DIENILLE 2 mg/0.03 mg 21 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Östrojenler ve progestajenler, fıks kombinasyonlar ATC kodu: G03FA15.

DİENİLLE antiandrojenik etkisi ile kombine bir oral kontraseptif olup; progestojen olarak dienogest, östroj en olarak ise etinilestradiol içermektedir.

DİENİLLE’nin kontraseptif etkisi ovülasyon inhibisyonu ve servikal salgıdaki değişiklikler gibi birçok faktörün etkileşmesi ile ortaya çıkar.

Büyük ölçekli bir çalışmaya dayanarak Pearl Index ayarlanmamış olarak 0,14, ayarlanmış değer olarak ise 0,09’dur.

Etinilestradiol ve dienogest kombinasyonunun antiandrojenik etkisi diğerleri arasında androjen serum seviyelerini azaltmaya dayanır.

Dienogest, bir nortestesteron türevi olmakla birlikte diğer sentetik progesteronlar ile karşılaştırıldığında, in vitro olarak 10-30 kat daha düşük bir afıniteye sahiptir. Dienogest’in in vivo anlamda; androjen, mineralokortikoid veya glukokortikoid etkisi yoktur.

Tek başına alındığında, dienogest, 1 mg / gündük bir dozda yumurtlamayı inhibe eder.

Daha yüksek dozlu etinilestradiol içeren kombine oral kontraseptiflerin (örn. 0.05 mg) diğer kanser türlerinin gelişimine karşı önemli bir koruma sağladığı gösterilmiştir (örn. yumurtalık, endometriyal).

Düşük doz kombine oral kontraseptiflerde de bu özelliğin geçerliliği henüz tam olarak saptanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Etinilestradiol

Emilim:

Oral olarak alınan etinilestradiol hızla ve tamamen emilir. Tek alimim takiben 1,5-4 saat sonra yaklaşık 67 pg/ml olan en yüksek etkin madde düzeyine ulaşılmıştır. Emiliminin ardından “ilk geçiş etkisi” ile etinilestradiol büyük ölçüde metabolize olur, böylece ortalama oral biyoyararlanımı yaklaşık %44’tür.

Dağılım:

Etinilestradiol yüksek oranda, fakat non-spesifık (yaklaşık %98) olarak serum albümine bağlanır ve steroid hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) serum seviyelerini yükseltir. Etinilestradiol belirgin olarak yaklaşık 2,8-8,6 L/kg arasında dağılım hacmine sahiptir.

Biyotransformasvon:

Etinilestradiol hem ince bağırsak mukozasında hem de karaciğerde konjuge olur. Etinilestradiol, aromatik hidroksilasyon yoluyla metabolize olur, ancak birçok hidroksillenmiş ve metillenmiş türevleri oluşur ve bunlar serbest veya glukuronid veya sülfat metabolitleri şeklinde bulunurlar. 2,3-7 ml/dak/kg Tık bir metabolik klerens oranı tespit edilmiştir.

Eliminasvon:

Etinilestradiol serum seviyelerinin düşüşü 1 saat ve 10-20 saat yarı ömürlü olmak üzere iki fazda karakterize edilmektedir. Değişmemiş ilaç atılmaz. Etinilestradiol metabolitlerinin yarılanma ömrü yaklaşık 1 gündür. Metabolitleri böbrek ve safradan 4:6 oranında atılırlar.

Kararlı durum:

Tekli dozun ardından plazmadaki serum seviyesi iki katma çıktığı anda, tedavi periyodunun ikinci yarısında kararlı duruma ulaşılır.

Dienogest

Emilim:

Oral olarak alman dienogest hızla ve hemen hemen tamamen emilir. DİENİLLE aliminin ardından 2,5 saat sonunda maksimum ilaç serum düzeyi 51 pg/ml’ye ulaşılır. Etinilestradiol ile kombinasyonuyla, ortalama biyoyararlanım yaklaşık %96’dır.

Dağılım:

Dienogest serum albümine bağlanır, ancak SHBG’ye veya kortikosteroid bağlayıcı globulin’e (CBG) bağlanmaz. İlaç düzeylerinin %90’ı non-spesifık olarak albümine bağlanırken %10’u bağlanmayarak serbest kalır. Dienogest yaklaşık 37-45 L dağılım hacmine sahiptir.

Biyotransformasvon:

Dienogest çoğunlukla hidroksilasyon ile metabolize edilir; ancak konjugasyon da endokrinolojik inaktif metabolitler oluşturmak için önemli bir rol oynar. Bu metabolitler plazmadan hızlı bir şekilde elimine edilir ve bunun yanında değişmemiş dienogest ve metabolitleri insan plazmasında tespit edilemez. Tek bir doz sonrasında, toplam klerensi (C1 / F) 3.6 L/saattir.

Eliminasvon:

Dienogest 8,5-10,8 saatlik bir yanlanma ömrüne sahiptir. Dienogest’in sadece ihmal edilebilir bir miktan değişmeden böbrek yoluyla atılır. 0.1 mg / kg dozlamadan sonra, böbrek ve feçes atılım oranı 3:1 olmuştur. Oral uygulamadan sonra dozun % 86’sı 6 gün içinde elimine edilmekle birlikte, büyük bir kısmı esas olarak idrar ile ilk 24 saat içinde atılır.

Kararlı durum:

Dienogest’in farmakokinetiği SHBG proteinlerinin serum düzeyinden etkilenmez. Günlük uygulandığında Dienogest serum seviyesi 1,5 kat yükselir ve kararlı hal durumuna 4 gün sonunda ulaşılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmalarında, etinilestradiolun ve dionegestin etkileri bilinen farmakolojik etkiyle ilişkili olanlarla sınırlı kalmıştır.

Dienogest ile yapılan üreme toksikoloji testleri sonucunda tipik gestojenik etkiler gözlenmiştir: implantasyon öncesi ve sonrası anormalliğin artışı, gebelik süresinin uzaması, yeni doğan ölüm oranındaki artış. Yüksek doz Dienogest’in ileri fazdaki gebelik ve laktasyon süresinde hayvanlara verilmesi sonucu, bir sonraki nesilde bozulmuş doğurganlık gözlenmiştir.

Etinilestradiol kombine oral kontraseptif ürünlerin çoğunda östrojen bileşenidir. Yüksek dozlarda embriyotoksik olduğu ve ürogenital organların farklılaşması üzerine olumsuz etkisi olduğu saptanmıştır.

Bu zamana kadar yapılan çalışmalar neticesinde hiçbir preklinik toksisite verisi elde edilmemiş olmakla beraber; genellikle kombine oral kontraseptif kullanımı ile ilgili gerçekler, yukarıda belirtilenlerin yanı sıra ürünün tekrarlanan uygulama sonucunda, genotoksisite ve karsinojenisite için özel bir risk faktörü olabileceği belirtilmemiştir.

Cinsel hormonların spesifik hormon-bağımlı doku ve tümörlerin büyümesinde etkili olabileceği de gözardı edilmemelidir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.