DOBCARD 250 mg / 20 ml infüzyon için konsantre çözelti içeren 10 ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjik ve dopaminerjik ilaçlar ATC kodu: C01CA07

Dobutamin doğrudan β adrenerjik reseptörleri stimüle eder ve genellikle selektif bir β- adrenerjik agonisti olduğu düşünülmektedir. İlacın etki mekanizması karışıktır. β-adrenerjik etkilerinin, adenilat siklaz aktivitesinin stimülasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Terapötik dozlarda, dobutaminin hafif βve αadrenerjik reseptör agonist etkileri vardır, bunlar göreceli olarak dengelidir ve sistematik vaskülatür üzerinde minimum net direkt etki ile sonuçlanır. Dopaminin aksine, dobutamin endojen norepinefrinin serbest bırakılmasına

neden olmaz. Dobutaminin terapötik dozlarının ana etkisi kardiyak stimülasyondur. Miyokardiyum üzerinde ilacın pozitif inotropik etkisi, temel olarak β-adrenerjik stimülasyon yoluyla belirmekteyken, deneysel bulgular α-adrenerjik stimülasyonun da dahil olabileceğini ve α-adrenerjik aktivitenin temel olarak ilacın (-) stereoizomerinden kaynaklandığını ortaya koymaktadır.

Dobutaminin β-adrenerjik etkileri miyokardiyumda pozitif inotropik etki ortaya koyar ve artmış miyokardiyal kontraktilite ve sağlıklı bireyler ve konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda kalp atım hacminden dolayı kardiyak çıkışta bir artışla sonuçlanır. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda artan sol ventrikül dolum basıncı azalır. Terapötik dozlarda, dobutamin periferik dirençte bir azalmaya neden olur, ama sistolik kan basıncı ve nabız basıncı değişmeden kalabilir veya artmış kardiyak çıkıştan dolayı artabilir. Normal dozlarla, kalp atımı genellikle önemli miktarda değişmez. Koroner kan akışı ve miyokardiyal oksijen tüketimi genellikle, artmış miyokardiyal kontraktiliteden dolayı artar.

Elektrofizyolojik çalışmalar, dobutaminin AV iletimi kolaylaştırdığını ve intraventriküler iletimi kısalttığını veya önemli bir değişikliğe neden olmadığını göstermiştir. Kardiyak aritmileri indüklemede dobutaminin eğilimi dopaminden daha az olabilir ve izoproterenol veya diğer katekolaminlerden oldukça düşüktür. Eğer, başlangıçta yükseliyorsa, pulmoner vasküler direnç azalabilir ve ortalama pulmoner arter basıncı azalabilir veya değişmeden kalabilir. Dopaminin aksine, dobutamin dopaminerjik reseptörleri etkilememektedir ve renal veya mezenterik vazodilatasyona neden olmamaktadır, ama artmış kardiyak çıkıştan dolayı idrar çıkışı artabilir.

Pediyatrik popülasyon

Dobutamin ayrıca çocuklarda inotropik etkiler sergiler, ancak hemodinamik yanıt yetişkinlerden biraz farklıdır. Çocuklarda kalp debisi artmasına rağmen, sistemik vasküler direnç ve ventriküler dolum basıncının yetişkinlere kıyasla daha az azalma, kalp atım hızı ve arteriyel kan basıncının daha fazla artma eğilimi vardır. 12 aylık veya daha küçük çocuklarda dobutamin infüzyonu sırasında pulmoner oklüzyon basıncı artabilir.

Kalp debisindeki artışlar 1 mcg/kg/dk kadar düşük infüzyon hızlarında başlamakta olup, 2,5 mcg/kg/dk'lık sistolik kan basıncında ve 5,5 mcg/kg/dk'lık kalp hızı değişimlerinde artış göstermektedir.

Dobutamin infüzyon hızlarının 10 ila 20 mcg/kg/dk arasında artışı genellikle kalp debisinde daha fazla artışa neden olur.

Dobutamin stres ekokardiyografi

İskemik tanı: Pozitif inotropik test ve özellikle dobutamin stresi altındaki pozitif kronotropik etkiler nedeniyle miyokardiyal oksijen (ve substrat) ihtiyacı artar. Önceden var olan bir koroner arter stenozu ile, koroner kan akışının yetersiz artışı, ilgili segmentte yeni gelişen bir miyokardiyal duvar motilite bozukluğu şeklinde ekokardiyogramda gösterilebilen lokal hipoperfüzyona yol açabilir.

Viyabilite tanısı: Ekokardiyogramda hipokinetik veya akinetik (sersemletme, hibernasyon nedeniyle) olan canlı miyokard, fonksiyonel kasılma rezervine sahiptir. Bu kontraktil fonksiyonel rezerv, özellikle daha düşük dozlarda (5-20 mcg/kg/dk) dobutamin stres testi sırasında pozitif inotropik etkiler tarafından uyarılır. Sistolik kontraktilitede bir gelişme, yani ilgili segmentte duvar motilitesindeki artış ekokardiyogramda gösterilebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral olarak uygulanan dobutamin, gastrointestinal yolda hızla metabolize olmaktadır. İ.V. uygulamayı takiben, etkisinin başlaması 2 dakika içindedir. Doruk plazma konsantrasyonu ve en yüksek etkilerine 10 dakika içinde ulaşır. İlacın etkisi infüzyonun kesilmesinden kısa süre sonra durur.

Dağılım:

Dağılma hacmi 0,2 L/kg'dır. Anne sütüne ve plasentaya geçip geçmediği bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Karaciğer ve diğer dokularda katekol-o-metil transferaz tarafından inaktif bileşiklerine (3-0- metil dobutamin ve dobutamin konjugatlarına) metabolize olur. Bu bileşikler glukuronik asit ile konjugasyona uğrarlar.

Eliminasyon:

Dobutaminin plazma yarı ömrü 2-3 dakikadır. Plazma klirensi kardiyak debiye bağlı değildir ve 2,4 L/dk/m dir. 3-O-metil dobutamin (farmakolojik olarak inaktif) ve dobutamin

konjugatlarının büyük kısmı idrar ile çok az bir kısmı da dışkı ile atılır. Metabolitler esas olarak (dozun 2/3'ünden fazlası) idrarla ve daha az oranda safrayla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kan düzeyleri ile infüzyon oranları arasında lineer bir bağlantı vardır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik hastaların çoğunda, plazma dobutamin konsantrasyonu ile eşik modeliyle tutarlı olan hemodinamik cevap arasında log-lineer bir ilişki vardır.

Dobutamin klirensi, 0,5 ila 20 mcg/kg/dk doz aralığında birinci dereceden kinetik ile uyumludur. Plazma dobutamin konsantrasyonu, aynı infüzyon hızındaki pediatrik hastalar arasında iki kat kadar değişebilir ve hem hemodinamik cevabı başlatmak için gerekli olan plazma dobutamin konsantrasyonunda, hem de artan plazma konsantrasyonuna hemodinamik cevap oranında geniş bir değişkenlik vardır. Bu nedenle, klinik durumlarda dobutamin infüzyon hızları ayrı ayrı titre edilmelidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisine ve tekrarlanan doz toksisitesine ilişkin geleneksel çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Dobutaminin mutajenik ve karsinojenik potansiyeli ile ilgili herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Hayati endikasyonlar ve kısa tedavi süresi göz önüne alındığında, bu çalışmaların önemsiz olduğu görülmektedir. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan çalışmalar, teratojenik bir etkiye dair hiçbir kanıt ortaya koymamıştır. Sıçanlarda anneler için toksik dozlarda implantasyonda bozulma ve doğum öncesi ve sonrası büyüme geriliği gözlenmiştir. Sıçanlarda doğurganlık üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?