DIVINA 21 tablet Farmakolojik Özellikler

DİVİNA tercihen akşam alınır. Unutulduğu takdirde ertesi sabah alınır ve aynı gün akşamı normal doz ile tedavi sürdürülür. Eğer hem akşam hem sabah alınması unutulursa tedaviye normal doz ile devam edilir ancak hafif bir kanama görülebilir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Progestojenler ve östrojenler (sabit kombinasyonlar) ATC Kodu: G03FB06

DİVİNA iki-fazlı bir östrojen-progestojen ürünüdür. Aktif madde östradiol valerat bir sentetik 17ï�¢ östradiol'dür; endojen insan östradiol'ü ile kimyasal ve biyolojik olarak aynıdır. Postmenopozal kadınlarda, endojen östrojen üretimindeki azalmayı yerine koyar ve menopozal semptomları giderir. Östrojenler menopoz ve ovariektomi sonrası osteoporozu önler.

Östrojenler endometriyal büyümeyi destekler, progesteron olmaksızın verilen östrojen endometriyal hiperplazi ve kanser riskini artırır. Progesteronun eklenmesi, sağlam uterusu olan kadınlarda östrojenin neden olduğu endometriyal hiperplazi riskini belirgin derecede azaltır.

Medroksiprojesteron asetat (MPA), doğal projestojenin bir 17 alfa-hidroksi 6-metilprojesteron türevi olup, noretisteron asetat gibi 19-norprojestojen türevlerinden daha az androjenik etkilidir. MPA projestojen-spesifik reseptörlere bağlanır ve endometriyumda proliferatif fazdan sekretuar faza doğru bir değişime neden olur.

Klinik çalışma sonuçları

Östrojen eksikliğinin neden olduğu semptomların azaltılması ve kanama profili

Tedavinin ilk haftalarında menopoz semptomları azalmıştır. Kadınların %86'sında ortalama 5 gün süren çekilme kanaması (düzenli menstrüasyon-benzeri kanama) olmuştur. Çekilme kanaması genellikle son 2 mg EV + 10 mg MPA kombinasyon tabletini aldıktan 2-3 gün sonra başlamıştır.

Ara kanama ve/veya lekelenme tedavinin ilk üç ayında kadınların %24'ünde, 10-12 ay tedavi alan kadınların %34'ünde gerçekleşmiştir. Tedavinin ilk yılında kadınların %10'unda amenore gelişmiştir.

Osteoporozun önlenmesi

Menopoza bağlı östrojen eksikliği kemik yıkımında artmaya ve kemik kütlesinde azalmaya neden olur. Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerine östrojenlerin etkisi doz-bağımlıdır. Koruma tedavi sürdürüldüğü müddetçe etkili görünmektedir. Hormon replasman tedavisi kesildiğinde, kemik kütlesi hormon tedavisi kullanmayanlarda olduğu gibi azalır.

KSG çalışması ve meta analizler sağlıklı kadınlarda hormon replasman tedavisinin (hem tek başına östrojen hem de kombinasyon tedavisi) kalça ve lomber omurga kırıklarını ve diğer osteoporotik kırıkları azalttığını göstermektedir. Hormon replasman tedavisi düşük kemik mineral dansitesi veya osteoporozu olan kadınlardaki kemik kırıklarını da önleyebilir, ancak şimdilik kanıtlar sınırlıdır.

Bir yıllık DİVİNA tedavisinden sonra lomber omurga kemik mineral yoğunluğu (KMY) %4,5 (± 2.9), 2 yıl sonra %6,5 (±3,1) artmıştır. Tedavi sırasında lomber omurga KMY düzeyi aynı kalan veya artan kadın yüzdesi bir yıl sonra %95,8 ve iki yıl sonra %95,7 idi.

DİVİNA kalça KMY düzeyini de etkilemiştir. Femur boynunda artış bir yıl sonra %1,0 (±3,2) ve 2 yıl sonra %1,8 (± 3,9) idi. Tedavi sırasında femur boynu KMY düzeyi aynı kalan veya artan kadın yüzdesi bir yıl sonra %58,3 ve iki yıl sonra %60,9 idi. Ward üçgeni için karşılık gelen değerler %4,7 (±5,9) ve %7,0 (±5,1) idi ve Ward üçgenindeki KMY düzeyinin tedavi sırasında aynı kaldığı veya arttığı kadın yüzdesi %83,3 ve %100 idi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Östradiol valerat oral uygulama sonrası iyi emilir ve hızlı şekilde serbest östradiol'e metabolize olur. DİVİNA ile yapılan farmakokinetik çalışmada, östradiolün maksimum plazma düzeylerine 6,7±2,9 saat (t) ulaşmıştır. Bir çoklu-doz çalışmasında, 2 mg'lık bir dozu takiben doruk plazma konsantrasyonu (C) yaklaşık 234 ± 99 pmol/L, ortalama düzey (C) 180

± 81 pmol/L ve vadi düzeyi (C) 135 ± 75 pmol/L idi. Sonuçlar ortalama değer ± SD (standart sapma) olarak sunulmaktadır.

Vücutta östradiol, seks hormonu bağlayıcı globuline ve albümine bağlanır. Serbest östradiol, karaciğerde kısmen östron gibi daha az aktif östrojenlere metabolize edilir. Östronun doruk plazma konsantrasyonu, bir tabletin uygulanmasından 5,9 ± 1,9 saat sonra görülebilir. Östronun C'ı yaklaşık 1,660 ± 871 pmol/l, C819 + 519 pmol/l ve Kaverage 1,120 ± 674 pmol/l idi. Sonuçlar ortalama değerler ± SD olarak sunulmuştur. Östrojenlerin çoğu, konjugatlar (sülfatlar ve glukuronidler) olarak böbrekler yoluyla atılır.

Medroksiprogesteron asetat, gastrointestinal kanaldan kolayca absorbe edilirek dolaşımdan ekstravasküler dokuya dağılır. DİVİNA uygulanmasını takiben MPA maksimum plazma konsantrasyonuna 2,9±1,8 saatte ulaşır. 10 mg'lık bir MPA dozundan sonra, Cdeğeri yaklaşık 720 ± 285 pg/mL, C212 + 82 pg/mL ve C311 + 117 pg/mL idi. Sonuçlar ortalama değer ± SD olarak sunulmaktadır. Terminal eliminasyon yarı ömrü 50 ila 60 saattir. Metabolizma hakkında sınırlı dokümantasyon vardır. MPA karaciğerde metabolize edilir ve esas olarak feçes (dışkı) ve ayrıca kısmen idrar ve safrada glukuronidler olarak atılır. Medroksiprogesteronun metabolitlerinin farmakolojik aktivitesi ile ilgili bir bilgi bulunmamaktadır.

Dağılım:

Östradiol dolaşımda, seks hormonu bağlayıcı globulinlere ve albumine bağlı olarak bulunur. Medroksiprogesteron asetat %70 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Serbest östradiol karaciğerde metabolize edilerek, kısmen daha az aktif olan östron olan östrojenlere çevrilir.

Medroksiprogesteron asetat karaciğerde metabolize edilir.

Eliminasyon:

Östron enterohepatik döngüye girer ve yarı ömrü 15 ila 20 saattir. Östrojenlerin çoğunluğu, konjugatları (sülfatlar veya glukuronitler) olarak böbrek yoluyla itrah edilirler. Medroksiprogesteron asetat eliminasyon yarı ömrü 50 – 60 saattir, glukuronit şeklinde idrar ve safra yoluyla itrah edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları, östradiol ve medroksiprojesteron asetatın beklenen östrojen ve projestojen etkilere sahip olduğunu göstermiştir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.