunda, ölüm riskinde %15'lik bir azalmayla sağ kalımda olumlu bir etki bulundu (Şekil 1). Potansiyel olarak hastalığı modifiye eden sonraki tedavilerin (örn. indüksiyon kemoterapisi ya da hipometilasyon ajanları) etkisinden arındırıldığında toplam sağ kalım Desitabin kolunda ölüm riskinde %20'lik bir azalma gösteriyordu (HR=0,80; 95% GA: 0,64; 0,99, p-

değeri=0,0437).

Şekil 1. Genel Sağ kalım (ITT Popülasyon)

Ove



N Ölüm (%) Medyan %95 GA

Sağ kalan deneklerin oranı

İlave bir yıllık tamamlanmısağ kalım verileri ile yapılan analizde, Desitabin'in genel sağ kalım

üzerindeki etkisi TC kolundakine kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (sırasıyla 7,7 aya karşılık 5,0 ay, HR=0,82; %95 GA: 0,68, 0,99, nominal p-değeri=0,0373, Şekil 2).

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Şekil 2. Olgunlaşmış Genel Sağ kalım Verisinin Analizi (ITT Popülasyon)

Overall Survival



NÖlüm(%)Medyan %95GA

Sağ kalan deneklerin oranı

				Süre (ay)

ITT popülasyonda yapılan ilk analizlere göre, tam remisyon oranında (CR+CRp) Desitabin kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık sağlandı [Tam remisyon oranı Desitabin kolunda %17,8 (43/242); TC kolunda %7,8 (19/243), tedavi farkı %9,9 (% 95 GA: 4,07; 15,83), p=0,0011]. CR veya CRp sağlanan hastalarda en iyi yanıtın alınması için gereken medyan süre ve en iyi yanıtın devam süresi sırasıyla 4.3 ay ve 8.3 ay idi. Progresyonsuz sağ kalım Desitabin kolundaki hastalarda [3,7 ay (%95 GA: 2,7; 4,6)] TC kolunda hastalardakine [2,1 ay (% 95 GA: 1,9; 3,1)] göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzundu (HR=0,75; %95 GA: 0,62; 0,91, p=0,0031). Diğer sonlanım noktaları ile birlikte bu sonuçlar Tablo 3'de gösterilmektedir.

Tablo 3: DACO-016 çalışmasında Diğer Etkililik Sonlanım Noktaları (ITT popülasyonu)
Sonuçlar	Desitabin n = 242	TC (birleştirilmiş grup) n = 243	p-değeri
CR + CRp	43 (%17,8)	19 (%7,8)	0,0011
	OR=2,5 (1,40; 4,78)
CR	38 (%15,7)	18 (%7,4)	-

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

EFS	3,5 (2,5; 4,1)	2,1 (1,9; 2.8)	0,0025
		HR=0.75
		(0,62; 0.90)
PFS	3,7	2,1	0,0031
	(2,7; 4.6)	(1,9; 3,1)
		HR=0.75
		(0,62; 0,91)
CR = tam remisyon; CRp= tam olmayan trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon, EFS = olaysız sağ
kalım, PFS = progresyonsuz sağ kalım, OR = Odds oranı, HR = tehlike oranı
- = Mevcut değil

Önceden belirlenmiş hastalıkla ilişkili alt gruplarda (örn., sitogenetik risk, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] puanı, yaş, AML'nin tipi ve başlangıç kemik iliği blast sayısı) bulunan genel sağ kalım ve tam remisyon oranları, toplam çalışma popülasyonunda bulunanlarla uyumluydu.

Desitabin ile tedavi edilen hastalar (%11, 24/223), TC kolundakiler ile karşılaştırıldığında (%6, 13/212) daha fazla hipergliseminin kötüleşmesini deneyimlediler.

Desitabin'in başlangıç tedavisinde kullanımı, WHO sınıflamasına göre AML'si olan 60 yaş üstü 55 hastada açık etiketli, tek kollu bir Faz-II çalışmayla da (DACO-017) değerlendirildi. Primer sonlanım noktası bağımsız uzmanlarca gözden geçirilerek değerlendirilen CR olarak belirlendi. Çalışmanın ikincil sonlanım noktası toplam sağ kalım idi. Desitabin, her 4 haftada bir tekrarlanmak üzere 5 gün peşpeşe günde tek dozda 1 saatlik intravenöz infüzyonla 20 mg/m dozunda uygulandı. ITT analizinde Desitabin ile tedavi gören 13/55 hastada %23,6'lık bir CR oranı (%95 GA: %13,2 ila %37) gözlendi. CR sağlanması için medyan süre 4,1 ay idi ve CR'nun medyan devam süresi 18,2 ay idi. ITT popülasyonda medyan genel sağ kalım 7,6 ay idi (%95 GA: 5,7, 11,5).

Akut promyelositik lösemi ya da merkezi sinir sistemi (MSS) lösemisi olan hastalarda Desitabin'in

etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.




5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları

ATC Kodu: L01BC08

Etki mekanizması

Desitabin (5-aza-2'-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferaz enzimlerini inhibe eden bir sitidin deoksinükleosit analogudur; bu inhibisyon tümör baskılayıcı genlerin reaktivasyonu ile sonlanabilen gen promoter hipometilasyonuna, hücresel diferensiyon indüksiyonu veya programlanmış hücre ölümünü takiben hücre yaşlanmasına neden olur.

Klinik deneyim:

MDS'de yapılan klinik çalışmalar

Faz-II Çalışma (DACO-020): 5 Günlük Tedavi Rejimi

FAB sınıflandırmasına göre herhangi bir alt gruptan miyelodisplastik sendromu olan hastalarda Desitabin'in etkililiğini değerlendirmek amacıyla açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma (DACO-20) yürütülmüştür. Bu çalışmada IPSS sınıflandırması açısından Int-1, Int-2 ya da yüksek riskli prognostik puanı olan 99 hastaya 5-günlük tedavi şeması doğrultusunda 1. ve 5. günler arasında 20 mg/m dozda her 4 haftada 1 siklus ve bir saatlik intravenöz infüzyon şeklinde Desitabin uygulanmıştır. Tablo 1'de özetlenen çalışma sonuçları faz-III çalışmada elde edilenlerle uyumlu bulunmuştur.

Tablo 1 : Faz-II çalışma DACO-020'de Desitabin'in etkililiği

Parametre	DACOGEN (n=99)
Toplam yanıt oranı (CR + mCR + PR)	33	(%33)
Tam remisyon (CR)	17	(%17)
Kemik iliği tam remisyon (mCR)	16	(%16)
Toplam iyileşme oranı (CR + mCR + PR + HI)	51	(%52)
CR = tam remisyon; mCR = kemik iliği tam remisyon;
PR = kısmi remisyon; HI = hematolojik iyileşme.
Kaynak: DACO-020 CSR

Faz-III Çalışma (D-0007): 3 Günlük Tedavi Şeması

Randomize, açık etiketli, çok merkezli, kontrollü gruplu bir çalışmada (D-0007) Desitabin, FAB

sınıflandırma kriterlerine uyan ve IPSS sınıflandırmasına göre yüksek risk, Int-2 ile Int-1

prognostik skorlu 170 miyelodisplastik sendromlu hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada Desitabin 3-günlük tedavi şemasına göre 6 haftalık siklus şeklinde ardarda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir, vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg dozunda ve üç saatlik sürekli intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.

Faz-III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında CR'lar ya da PR'lar görülmüştür. Ancak Tablo 2'de görüldüğü gibi Int-2 ve yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında yararlı etki daha fazla belirgindir.

Tablo 2: Çalışma D-0007'de IPSS alt gruplarına göre etkililik



Desitabin Destek bakımı

IPSS alt grubu Toplam yanıt AML ya da ölüme Toplam yanıt AML ya da ölüme

oranı kadar geçen oranı kadar geçen (CR + PR) medyan süre (gün) (CR + PR) medyan süre (gün)

Tüm hastalar	15/89 (%17)	340	0/81	219
Int-2 ve yüksek riskli	11/61 (%18)	335	0/57	189
Int-2	7/38 (%18)	371	0/36	263
Yüksek riskli	4/23 (%17)	260	0/21	79

AML = Akut miyeloid lösemi; CR = tam remisyon; IPSS = Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi; Int-2 = Orta derece-2; PR = kısmi remisyon

Kaynak: D-0007 CSR

AML'de yapılmış klinik çalışmalar

Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz-III çalışmayla (DACO-016) WHO sınıflamasına göre yeni tanımlanmış de novo veya sekonder AML hastalarında Desitabin kullanımı araştırılmıştır. Desitabin tedavisi (n=242), ya tek başına destek tedavisi (n=28, %11,5) ya da her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 10 gün boyunca günde tek doz subkutan 20 mg/m sitarabin tedavisinden (n=215, %88.5) oluşan tedavi seçimi (TC, n=243) ile karşılaştırılmıştır. Çalışmada Desitabin her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 5 gün ardarda tek defada bir saatlik intravenöz infüzyonla 20 mg/m dozunda uygulanmıştır.

Standart indüksiyon kemoterapi adayı olarak düşünülen hastalar sıralanan temel nitelikler doğrultusunda çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedaviye alınan (ITT) popülasyonun medyan yaşı

73 yıl idi (64 ila 91 yaş arası). Hastaların %36'sı başlangıçta sitogenetik olarak kötü risk grubundadır. Geri kalan hastalar sitogenetik olarak orta risk grubundandı. Olumlu sitogenetiğe sahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılan hastaların %25'inin ECOG

performans skoru ≥2'dir. Hastaların %81'inin önemli komorbiditesi (enfeksiyon, kalp yetersizliği,

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

akciğer yetersizliği gibi) bulunmaktaydı. Desitabin ile tedavi edilen hastaların %86,4'ü (209) beyaz, %13,6'sı (33) ise Asya kökenlidir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağ kalım olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak bağımsız uzman değerlendirmesiyle tam remisyon oranı alınmıştır. Progresyonsuz sağ kalım ve olaysız sağ kalım ise üçüncül sonlanım noktalarıydı.

ITT popülasyonunda medyan genel sağ kalım Desitabin ile tedavi edilenlerde 7,7 ay iken, TC kolunda 5,0 ay olarak bulunmuştur (Tehlike oranı [hazard ratio; HR] 0,85; %95 Güven aralığı [GA]: 0,69, 1,04, p=0,1079). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşamamasına rağmen Desitabin kolunda, ölüm riskinde %15'lik bir azalmayla sağ kalımda olumlu bir etki bulundu (Şekil 1). Potansiyel olarak hastalığı modifiye eden sonraki tedavilerin (örn. indüksiyon kemoterapisi ya da hipometilasyon ajanları) etkisinden arındırıldığında toplam sağ kalım Desitabin kolunda ölüm riskinde %20'lik bir azalma gösteriyordu (HR=0,80; 95% GA: 0,64; 0,99, p-

değeri=0,0437).

Şekil 1. Genel Sağ kalım (ITT Popülasyon)

Ove



N Ölüm (%) Medyan %95 GA

Sağ kalan deneklerin oranı

İlave bir yıllık tamamlanmısağ kalım verileri ile yapılan analizde, Desitabin'in genel sağ kalım

üzerindeki etkisi TC kolundakine kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (sırasıyla 7,7 aya karşılık 5,0 ay, HR=0,82; %95 GA: 0,68, 0,99, nominal p-değeri=0,0373, Şekil 2).

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Şekil 2. Olgunlaşmış Genel Sağ kalım Verisinin Analizi (ITT Popülasyon)

Overall Survival



NÖlüm(%)Medyan %95GA

Sağ kalan deneklerin oranı

				Süre (ay)

ITT popülasyonda yapılan ilk analizlere göre, tam remisyon oranında (CR+CRp) Desitabin kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık sağlandı [Tam remisyon oranı Desitabin kolunda %17,8 (43/242); TC kolunda %7,8 (19/243), tedavi farkı %9,9 (% 95 GA: 4,07; 15,83), p=0,0011]. CR veya CRp sağlanan hastalarda en iyi yanıtın alınması için gereken medyan süre ve en iyi yanıtın devam süresi sırasıyla 4.3 ay ve 8.3 ay idi. Progresyonsuz sağ kalım Desitabin kolundaki hastalarda [3,7 ay (%95 GA: 2,7; 4,6)] TC kolunda hastalardakine [2,1 ay (% 95 GA: 1,9; 3,1)] göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzundu (HR=0,75; %95 GA: 0,62; 0,91, p=0,0031). Diğer sonlanım noktaları ile birlikte bu sonuçlar Tablo 3'de gösterilmektedir.

Tablo 3: DACO-016 çalışmasında Diğer Etkililik Sonlanım Noktaları (ITT popülasyonu)
Sonuçlar	Desitabin n = 242	TC (birleştirilmiş grup) n = 243	p-değeri
CR + CRp	43 (%17,8)	19 (%7,8)	0,0011
	OR=2,5 (1,40; 4,78)
CR	38 (%15,7)	18 (%7,4)	-

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

EFS	3,5 (2,5; 4,1)	2,1 (1,9; 2.8)	0,0025
		HR=0.75
		(0,62; 0.90)
PFS	3,7	2,1	0,0031
	(2,7; 4.6)	(1,9; 3,1)
		HR=0.75
		(0,62; 0,91)
CR = tam remisyon; CRp= tam olmayan trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon, EFS = olaysız sağ
kalım, PFS = progresyonsuz sağ kalım, OR = Odds oranı, HR = tehlike oranı
- = Mevcut değil

Önceden belirlenmiş hastalıkla ilişkili alt gruplarda (örn., sitogenetik risk, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] puanı, yaş, AML'nin tipi ve başlangıç kemik iliği blast sayısı) bulunan genel sağ kalım ve tam remisyon oranları, toplam çalışma popülasyonunda bulunanlarla uyumluydu.

Desitabin ile tedavi edilen hastalar (%11, 24/223), TC kolundakiler ile karşılaştırıldığında (%6, 13/212) daha fazla hipergliseminin kötüleşmesini deneyimlediler.

Desitabin'in başlangıç tedavisinde kullanımı, WHO sınıflamasına göre AML'si olan 60 yaş üstü 55 hastada açık etiketli, tek kollu bir Faz-II çalışmayla da (DACO-017) değerlendirildi. Primer sonlanım noktası bağımsız uzmanlarca gözden geçirilerek değerlendirilen CR olarak belirlendi. Çalışmanın ikincil sonlanım noktası toplam sağ kalım idi. Desitabin, her 4 haftada bir tekrarlanmak üzere 5 gün peşpeşe günde tek dozda 1 saatlik intravenöz infüzyonla 20 mg/m dozunda uygulandı. ITT analizinde Desitabin ile tedavi gören 13/55 hastada %23,6'lık bir CR oranı (%95 GA: %13,2 ila %37) gözlendi. CR sağlanması için medyan süre 4,1 ay idi ve CR'nun medyan devam süresi 18,2 ay idi. ITT popülasyonda medyan genel sağ kalım 7,6 ay idi (%95 GA: 5,7, 11,5).

Akut promyelositik lösemi ya da merkezi sinir sistemi (MSS) lösemisi olan hastalarda Desitabin'in

etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Desitabinin popülasyon farmakokinetiği MDS ya da AML'si olan 45 hastada 5 günlük tedavi şeması kullanılan 3 klinik çalışmadan elde edilmiştir. Her çalışmada, beş günlük tedavi şemasında desitabinin farmakokinetiği ilk tedavi siklusunun beşinci gününde değerlendirilmiştir.

Genel özellikler

Desitabinin farmakokinetik profili, terminal yarılanma süresi 35 dakika olan multipl-kompartman dispozisyon modeline uyar.

Emilim

Desitabin intravenöz yoldan uygulanan bir ilaç olduğundan, oral uygulamadaki emilimi araştırılmamıştır. Desitabin lineer farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu sonrası 0,5 saatte kararlı konsantrasyonlarına ulaşılır.

Dağılım

Bir saatlik (5 günlük tedavi şemasında) ya da 3 saatlik (3 günlük tedavi şeması) intravenöz infüzyonu sonrası desitabinin farmakokinetiği, santral kompartmandan hızlı eliminasyon ve periferik kompartmandan nispeten yavaş dağılımla karakterize lineer iki kompartmanlı model şeklinde tanımlanmıştır. Desitabinin tipik bir hastadaki (70 kg vücut ağırlığı/1,73 m vücut yüzeyi) farmakokinetik parametreleri Tablo 4'de listelenmiştir.



Tablo 4: Tipik bir Hastadaki Popülasyon Farmakokinetiği Analizinin Özeti (5-Günlük ve 3- Günlük Tedavi Şeması)

	5-Günlük Şema		3-Günlük Şema
Parametre	Beklenen Değer	%95 GA	Beklenen	Değer	%95 GA
C(ng/mL)	107	88,5 – 129	42.,3	35,2 – 50,6
EAA(ng.h/mL)	580	480 – 695	1161	972 – 1390
t(min)	68.2	54,2 – 79.6	67,5	53,6 – 78,8
Vd(L)	116	84,1 – 153	49.6	34,9 – 65,5
CL (L/h)	298	249 – 359	201	168 – 241

Desitabin doğrusal farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu takiben, kararlı durum konsantrasyonuna 0,5 saat içinde ulaşır. Model simülasyonu sonucu farmakokinetik parametreler zamandan bağımsız olarak bulunmuştur (yani siklustan siklusa değişiklik göstermemiştir) ve bu doz şemasıyla birikim görülmemiştir. Desitabinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir (<%1). Desitabinin kanser hastalarındaki kararlı durumdaki dağılım hacmi,

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

periferik dokulara dağıldığını gösterecek şekilde büyüktür. Yaş, kreatinin klerensi, total bilirubin ya da hastalığa bağlı olarak değişiklik göstermez.

Biyotransformasyon:

Hücre içinde desitabin, ilgili trifosfatlara etkili fosfokinaz aktivitesi yoluyla ardışık fosforilasyon ile aktive olur; daha sonra DNA polimeraz ile hücreye inkorpere olur. In vitro metabolizma verileri insan kütle denge çalışma sonuçları sitokrom P450 sisteminin desitabinin metabolizmasında etkili olmadığını göstermiştir. Karaciğerde, böbrekte, barsak epitelinde ve kanda olmak üzere sitidin deaminazın deaminasyonu, desitabinin primer metabolizma yoludur.

İnsan kütle-denge çalışmasının sonuçları plazmadaki değişmemiş desitabinin, plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %2,4'ünden sorumlu olduğunu göstermiştir. Dolaşımdaki majör metabolitlerin farmakolojik olarak etkin olmadıklarına inanılmaktadır. Yüksek vücut klerensi ve desitabinin değişmeden idrar yoluyla atılması (uygulanan dozun yaklaşık %4'ü) ile birlikte bu metabolitlerin idrardaki varlığı desitabinin gözle görülür derece in vivo olarak metabolize olduğunu gösterir. In vitro çalrşmalar desitabinin CYP450 enzimlerini terapötik maksimum gözlenen plazma konsantrasyonunun (C) 20 katına kadar ne inhibe ettiğini ne de indüklediğini göstermektedir. Bu sebeple CYP enzimleri ile ilişkili ilaç etkileşimi ve desitabinin bu yolak ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşmesi beklenmez. Buna ek olarak in vitro veriler desitabinin zayıf bir P-gp substratı olduğunu gösterir.

Eliminasyon:

Kanser hastalarında intravenöz uygulamayı takiben, bireysel farklılıklar orta dereceli olacak şekilde (değişim katsayısı yaklaşık olarak %50'dir), ortalama plazma klerensi saatte >200 l/saat olarak bulunmuştur. Değişmeden atrlan ilacın, desitabin eliminasyonunda minör bir rol oynadığı düşünülür.

Kanser hastalarında radyoaktif C-desitabin ile gerçekleştirilen bir kütle-denge çalışmasının sonuçları, uygulanan desitabin dozunun %90'ının idrarla atıldığını (%4'ü değişmemiş ilaç olarak) göstermiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin, cinsiyetin, yaşın ya da ırkın desitabinin farmakokinetiği üzerine etkisi usulüne uygun çalışmalarla araştırılmamıştır. Özel popülasyona ilişkin bilgiler yukarıda bahsedilen 4 çalışmadan derlenmiştir.

Yaşlılar

nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Popülasyon farmakokinetiğinin analizi desitabinin farmakokinetiğinin yaşla ilişkili olmadığını göstermiştir (40 ile 87 yaş arası çalışılmıştır; medyan yaş:70)

Cinsiyet

Popülasyon farmakokinetiğinin analizi desitabinin farmakokinetiğinde erkeklerle kadınlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık olmadığını göstermiştir.

Irk

Çalışmaya katılan hastaların çoğu beyaz ırktandı. Buna rağmen desitabinin popülasyon farmakokinetiğinin analizi ırki özelliklerin desitabine maruziyette görünür bir etkisinin olmadığına işaret etmektedir.

Karaciğer yetmezliği

Desitabinin karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği usulüne uygun çalışmalarla araştırılmamıştır. Gerçekleştirilen bir insan kütle-denge çalışmasının sonuçları ve yukarıda bahsedilen in vitro deneyler, CYP enzimlerinin desitabinin biyotransformasyonunda yer almadığına işaret etmektedir. Buna ek olarak popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen kısıtlı veriler, total bilirubinin farklı düzeylerine rağmen total bilirubin konsantrasyonuna bağlı bir anlamlı farmakokinetik parametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmez.

Böbrek yetmezliği

Desitabinin böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği usulüne uygun çalışmalarla araştırılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen kısıtlı veriler, böbrek işlevlerinin bir göstergesi olan normalize kreatinin klerensinde önemli bir farmakokinetik parametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Ürün doğrudan damar içine verilmektedir, plazmada birikme görülmemektedir. Yapılan çalışmalar desitabin plazma seviyesinin genel olarak doza bağlı olarak arttığını göstermiştir. Bunun yanı sıra yüksek doz seviyelerinde doza bağlı artışlar daha azdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza KKanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. nden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

Desitabin kullanılarak yapılan resmi karsinojenite çalışmaları bulunmamaktadır. Literatürden elde

edilen kanıtlar desitabinin karsinojen potansiyeli olduğuna işaret etmektedir.

In vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen veriler, desitabinin genotoksik potansiyeli olduğuna dair yeterli kanıt sağlamaktadır.

Literatürden elde edilen veriler, fertilite, embriyo-fetal ve post-natal gelişim dahil üreme siklusunun her döneminde desitabinin advers etkileri bulunduğuna işaret etmektedir. Sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen multi-siklus ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları primer toksisitenin, tedavinin kesilmesiyle geri dönen kemik iliği üzerindeki etkiler dahil kemik iliği baskılanması olduğunu göstermektedir. Mide-barsak sistemi toksisitesi ve erkeklerde düzelme periyotlarından sonra da geri dönmeyen testis atrofisi gözlenmiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara desitabin uygulanması daha yaşlı sıçanlardakiyle kıyaslanabilir bir genel toksisite profili göstermiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara miyelosupresyon uyaracak doz düzeyinde desitabin uygulandığında nörodavranışsal gelişim ve üreme kapasitesi etkilenmemiştir.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Monobazik potasyum fosfat (E340) Sodyum hidroksit (E524) Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da bahsedilen tıbbi ürünlerden başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlar: Raf ömrü 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 3 yıldır.

Seyreltildikten sonra: Konsantre (10 mL steril enjeksiyonluk su içinde) seyreltildikten sonraki 15 dakika içinde kullanılmayacaksa, soğuk [2 - 8°C arası] infüzyon sıvıları kullanılarak seyreltilmelidir. İntravenöz infüzyon için hazırlanan bu seyreltilmiş çözelti 2°C ila 8°C arası sıcaklıkta en fazla 3 saat ve uygulama öncesinde oda sıcaklığında (20°C - 25°C) 1 saat bekletilmelidir.

Mikrobiyolojik açıdan, tıbbi ürün yukarıda önerilen zaman periyodu içinde kullanılmalıdır. Önerilen saklama süresini ve saklama koşulunu takip etmek kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltilme işleminin aseptik koşullarda yapıldığından emin olunmalıdır.

Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar: 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Seyreltildikten sonra: Konsantre (10 mL steril enjeksiyonluk su içinde) seyreltildikten sonraki 15 dakika içinde kullanılmayacaksa, soğuk [2 - 8°C arası] infüzyon sıvıları kullanılarak seyreltilmelidir. İntravenöz infüzyon için hazırlanan bu seyreltilmiş çözelti 2°C ila 8°C arası sıcaklıkta en fazla 3 saat ve uygulama öncesinde oda sıcaklığında (20°C - 25°C) 1 saat bekletilmelidir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

İçerisinde 50 mg desitabin içeren; bromobutil plastik koruyuculu ve alüminyum contalı temiz Tip I

20 mL cam flakon üzerine plastik geçme kapak

Steril, beyaza yakın renkli liyofilize toz, tek doz flakonda ve karton kutuda sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Bu tıbbi ilaç tek kullanımlıktır. Güvenli kullanım için öneriler

Çözelti ile deri temasından kaçınılmalı ve koruyucu eldiven takılmalıdır. Sitotoksik tıbbi ürünlerin hazırlanması ve uygulanmasıyla ilgili standart prosedürlere uyulmalıdır.

Seyreltme prosedürü

DESİTAB, 10 mL'lik Enjeksiyonluk Steril Su ile aseptik olarak sulandırılmalıdır, sulandırıldıktan sonra her bir mL, pH'ı 6,7 - 7,3 olan 5,0 mg desitabin içerecektir. Sulandırdıktan sonraki 15 dakika içinde çözelti, % 0,9 Sodyum Klorür, %5 Dekstroz gibi infüzyon sıvıları ile 0,15 ila 1,0 mg/mL'lik nihai bir konsantrasyona seyreltilmelidir. Raf ömrü ve seyreltildikten sonraki saklama önerileri için Bölüm 6.3'e bakınız.

DESİTAB, diğer tıbbi ürünlerle aynı intravenöz hattan/yoldan infüze edilmemelidir. İmha

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikâ€�lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DESIBEM	8699702795004	14,790.69TL
DESITAB	8681917098025	14,790.90TL
DESITU	8699650772744	14,086.60TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.
	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.
	Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.