4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Anksiyetenin eşlik ettiği veya etmediği depresif bozukluklar.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ilacın kullanımı erişkinlerle sınırlandırılmıştır. Tabletler, hastalığın şiddetine, hastanın kilosu, yaşı ve genel durumuna bağlı olarak kademeli doz artışına olanak sağlamak üzere çentiklidir.

Erişkinlerde kullanımı: Başlangıç dozu, bölünmüş dozlar halinde yemeklerden sonra veya tek doz halinde akşam yatma vaktinden önce uygulanan 75-150 mg/gün'dür.

Doz, tek doz veya bölünmüş dozlar halinde uygulanmak üzere günde 300 mg'a kadar

artırılabilir. Bölünmüş dozun büyük kısmı yatma vakti alınmalıdır.

Hastaneye yatırılan hastalarda doz, bölünmüş dozlar halinde günde 600 mg'a kadar

artırılabilir.

Uygulama şekli:

Tedavi, akşam uygulaması ile başlamalı ve günlük dozlar zaman içinde artırılmalıdır. İlaç, en az bir aylık terapötik süreç boyunca alınmalıdır. Yan etkilerin azaltılması (rezorpsiyonun artması ve doruk plazma konsantrasyonunun azalması), DESYREL®'in yemekten sonra alınmasıyla sağlanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği:

Trazodon karaciğerde kapsamlı metabolizmaya uğrar (“â€� bölümüne bakınız) ve hepatotoksisite ile de ilişkili bulunmuştur (“

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

� ve “

4.8. İstenmeyen etkiler

â€� bölümlerine bakınız). Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara reçete edilirken, özellikle de ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu vakalarında dikkatli olunmalıdır. Karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi düşünülebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenliliğe ilişkin veri bulunmaması nedeniyle, trazodonun 18 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmemektedir. Çocuklarda ve ergenlerde kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

Geriyatrik popülasyon:

Çok yaşlı veya zayıf hastalarda önerilen başlangıç dozu, bölünmüş dozlar halinde veya tek doz halinde yatma vaktinde uygulanan 100 mg/gün'dür. Bu doz, tolerans ve etkinliğe bağlı olarak, “Erişkinlerde kullanımıâ€� başlığı altında açıklandığı şekilde, gözetim altında aşamalı olarak artırılabilir. Bu hastalarda genel olarak bir seferde 100 mg'ın üzerindeki dozların kullanımından kaçınılmalıdır. Dozların günde 300 mg'ın üzerine çıkılması olası değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Trazodon veya bölüm 6.1'de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanımı

DESYREL®, çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanılmamalıdır. Antidepresanla tedavi edilen çocuklarda ve adolesanlarda yapılan klinik araştırmada intihar davranışı (intihar teşebbüsü veya intiharın planlanması) ve düşmanlık duygusu (esas itibarıyla saldırganlık, inatlaşma ve öfke) plaseboya oranla daha sık gözlenmiştir. Bunun dışında çocuk ve adolesanlarda büyüme, olgunlaşma, bilişsel ve davranışsal gelişme ile ilgili uzun süreli güvenlik verileri bulunmamaktadır.



İNTİHAR/İNTİHAR DÜŞÜNCELERİ

Depresyon, intihar düşünceleri, kendine zarar verme ve intihar (intiharla ilişkili olaylar) riskinde artışla bağlantılıdır. Bu risk anlamlı remisyon meydana gelinceye kadar devam eder. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha uzun süre düzelme görülmeyebileceğinden, hastalar bu düzelme meydana gelinceye kadar yakından izlenmelidir. Genel klinik deneyim, intihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabildiği yönündedir.

İntiharla ilişkili olaylar öyküsü olan hastalar ya da tedaviye başlanmadan önce anlamlı derecede intihar düşüncesi sergileyen hastaların intihar düşünceleri ya da intihar girişimleri açısından daha büyük risk altında olduğu bilinmektedir ve bu hastalar tedavi sırasında dikkatle izlenmelidir. Psikiyatrik bozukluklarda antidepresan ilaçlarla yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmaların meta-analizi, 25 yaşın altındaki hastalarda intihar davranışı riskinin plaseboya kıyasla antidepresanlarla arttığını göstermiştir.

İlaç tedavisinin başlangıcı ve doz değişikliklerinde hastalar, özellikle de yüksek risk taşıyanlar yakından izlenmelidir. Hastalar(vehastalarınbakıcıları),herhangi bir klinik kötüleşme,

Aşağıdaki hastalıkları olan hastalarda dikkatli doz uygulaması ve düzenli izleme yapılması önerilmektedir:

Epilepsi (özellikle dozajda ani artış veya azalmalardan kaçınılmalıdır),

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Genel:

Antipsikotiklerin, hipnotiklerin, sedatiflerin, anksiyolitiklerin ve antihistaminik ilaçların

Oral kontraseptifler, fenitoin, karbamazepin ve barbitüratların hepatik etkileri nedeniyle antidepresanların metabolizması hızlanır. Antidepresanların metabolizması, simetidin ve diğer bazı antipsikotikler tarafından inhibe edilir.

Oral antikoagülan ve/veya antiplatelet ajanlar: Nadiren artmış kanama ile birlikte antikoagülan fonksiyonlarda (laboratuvar değerleri ve/veya klinik belirti ve semptomlar) değişiklik bildirilmiştir.

CYP3A4 inhibitörleri:

İlaç metabolizması ile ilgili in vitro çalışmalar, trazodon eritromisin, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir ve nefazodon gibi güçlü sitokrom CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte verildiğinde ilaç etkileşimi potansiyelinin bulunduğunu göstermektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (proteaz inhibitörleri, SSRİ'ler) trazodonun plazma konsantrasyonunda belirgin artışa yol açması olasıdır. Sağlıklı gönüllülerdeki in vivo çalışmalarda, günde 2 kez 200 mg ritonavir dozunun trazodonun plazma düzeylerini iki kattan fazla artırarak bulantı, senkop ve hipotansiyona yol açtığı doğrulanmıştır.

Trazodonun güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte kullanılması durumunda, daha düşük bir trazodon dozu düşünülmelidir.

Ancak, trazodon ile güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.

Karbamazepin:

Karbamazepin ile birlikte uygulama trazodonun plazma konsantrasyonlarında azalmayla sonuçlanmaktadır. Günde 400 mg karbamazepin ile eşzamanlı kullanım, trazodon ve aktif metaboliti m-klorofenilpiperazinin plazma konsantrasyonlarında sırasıyla %76 ve %60 oranında azalmaya yol açmıştır. Trazodon dozajında bir artış gerekip gerekmediğini saptamak üzere hastalar yakından izlenmelidir.

Trisiklik antidepresanlar:

Etkileşim riskinden dolayı eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. Serotonin sendromu ve kardiyovasküler yan etkilere çok dikkat edilmelidir.

Fluoksetin:

Trazodon bir CYP1A2/2D6 inhibitörü olan fluoksetin ile birlikte kullanıldığında yükselmiş trazodon plazma düzeyleri ve advers etkilere ilişkin nadir vakalar bildirilmiştir. Bir farmakokinetik etkileşimin altında yatan mekanizma tam olarak anlaşılmış değildir. Farmakodinamik etkileşim (serotonin sendromu) olasılığı dışlanamaz.

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ):

MAOİ ile olası etkileşim zaman zaman bildirilmiştir. Bazı klinisyenler ikisini aynı zamanda verse de, trazodonun MAOİ ile eşzamanlı olarak ya da bu maddelerle tedavinin sonlandırılmasından sonraki iki hafta içinde kullanılması önerilmemektedir. Trazodon tedavisinin sonlandırılmasından sonraki bir hafta içinde MAOİ'lerinin uygulanması da önerilmemektedir.

Fenotiazinler:

Trazodonun klorpromazin, flufenazin, levomepromazin, perfenazin gibi fenotiazinler ile

birlikte kullanılması durumunda şiddetli ortostatik hipotansiyon gözlenmiştir.

Anestezikler/kas gevşeticiler:

Trazodon hidroklorür kas gevşeticilerin ve uçucu anesteziklerin etkisini arttırabilir ve bu tip

durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Alkol:

Trazodon alkolün sedatif etkilerini şiddetlendirmektedir. Trazodon tedavisi sırasında alkolden kaçınılmalıdır.

Levodopa:

Antidepresanlar levodopanın metabolizmasını hızlandırabilir.

Diğer:

Trazodonun QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla birlikte kullanımı torsade de pointes dahil olmak üzere ventriküler aritmi riskini arttırabilir. Bu ilaçlar trazodon ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Trazodon yalnızca çok zayıf bir noradrenalin geri alım inhibitörü olduğundan ve tiramine kan basıncı yanıtını değiştirmediğinden, guanetidin benzeri bileşiklerin hipotansif etkisiyle etkileşim olası değildir. Bununla birlikte, laboratuvar hayvanlarında yapılan çalışmalar, trazodonun klonidinin akut etkilerinin çoğunu inhibe edebileceğini düşündürmektedir. Diğer antihipertansif ilaç tipleri söz konusu olduğunda, hiçbir klinik etkileşim bildirilmemişse de, etkide güçlenme olasılığı dikkate alınmalıdır.

Trazodon Hypericum perforatum (St John's Wort) içeren preparatlarla birlikte uygulandığında istenmeyen etkiler daha sık olabilir.

Trazodon ve varfarini aynı zamanda alan hastalarda protrombin zamanında değişiklikler

bildirilmiştir.

Trazodon ile eşzamanlı kullanım digoksin veya fenitoinin serum düzeylerinde artışla sonuçlanabilir. Bu hastalarda serum düzeylerinin izlenmesi düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) DESYREL®'in çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımına ilişkin bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /veveya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Trazodona maruz kalınan sınırlı sayıda (< 200) gebeliğe ilişkin veriler trazodonun gebelik üzerinde ya da fetus/yenidoğan çocuğun sağlığı üzerinde herhangi bir advers etkisini göstermemektedir. Bugüne kadar, başka hiçbir ilgili epidemiyolojik veri alanı mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar terapötik dozlarda gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya postnatal gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere işaret etmemektedir (“â€� bölümüne bakınız).

Gebe kadınlara reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Trazodon doğuma kadar kullanıldığında, yenidoğanlar yoksunluk semptomlarının ortaya çıkması açısından izlenmelidir.

Laktasyon dönemi

Sınırlı veriler, trazodonun insanlarda meme sütüne geçişinin düşük olduğunu göstermektedir, ancak aktif metabolitin düzeyleri bilinmemektedir. Yeterli veri bulunmadığından, emzirmenin sürdürülmesi/kesilmesi ya da trazodon ile tedavinin sürdürülmesi/kesilmesi konusundaki karar, emzirmenin çocuğa yararı ve trazodon tedavisinin anneye yararı dikkate alınarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda 300 mg/kg/gün'e kadar varan dozlarda fertilite üzerinde herhangi bir etki

gözlenmemiştir (“â€� bölümüne bakınız).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Trazodon araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif veya orta dereceli etkiye sahiptir. Hastalar uyuşukluk hali, sedasyon, baş dönmesi, konfüzyonel durumlar veya bulanık görmeden etkilenmediklerine emin oluncaya kadar araç veya makine kullanmanın risklerine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Trazodon tedavisi sırasında veya tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihar davranışları vakaları bildirilmiştir (“

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

â€� bölümüne bakınız).

Bazıları tedavi edilmeyen depresyon vakalarında yaygın olarak bildirilen aşağıdaki

semptomlar trazodon tedavisi alan hastalarda da kaydedilmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Kan diskrazileri (agranülositoz, trombositopeni, eozinofili, lökopeni ve anemi

dahil)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar

Endokrin hastalıklar

Bilinmiyor: Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiponatremi1, kilo kaybı, anoreksi, iştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: İntihar düşüncesi veya intihar davranışları2, konfüzyonel durum, insomnia, dezoryantasyon, mani, anksiyete, sinirlilik, ajitasyon (çok seyrek olarak deliryuma alevlenir), delüzyon, saldırgan reaksiyon, halüsinasyonlar, kabuslar, libidoda azalma, yoksunluk sendromu

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serotonin sendromu, konvülsiyon, nöroleptik malign sendrom, baş dönmesi, vertigo, baş ağrısı, uyuşukluk hali3, huzursuzluk, azalmış uyanıklık, tremor, bulanık görme, hafıza bozukluğu, miyoklonus, ifade güçlüğü, parestezi, distoni, tat alma duyusunda değişiklik

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Kardiyak aritmiler4 (Torsade de Pointes, palpitasyonlar, prematüre ventriküler kontraksiyonlar, ventriküler ikili vurular, ventriküler taşikardi dahil), bradikardi, taşikardi, EKG anormallikleri (QT uzaması)2

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon, senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Nazal konjesyon, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bulantı, kusma, ağız kuruluğu, konstipasyon, diyare, dispepsi, mide ağrısı,

gastroenterit, artmış salivasyon, paralitik ileus

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon anormallikleri (sarılık ve hepatoselüler hasar dahil)5, intrahepatik kolestaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Deri döküntüsü, pruritus, hiperhidroz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı, miyalji, artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Miktürisyon bozukluğu, idrar kaçırma, idrar yapamama (üriner retansiyon)

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Bilinmiyor: Priapizm6

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Zayıflık, ödem, influenza-benzeri semptomlar, bitkinlik, göğüs ağrısı, ateş

Araştırmalar

Bilinmiyor: Yükselmiş karaciğer enzimleri

1 Semptomatik hastalarda sıvı ve elektrolit durumu izlenmelidir.

2 Ayrıca “

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

â€� bölümüne bakınız.

3 Trazodon, tedavinin ilk günleri sırasında görülen, genellikle devam eden tedaviyle birlikte ortadan kalkan uyuşukluk haline neden olabilen sedatif özelliklere sahip bir antidepresandır.

4 Hayvanlarda yapılan çalışmalar, trazodonun trisiklik antidepresanlardan daha az kardiyotoksik olduğunu göstermiştir ve klinik çalışmalar bu ilacın insanlarda kardiyak aritmilere neden olma ihtimalinin daha düşük olabileceğini düşündürmektedir. Önceden kardiyak hastalığı bulunan hastalarda yapılan klinik çalışmalar, trazodonun bu popülasyondaki bazı hastalarda aritmojenik olabileceğini göstermektedir.

5 Karaciğer fonksiyonu üzerinde bazen şiddetli olan advers etkiler nadiren bildirilmiştir. Bu tip etkilerin meydana gelmesi halinde, trazodon derhal kesilmelidir.

6 Ayrıca “

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

â€� bölümüne bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Toksisite özellikleri:

En sık bildirilen doz aşımı reaksiyonları uyuşukluk hali, baş dönmesi, bulantı ve kusmayı içermektedir. Daha ciddi vakalarda koma, taşikardi, hipotansiyon, hipernatremi, konvülsiyonlar ve solunum yetersizliği bildirilmiştir. Kardiyak özellikte olanlar bradikardi, QT uzaması ve torsade de pointes'i içerebilir. Semptomlar doz aşımından sonra 24 saat veya daha uzun bir zaman içinde ortaya çıkabilir.

Diğer antidepresanlarla kombinasyon halindeki trazodonun doz aşımı serotonin sendromuna neden olabilir.

Tedavisi:

Trazodonun spesifik bir antidotu yoktur. Bir gramdan fazla trazodon almış erişkinlerde ya da 150 mg'dan fazla trazodon almış çocuklarda başvurudan sonra 1 saat içinde aktif kömür uygulaması düşünülmelidir. Alternatif olarak, erişkinlerde potansiyel olarak yaşamı tehdit edici bir aşırı dozun alınmasını takiben 1 saat içinde gastrik lavaj düşünülebilir.

Hasta aşırı doz alınmasından sonra en az 6 saat (veya eğer sürekli salımlı bir preparat alınmışsa 12 saat) süreyle gözlenmelidir. Kan basıncı, nabız ve Glasgow Koma Ölçeği (GCS) izlenmelidir. Eğer GCS düşerse oksijen satürasyonu izlenmelidir. Semptomatik hastalarda kardiyak izleme uygundur.

Tek kısa konvülsiyonlar tedavi gerektirmez. Sık veya uzayan konvülsiyonlar intravenöz diazepam (0,1-0,3 mg/kg vücut ağırlığı) ya da lorazepam (erişkinde 4 mg ve çocukta 0,05 mg/kg) ile kontrol edilmelidir. Eğer bu önlemler nöbetleri kontrol etmezse, bir intravenöz fenitoin infüzyonu yararlı olabilir. Oksijen verilmeli, asit-baz ve metabolik bozukluklar gerektiği şekilde düzeltilmelidir.

Tedavi, hipotansiyon ve aşırı sedasyon durumunda semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Şiddetli hipotansiyonun devam etmesi halinde inotropik ajanların (örneğin; dopamin veya dobutamin) kullanılması düşünülmelidir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.