5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanılan non-streoidal antiinflamatuvar preparatları ATC kodu: M02AA15

DİKLORON EMULGEL FORTE antiinflamatuvar, analjezik ve antipiretik özellikleri olan nonsteroidal antiinflamatuvar (NSAİ) bir ilaçtır. Diklofenakın primer etki mekanizması prostaglandin sentezinin inhibisyonudur.

Etki mekanizması:

DİKLORON EMULGEL FORTE topikal kullanıma uygun olarak tasarlanmış antiinflamatuvar ve analjezik preparattır. DİKLORON EMULGEL FORTE, inflamasyon ve travmatik ya da romatizmal kaynaklı ağrıda ağrıyı rahatlatır, şişmeyi azaltır, hastanın hareketlerini geliştirir ve normal fonksiyonlara geri dönüş süresini kısaltır.

Bir bilek burkulması çalışmasında (VOPO-P-307) diklofenak dietilamin ağrıyı hızlı şekilde rahatlatmıştır. Hareketle oluşan ağrıda (POM), tedavinin başlamasından primer olarak bitiş nokrası olan dört gün sonra, diklofenak dietilamin kullanan hastalarda Visual Analogue Scale (VAS)da 100 mm üzerinden yaklaşık 50 mm azalma, plasebo gruptaki 24,4 mm azalmanın

yaklaşık iki katıdır. Diklofenak dietilaminin efikasisi plasebo ile karşılaştırıldığında son derece anlamlı olarak üstündür (p<0,0001). En önemlisi, diklofenak dietilamin ile tedaviye başlandıktan sonra iki gün gibi erken sürede POM'da 32 mm azalmaya karşılık plasebo grubunda yalnızca 18 mm (p<0,0001) azalma sağlanmıştır.

DİKLORON EMULGEL FORTE şişmenin tedavisinde de etkilidir. Tedaviye başlandıktan sekiz gün sonra, incinmiş ve kontralateral ayak bilekleri arasındaki şişlik için ortalama fark diklofenak dietilamin için 0,3 cm ve plasebo için 0,9 cm'dir (p<0,0001).

Ayrıca diklofenak dietilamin'in efikasitesinin kanıtı olarak diklofenak dietilamin için POM'da medyan süresine göre gösterilen %50 azalma 4 günde sağlanırken plasebo grupta 8 günde sağlanmıştır. Medyan süresi, 30 mm VAS skor ya da POM için daha düşük, her iki aktif tedavi grubunda 4 günden az, plasebo grubunda 9 gündür.

Çalışma VOPV-P-307 ile ayrıca bilek burkulmasındaki ağrıda tedavide hasta memnuniyeti değerlendirildi. Beşinci günde diklofenak dietilamin uygulanan bireylerde tedavi memnuniyeti

%84 oranında iyi, çok iyi ya da mükemmel olarak oylanırken plasebo uygulanan hastalarda bu oran yalnızca %23 olmuştur (p<0,0001).

Post hoc analizinde populasyondaki I ve II. derece bilek burkulması olan tüm bireyler, VAS yoluyla belirlenen 80 mm POM skoru taban değer alınarak bu değerin aşağısında ya da üzerinde olarak kategorize edilmiştir ve efikasi her bir alt grupta değerlendirilmiştir. Tedavinin başlamasından dört gün sonra, diklofenak dietilamin POM'un azalmasıda hem taban değer ≥80 mm (diklofenak dietilamin 56,4 mm; plasebo 27,2 mm; p<0,0001), hem taban değeri <80 mm (diklofenak dietilamin 44,1 mm; plasebo 24,6 mm; p<0,0001) olan hastalarda primer efikasi bitiş noktasında plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede daha iyidir.

DİKLORON EMULGEL FORTE, sulu-alkolik bazlı olması sayesinde sakinleştirici ve serinletici bir etki sağlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Deriden emilen diklofenak miktarı, diklofenak dietilamin'in uygulandığı cilt ve tedavi alanına temas süresi ile orantılı olup toplam uygulanan doz ve derinin hidrasyonuna da bağlıdır. Yaklaşık 400 cm'lik bir alana topikal uygulamasından sonra (2 uygulama/gün), diklofenak dietilamin plazma konsantrasyonu ile belirlenen sistemik maruz kalma ölçüsü, diklofenak

%1,16 (4 uygulama/gün) ile aynıdır. Diklofenak dietilamin için diklofenak rölatif biyoyararlanımı (EAA oranı) 7. günde tablete kıyasla (50 mg diklofenak sodyum tablet)

%4,5'tur. Emilim nem ve buhar geçirgen bandaj ile farklılık göstermemiştir.

Diklofenak dietilamin %2,32 formülasyonunda bir permeasyon arttırıcı (%0,75 oleil alkol) içerir. Bir in vitro cilt bariyeri permeasyon çalışmasında, bu formülasyon, her ikisi de tek bir

dozda 20 mg/cm'de uygulanan %1,16 diklofenak dietilamin ile karşılaştırılmıştır. Bulgular, diklofenak dietilamin %2,32'nin (6.11 ± 1.27 μg/cm) kümülatif diklofenak deri geçirgenliğinin, diklofenak dietilamin %1,16 (2.07 ± 0.38 μg / cm) ile karşılaştırıldığında 24 saat sonra yaklaşık üç kat daha fazla olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar başka bir çalışmada da tekrar elde edilmiştir.

Dağılım:

Diklofenak el ve diz eklemlerine lokal olarak uygulandıktan sonra, plazma, sinoviyal doku ve sinoviyal sıvıdaki diklofenak seviyeleri ölçülebilir. Diklofenak topikal uygulamasından sonra elde edilen en yüksek diklofenak plazma konsantrasyonları aynı miktarda diklofenak içeren diklofenak sodyum tablet'e göre yaklaşık 100 kat daha düşüktür. Diklofenak başlıca albumin (%99,4) olmak üzere serum proteinlerine %99,7 oranında bağlanır.

Diklofenak ciltte birikerek alt dokularda sürekli salımlı ilaç sağlayan bir rezervuar gibi davranır. Diklofenak buradan tercihen dağılır ve eklem gibi derin inflamasyonlu dokularda bulunur. Buradaki konsantrasyonu plazma konsantrasyonlarının 20 katına kadar yüksek bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Diklofenakın biyotransformasyonu, tekli ve çoklu hidroksilasyonu takiben glukuronidasyon ve bozulmamış molekülün glukuronizasyonu basamaklarını içerir.

Eliminasyon:

Diklofenakın plazmadan total sistemik klirensi 263±56 mL/dk. (ortalama değer ± standart sapma)'dır. Plazma terminal yarı ömrü 1–2 saattir. Iki aktif metabolit de dahil olmak üzere metabolitlerin dördü de 1–3 saatlik kısa bir yarılanma ömrüne sahiptir. Diğer bir metabolit 3- hidroksi–4 metoksi diklofenak uzun bir yarılanma ömrüne sahip olmakla birlikte hemen hemen inaktiftir. Diklofenak ve metabolitleri başlıca idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda diklofenak veya metabolitlerinin birikmesi beklenmez.

Diklofenakın kinetiği ve metabolizması kronik hepatit veya dekompanse olmayan siroz hastalarında, karaciğer hastalığı olmayan hastalar ile aynıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diklofenak, akut ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları ile genotoksisite, mutajenite ve karsinojenite çalışmalarından elde edilen klinik öncesi verilerde, amaçlanan terapötik dozlarda, insanlar için herhangi bir tehlike oluşturmamıştır.

Fareler, sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir. Diklofenakın sıçan ebeveynlerinin fertilitesi üzerinde bir etkisi olmamıştır. Yavrunun doğum öncesi veya doğum sonrası gelişimi üzerinde etkisi yoktur.

Diklofenak dietilamin çeşitli çalışmalarda iyi tolere edilmiştir. Fototoksisite potansiyeli yoktur ve diklofenak içeren jel ciltte duyarlılık ya da iritasyona neden olmaz.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.