DOCETER 160 mg IV inf. çöz. içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC Kodu: L01CD 02 Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajan

Dosetaksel yaşamsal mitotik ve interfaz hücresel fonksiyonlar için gerekli olan hücrelerdeki mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin, stabil mikrotübüllerde toplanmasını teşvik ederken aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Dosetaksel’in mikrotubuluslara bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel’in çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir. Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel’in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizileri üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan DOCETER 100 mg/m2 ile paklitaksel 75 mg/m2 karşılaştırılmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır. Primer amacı etkilemeksizin (genel cevap oranları % 32’ye karşılık % 25, p=0.10) dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p<0.01) ve genel sağkalım (15.3’e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4 yan etkiler tek ajan DOCETER (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (% 23.0).

Önceden tedavi edilmemiş metastatik hastalığı olan 429 hastayı kapsayan randomize büyük bir faz III çalışması, siklofosfamid 600 mg/m2), doksorubisin (60 mg/m2) kombinasyonuna (AT kolu) karşılık dosetaksel (75 mg/m2), doksorubisin (50 mg/m ) kombinasyonu (AC kolu) ile yapılmıştır. Her iki rejimde her 3 haftada bir, 1 gün uygulanmıştır. Progresyon zamanı (TTP), AC koluna karşılık AT kolunda önemli derecede uzundur. Ortalama TTP, AT kolunda 37.3 hafta, ve AC kolunda 31.9 haftadır. Toplam yanıt oranı (ORR), AC koluna karşılık AT kolunda önemli derecede yüksektir. ORR, AC kolunda % 46.5’e karşılık AT kolunda % 59.3’dir.

Dosetaksel, trastuzumab kombinasyonu, daha önceden kemoterapi almamış ve HER2 tümörlü metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde çalışılmıştır. 186 hastaya rastgele trastuzumabla beraber ya da trastuzumabsız dosetaksel verilmiştir; hastaların % 60’ı önceden antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, önceden adjuvan antrasiklin alan ya da almayan hastalarda etkilidir.

Bir faz III çalışmasında, önceden tedavi edilen hastalarda progresyon zamanı (7 haftaya karşılık 12.3 hafta) ve toplam sağ kalım, Best Supportive Care ile karşılaştırıldığında 75 mg/m dosetaksel dozu için önemli derecede uzundur. Ayrıca, 1 yıllık sağ kalım oranı, BSC (% 16)’ye karşılık dosetaksel (% 40) ile önemli derecede uzundur. BSC ile tedavi edilenlerle karşılaştırıldığında 75 mg/m dosetaksel dozu ile tedavi edilen hastalarda morfinik analjezikler, morfinik olmayan analjezikler, diğer hastalıklarla ilgili ilaçların kullanımı daha azdır. Toplam yanıt oranı, değerlendirilen hastalarda % 6.8 ve ortalama yanıt süresi, 26.1 haftadır.

Hormon refrakter metastatik prostat kanserli hastalarda dosetakselin prednison ya da prednisolon ile kombinasyonun etkinliği ve güvenliği, çok merkezli randomize faz III çalışması ile değerlendirilmiştir. KPS >60 olan toplam 1006 hasta aşağıdaki tedavi gruplarına ayrılmıştır.

• 10 kür için her 3 haftada bir 75 mg/m Dosetaksel

2

• 5 kür için 6 haftalık kür içinde ilk 5 hafta haftada bir 30 mg/m Dosetaksel

2

• 10 kür için her 3 haftada bir 12 mg/m Mitoksantron

Tüm tedavi rejimlerinde, günde 2 defa 5 mg prednison ya da prednisolon ile kombinasyon uygulanmıştır.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında daha uzun sağ kalım süresi göstermiştir. Dosetaksel haftalık kolu ile görülen sağ kalımdaki artış, mitoksantron kontrol kolu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak önemli değildir.

Çok merkezli, açık-etiketli randomize bir çalışma, önceden metastatik hastalığı için kemoterapi almamış, gastroözofageal bağlantının adenokarsinomu dahil metastatik gastrik adenokarsinomlu hastaların tedavisinde dosetakselin etkinliği ve güvenliğinin değerlendirilmesi için yapılmıştır. KPS > 70 olan toplam 445 hasta, dosetaksel (T) (1 günde 75 mg/m ), sisplatin (C) (1 günde 75 mg/m2) ve 5-fluorourasil (F) (5 gün için günde 750 mg/m ) kombinasyonu ya da sisplatin (1 günde 100 mg/m2) ve 5-fluorourasil (5 gün için günde 1000 mg/m2) ile tedavi edilmiştir. Tedavi kürünün uzunluğu, TCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 haftadır. Hasta başına uygulanan ortalama kür sayısı, TCF kolu için 6 (1-16 aralığı ile), CF kolu için 4 (1-12 aralığı ile)’dür. Progresyon zamanı (TPP), primer olarak bitiş noktasıdır. Progresyonun azalma riski, % 32.1 ve TCF kolu lehine önemli derecede uzun TPP ile ilişkilidir. Toplam sağ kalım, TCF lehine önemli derecede uzundur ve mortalite riskinde azalma % 22.7’dir.

Skuamöz hücreli baş-boyun kanserli (SCCHN) hastalarda dosetakselin etkinliği ve güvenliği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize faz III çalışması ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, WHO performans durumu 0 ya da 1 olan ve opere edilmemiş lokal ileri evre SCCHN’li 358 hasta, iki tedavi kolunun birine randomize edilmiştir. Dosetaksel (T) kolundaki hastalara 5 gün için devamlı infüzyon olarak günde 75 mg/m2 dosetaksel, takiben 75 mg/m2 sisplatin (P) takiben 750 mg/m2 5-fluorourasil (F) verilmiştir. Bu rejim, 4 kür boyunca her üç haftada bir uygulanmıştır. 2 kür sonra en az minimum yanıt (çift yönlü ölçülen tümör boyutunda > % 25 azalma) görülmüştür. Kemoterapinin sonunda minimum 4 haftalık ara ve maksimum 7 haftalık ara ile ilerleme göstermeyen hastalara 7 haftalık orijinal rehbere göre radyoterapi verildi. Kontrol kolundaki hastalara 5 gün için 100 mg/m2 sisplatin (P) takiben 1000 mg/m2 5-fluorourasil (F) verildi. Bu rejim, 4 kür boyunca her üç haftada bir uygulanmıştır. 2 kür sonra en az minimum yanıt (çift yönlü ölçülen tümör boyutunda > % 25 azalma) görülmüştür. Kemoterapinin sonunda minimum 4 haftalık ara ve maksimum 7 haftalık ara ile ilerleme göstermeyen hastalara 7 haftalık orijinal rehbere göre radyoterapi (RT) verildi. Radyasyonla bölgesel tedavi, radyasyon tedavisinin geleneksel fraksiyonu ile ya da hızlandırılmış/hiperfraksiyonlu rejimi ile uygulanmıştır. Hızlandırılmış rejim için toplam 70Gy ve hiperfraksiyonlu şema için 74Gy önerilmiştir. Radyasyondan önce ya da sonra kemoterapiyi takiben cerrahi işleme müsaade edilmiştir. TPF kolundaki hastalar, her bir kürün 5. gününde başlanarak 10 gün boyunca günde iki defa oral olarak 500 mg siprofloksasin ile antibiyotik profloksasi almıştır. Bu çalışmanın primer sonunda, progresyonsuz-sağ kalım (PFS), PF kolu ile karşılaştırıldığında TPF kolunda önemli derecede uzundur

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dosetaksel beyaz ya da beyazımsı tozdur. Metanolde çözünür, etanol, aseton ve kloroformda serbestçe çözünür, suda çözünmez.

Emilim:

Dosetaksel intravenöz yolla verildikten sonra hemen absorbe olur ve intravenöz uygulamadan sonraki biyoyararlanımı %100’dür.

Dağılım:

Dosetakselin farmakokinetiği kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Dosetaksel’in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, p fazı için 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır. 100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 ^g/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. ^g/ml ’dir. Toplam vücut klerensi ve sabit hal dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel %95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:

in vitro etkileşim çalışmaları ile dosetakselin CYP3A4 isoenzim sistemi ile metabolize edildiği ve sitokrom P450 3A4 ile inhibe edilen, indüklenen ya da metabolize edilen ilaçlarla aynı zamanda uygulanması ile metabolitlerinin modifiye olabildiği ortaya çıkarılmıştır.

Kombinasyon tedavilerinin etkisi:

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel’in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. DOCETER infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve AUC) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5’-DFUR’un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir.

Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Eliminasyon:.

14C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450-aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75’idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Dosetaksel, tavsiye edilen doz aralığında lineer farmakokinetik gösterir.
Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği: Yukarıda tanımlanan populasyon farmakokinetik analizler, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği (AST ve/veya ALT normal üst limitin > 1.5 katı, alkalin fosfataz normal üst limitin > 2.5 katı) klinik kimyasal verilerle desteklenen hastalarda toplam vucüt klerensinin, ortalama % 27 azaldığını, sistemik etkileşimin (EAA) % 38’lik artış ile sonuçlandığını göstermektedir. Ancak bu ortalama önemli bir aralığı içermektedir ve böyle hastalarda doz ayarına gerek yoktur. Transaminaz ve alkalin fosfatazı anormal olan hastalar DOCETER ile tedavi edilmemelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar çalışılmamıştır.

Yaş ve cinsiyet:

Populasyon farmakokinetik analizleri, 535 hastada 100 mg/m ’lik dosetaksel dozunu takiben yapılmıştır. Bu analizlerden elde edilen farmakokinetik parametreler, faz I çalışmasından elde edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Sıvı retansiyonunun etkisi:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin olası karsinojenik etkisi üzerinde çalışılmamıştır. Dosetakselin farelerdeki in vitro mikronükleus testinin ve CHO-K1 hücrelerindeki kromozom sapma testinin ve in vivo mikronükleus testinin mutajenik olduğu gösterilmiştir. Fakat, dosetaksel Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon tayininde mutajeniteye sebep olmamıştır. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesi ile uyumludur.

Kemirici havyan toksisitesi çalışmalarındaki testis üzerinde gözlenen yan etkiler, dosetakselin erkek fertilitesini azalttığını gösterir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.