DOXEL 20 mg IV inf. için kon. çöz. içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik Ajanlar ATC Kodu: L01CD 02

Dosetaksel yaşamsal mitotik ve interfaz hücresel fonksiyonlar için gerekli olan hücrelerdeki mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin, stabil mikrotübüllerde toplanmasını teşvik ederken aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Dosetaksel’in mikrotubuluslara bağlanması bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel’in çesitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik oldugu tespit edilmiştir. Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizileri üzerinde aktivite gösterdigi tespit edilmiştir.

Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan dosetaksel 100 mg/m2 ile paklitaksel 75 mg/m2 karşılaştırılmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır. Primer amacı etkilemeksizin (genel cevap oranları % 32’ye karşılık % 25, p=0.10) dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p<0.01) ve genel sağkalım (15.3’e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4 yan etkiler tek ajan dosetaksel (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (% 23.0).

Önceden tedavi edilmemiş metastatik hastalığı olan 429 hastayı kapsayan randomize büyük bir faz III çalışması, siklofosfamid 600 mg/m2), doksorubisin (60 mg/m2) kombinasyonuna (AT kolu) karşılık dosetaksel (75 mg/m2), doksorubisin (50 mg/m2) kombinasyonu (AC kolu) ile yapılmıştır. Her iki rejimde her 3 haftada bir 1 gün uygulanmıştır. Progresyon zamanı (TTP), AC koluna karşılık AT kolunda önemli derecede uzundur. Ortalama TTP, AT kolunda 37.3 hafta, ve AC kolunda 31.9 haftadır. Toplam yanıt oranı (ORR), AC koluna karşılık AT kolunda önemli derecede yüksektir. ORR, AC kolunda % 46.5’e karşılık AT kolunda % 59.3’dir.

Dosetaksel, traztuzumab kombinasyonu, daha önceden kemoterapi almamış ve HER2 tümörlü metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde çalışılmıştır. 186 hastaya rastgele trastuzumabla beraber ya da trastuzumabsız dosetaksel verilmiştir; hastaların % 60’ı önceden antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, önceden adjuvan antrasiklin alan ya da almayan hastalarda etkilidir.

Bir faz III çalışmasında, önceden tedavi edilen hastalarda progresyon zamanı (7 haftaya karşılık 12.3 hafta) ve toplam sağ kalım, Best Supportive Care ile karşılaştırıldığında 75 mg/m2 dosetaksel dozu için önemli derecede uzundur. Ayrıca, 1 yıllık sağ kalım oranı, BSC (% 16)’ye karşılık dosetaksel (% 40) ile önemli derecede uzundur. BSC ile tedavi edilenlerle karşılaştırıldığında 75 mg/m2 dosetaksel dozu ile tedavi edilen hastalarda morfınik analjezikler, morfınik olmayan analjezikler, diğer hastalıklarla ilgili ilaçların kullanımı daha azdır. Toplam yanıt oranı, değerlendirilen hastalarda % 6.8 ve ortalama yanıt süresi, 26.1 haftadır.

Hormon refrakter metastatik prostat kanserli hastalarda dosetakselin prednison ya da prednisolon ile kombinasyonun etkinliği ve güvenliği, çok merkezli randomize faz III çalışması ile değerlendirilmiştir. KPS >60 olan toplam 1006 hasta aşağıdaki tedavi gruplarına ayrılmıştır.

• 10 kür için her 3 haftada bir 75 mg/m2 Dosetaksel

• 5 kür için 6 haftalık kür içinde ilk 5 hafta haftada bir 30 mg/m2 Dosetaksel

• 10 kür için her 3 haftada bir 12 mg/m2 Mitoksantron

Tüm tedavi rejimlerinde, günde 2 defa 5 mg prednison ya da prednisolon ile kombinasyon uygulanmıştır.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında daha uzun sağ kalım süresi göstermiştir. Dosetaksel haftalık kolu ile görülen sağ kalımdaki artış, mitoksantron kontrol kolu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak önemli değildir.

Çok merkezli, açık-etiketli randomize bir çalışma, önceden metastatik hastalığı için kemoterapi almamış, gastroosofageal bağlantının adenokarsinomu dahil metastatik gastrik adenokarsinomlu hastaların tedavisinde dosetakselin etkinliği ve güvenliğinin değerlendirilmesi için yapılmıştır. KPS > 70 olan toplam 445 hasta, dosetaksel (T) (1 günde 75 mg/m2), sisplatin (C) (1 günde 75 mg/m2) ve 5-fluorourasil (F) (5 gün için günde 750 mg/m2) kombinasyonu ya da sisplatin (1 günde 100 mg/m2) ve 5-fluorourasil (5 gün için günde 1000 mg/m2) ile tedavi edilmiştir. Tedavi kürünün uzunlugu, TCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 haftadır. Hasta başına uygulanan ortalama kür sayısı, TCF kolu için 6 (1-16 aralığı ile), CF kolu için 4 (1-12 aralığı ile)’dür.

Progresyon zamanı (TPP), primer olarak bitiş noktasıdır. Progresyonun azalma riski, % 32.1 ve TCF kolu lehine önemli derecede uzun TPP ile ilişkilidir. Toplam sağ kalım, TCF lehine önemli derecede uzundur ve mortalite riskinde azalma % 22.7’dir.

Skuamöz hücreli baş-boyun kanserli (SCCHN) hastalarda dosetakselin etkinliği ve güvenliği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize faz III çalışması ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, WHO performas durumu 0 ya da 1 olan ve opere edilmemiş lokal ileri evre SCCHN’li 358 hasta, iki tedavi kolunun birine randomize edilmiştir. Dosetaksel (T) kolundaki hastalara 5 gün için devamlı infüzyon olarak günde 75 mg/m2 dosetaksel, takiben 75 mg/ m2 sisplatin (P) takiben 750 mg/ m2 5-fluorourasil (F) verilmiştir. Bu rejim, 4 kür boyunca her üç haftada bir uygulanmıştır. 2 kür sonra en az minimum yanıt (çift yönlü ölçülen tümör boyutunda > % 25 azalma) görülmüştür. Kemoterapinin sonunda minimum 4 haftalık ara ve maksimum 7 haftalık ara ile ilerleme göstermeyen hastalara 7 haftalık orijinal rehbere göre radyoterapi verildi. Kontrol kolundaki hastalara 5 gün için 100 mg/ m2 sisplatin (P) takiben 1000 mg/m2 5-fluorourasil (F) verildi. Bu rejim, 4 kür boyunca her üç haftada bir uygulanmıştır. 2 kür sonra en az minimum yanıt (çift yönlü ölçülen tümör boyutunda > % 25 azalma) görülmüştür. Kemoterapinin sonunda minimum 4 haftalık ara ve maksimum 7 haftalık ara ile ilerleme göstermeyen hastalara 7 haftalık orijinal rehbere göre radyoterapi (RT) verildi. Radyasyonla bölgesel tedavi, radyasyon tedavisinin geleneksel fraksiyonu ile ya da hızlandırılmış/hiperfraksiyonlu rejimi ile uygulanmıştır. Hızlandırılmış rejim için toplam 70Gy ve hiperfraksiyonlu şema için 74Gy önerilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dosetaksel beyaz ya da beyazımsı tozdur. Metanolde çözünür, etanol, aseton ve kloroformda serbestçe çözünür, suda çözünmez.

Dağılım: Dosetakselin farmakokinetiği kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Dosetaksel’in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, P fazı için 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır. 100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 p,g/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. ^g/ml ’dir. Toplam vücut klerensi ve sabit hal dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel %95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransformasyon: in vitro etkileşim çalışmaları ile dosetakselin CYP3A4 enzim sistemi ile metabolize edildiği ve sitokrom P450 3A4 ile inhibe edilen, indüklenen ya da metabolize edilen ilaçlarla aynı zamanda uygulanması ile metabolitlerinin modifiye olabildiği ortaya çıkarılmıştır.

Eliminasyon: 14C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450-aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75’idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Yaşın etkisi

Popülasyon farmakokinetik analizleri, 535 hastada 100 mg/m2’lik dosetaksel dozunu takiben yapılmıştır. Bu analizlerden elde edilen farmakokinetik parametreler, faz I çalısmasından elde edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Sıvı retansiyonunun etkisi

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır. Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir.

Kombinasyon tedavilerinin etkisi

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel’in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve AUC) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5’-DFUR’un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin olası karsinojeniği üzerinde çalışılmamıştır.

Dosetakselin farelerdeki in vitro mikronükleus testinin ve CHO-K1 hücrelerindeki kromozom sapma testinin ve in vivo mikronükleus testinin mutajenik olduğu gösterilmiştir. Fakat, dosetaksel Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon tayininde mutajeniteye sebep olmamıştır. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesi ile uyumludur.

Kemirici havyan toksisitesi çalışmalarındaki testis üzerinde gözlenen yan etkiler, dosetakselin erkek fertilitesini azalttığını gösterir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.