DOXEL 40 mg IV infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

1 mİ çözelti için;

Etkin madde

Her bir flakon, 40 mg dosetaksel içerir.

Etanol 382.2 mg (% 96 h/h)

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyon için konsantre ve çözücü

Sarı veya sarı-kahve renkli, berrak, viskoz çözelti

4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

Doxel antrasiklin ve siklofosfamid ile eş zamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak, öpere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalann adjuvan tedavisinde endikedir.

Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

Doxel doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalannın birinci basamak tedavisinde endikedir.

Doxel, daha önceki kemoterapisi başanlı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici içermelidir.

Doxel, trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış aşın eksprese HER-2 tümörlü metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.

Doxel ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki sitotoksik kemoterapisi başanlı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalannın tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Doxel, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastalarm tedavisinde endikedir.

Doxel sisplatin ile kombine olarak rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastalann tedavisinde endikedir.

Över kanseri

Doxel, epitelyal över kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

Doxel platine sensitif veya platine refrakter nüks över kanserlerinde endikedir.

Baş boyun kanseri

Doxel lokal ileri evre, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.
Prostat kanseri

Doxel, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalann tedavisinde endikedir.

Mide adenokarsinomu

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon her Doxel uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz.4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF kullanılabilir.

Prostat kanseri için, prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz.4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Doxel üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri

Öpere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2’den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).

Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan hastalann adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:

• AC-TH: AC (Siklus 1-4): doksorubisin (A) 60 mg/m2 takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m2, üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. TH (Siklus 5-8): dosetaksel (T) 100 mg/m üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab uygulanır:

- Siklus 5 (AC’nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):

1.Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2.Gün: dosetaksel 100 mg/ m2

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

- Siklus 6-8:

1. Gün: dosetaksel 100 mg/ m2 ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.

• TCH: TCH (Siklus 1-6): dosetaksel (T) 75 mg/m2 dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:

- Siklus 1:

1.Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 75 mg/m ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

- Siklus 2-6:

1. Gün: dosetaksel 75 mg/m arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzuma toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m ’dir. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2,dir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Önemli bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürün bilgilerine bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç

kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından

2 "

30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2’ dir.

Över kanseri

Tavsiye edilen Doxel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2’ dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m ’dir.

Baş ve boyun kanseri

Baş ve boyun kanseri hastalannda dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde 75 mg/m2’dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansmı azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri:

Tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2’dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide adenokarsinomu:

Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m , ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında doz ayan).

Tedavi sırasında doz ayarı Genel

Diğer bir çok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılannın dikkatle izlenmesi Doxel tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. Doxel, nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm3 oluncaya kadar verilmemelidir.

Doxel tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla süreyle nötrofil <500

hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonlan veya ciddi periferik nöropati görülen

2 2 2 2 hastalarda Doxel dozu 100 mg/m ’den 75 mg/m ’ye veya 75 mg/m ’den 60 mg/m ’ye

düşürülmelidir. Bu reaksiyonlar hastada 60 mg/m dozda da görülmeye devam ederse tedavi

kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi

Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC) alan hastalarda primer G-CSF profılaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıklan Doxel dozu 60 mg/m2’ye düşürülmelidir (Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.8).

Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m ’ye düşürülmelidir.

Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi

olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması

durumunda, bu hastalann sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir

febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastalann profilaktik G-CSF kullanmaya devam

etmesi ve Doxel dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg /m2’den 75 mg/m2,ye; (TCH rejiminde) 75 2 2 mg /m ’den 60 mg/m ’ye düşürülmesi gerekir.

Ancak, klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m2,den 75 mg/m2,ye; (TCH rejiminde) 75 mg/m2’den 60 mg/m2,ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda

Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı <25.000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslarda dosetaksel dozajı 65 mg/m2,ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, ürünün kısa ürün bilgilerine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyonda

• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin kısa ürün bilgilerine bakınız.

• Bir sonraki Doxel/kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2 toksisitesinin ilk kez görüldüğü hastalar için, tedaviyi Derece 0-1’ e gerileyinceye kadar geciktiriniz ve oıjinal dozun %100’ü oranında devam ediniz.

• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1 ’e gerileyinceye kadar geciktiriniz ve sonra Doxel 55 mg/m2 ile tedaviye devam ediniz.

• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için, Doxel dozunu kesiniz.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon

G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlannın görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2’ den 45 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2’ den 60 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Nötrofıller >1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler >100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir (Bkz.Tedavi sırasında doz ayarı).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde Doxel ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

İlk epizod: Daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU’yu kesin İkinci epizod: Doxel dozunu %20 oranında azaltın._

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgilerine bakınız.

Stomatit derece 4

Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen önemli SCCHN klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

Uygulama şekli:

Doxel yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır, (bkz. 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Doxel’in böbrek yetmezliği olan hastalarda güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Tek ajan olarak, 100 mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkali fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’ dir. Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastalarm tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastalann dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

1 aylık ve 18 yaşın altındaki çocuklarda Doxel’in nazofaringeal karsinomadaki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. Doxel’in pediatrik popülasyonda; meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve III az diferansiye nazofaringeal karsinoma dahil olmayan baş-boyun kanserinde kullanımı yoktur.

Yaşlılar:

4.3. Kontrendikasyonlar

Doxel veya polisorbat 80 içeren diğer ilaçlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlan göstermiş olan hastalarda Doxel kontrendikedir.

Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm3 olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Hematolojik etkiler:

Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofıller

o

>1500 hücre/mm düzeyine çıkıncaya kadar hastalar Doxel ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalannda (<500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

4.8. İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Hipersensitivite reaksiyonları:

Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. Doxel infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonlan meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonlann meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda Doxel infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonlan görülmüş olan hastalar Doxel ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı tutulması:

Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerinin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınınnın 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon testleri (KFT) yüksek sonuç veren hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup KFT’leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha fazla olan, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastalann tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınınnın 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınınnın 1 katından daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili başka veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:

Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:

4.8. İstenmeyen etkiler

Trastuzumab ile kombinasyon halinde Doxel tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastalan belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab ürün bilgilerine bakınız.

Diğer:

Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar Komplike nötropeni

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF (granülosit-koloni stimüle edici faktör) kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği

Hastalar tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomlan açısından takip edilmelidir.

Lösemi

Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar

TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı ara analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

Yaşlı hastalar

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde Doxel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veri sınırlıdır.

AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastalarm oranı sırasıyla %5.5 ve %6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir Doxel ile tedavi edilen 333 hastadan 209’u 65 yaş veya üzerinde ve 68’ inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir Doxel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde Doxel ile tedavi edilen 300 hastadan (Çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta), 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olaylann (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla Doxel ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi resmi olarak araştırılmamış olmakla birlikte, in vitro araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçlann dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık %50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4’ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik katogorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doxel gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmalan konusunda uyanlmalıdır.

Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm konzervasyonu konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi Doxel gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Doxel’in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve Doxel’in süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisini gösteren bir çalışma mevcut değildir.

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8.   İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri

• Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

• Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve sisklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetaksel uygulanan (AC-TH) 1068 hasta

• Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta

Metastatik meme kanseri

• Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta

• Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda dosetaksel alan 1312 hasta

• Trastuzamab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta

• Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda dosetaksel alan 121 hasta.

• Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)

Mide adenokarsinomu

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuşur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ile <1/10); yaygm olmayan (>1/1000 ile<l/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen)

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddilik sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına dosetakselin en yaygm olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü,

o

kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm ) 7 gün sürdüğü) anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastalann %10’undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetaksel monoterapisi ile karşılaştırdığında ciddi advers olay insidansında (%31’e karşı %40) ve Derece

4 advers olay insidansında (%23’e karşı %34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başansız kaldığı meme kanseri hastalannda yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygm görülen (> %5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti).

Bildirilen istenmeyen etkiler:

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite reaksiyonlan, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Sinir sistemi bozuklukları

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi veya ağn (yanma hissi de dahil) ile karakterize edilir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterize olmuştur. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen

deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonlan hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağn ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesinin koşulları

İnfüzyon yeri reaksiyonlan genellikle hafif olup, hiperpigmentasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, fılebit veya ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.

Sıvı tutulması:

Sıvı tutulması periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Dosetaksel 100 mg/m-tek ajan:

Kan ve lenfatik sistem bozukluklan

Seyrek: G 3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.

Sinir sistemi bozuklukları

Tek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastalarm %35.3’ünde bu olaylann reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Çok seyrek: Çalışma sonunda geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonlann %73’ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda medyan kümülatif doz 1000 mg/m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman medyan 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir. (Sırasıyla medyan kümülatif doz 818.9 mg/m2 ve 489.7 mg/m2). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

2

Dosetaksel 75 mg/m-tek ajan:

2

Dosetaksel 75 mg/m-ve doksorubisin kombinasyonu:

2

Dosetaksel 75 mg/m-ve sisplatin kombinasyonu:

2

Dosetaksel 100 mg/m-ve trastuzumab kombinasyonu:

Kardiyovasküler bozukluklar

Dosetaksel + trastuzumab alan hastalarm %2.T sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolunda hastalann %64’ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastalann %55’i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın: Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22’e karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2,lik dozda tek başına dosetakselin, en düşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastalann % 97’sinde, % 76 derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17’e karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

Dosetaksel 75 mg/m- ve kapesitabin kombinasyonu:

2

Dosetaksel 75 mg/m- ve prednison veya prednisolon kombinasyonu:

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m , doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)

Sinir sistemi bozuklukları

Kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 83 hastanın 12’sinde periferik duyusal nöropatinin devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyovasküler bozukluklar

Takip döneminde 1276 hastadan 18’inde Konjestif Kalp Yetmezliği bildirilmiştir. Nod pozitif çalışmasında (TAX316) her bir hasta grubundan birer hasta kardiyak yetmezlik nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Kemoterapinin sonunda alopesisi olan 736 hastanın 25’inde alopesinin devam ettiği gözlenmiştir.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Kemoterapinin sonunda amenoresi olan 251 hastanın 140’ında amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

TAX 316 çalışmasında kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 112 hastadan 18’inde takip döneminde periferik ödemlerinin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4’ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan l’inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.

Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profılaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve nötropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profılaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik

komplikasyonlar (GEICAM 9805)

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyak olaylann insidansı >1)

Kardiyak bozukluklar

AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 2.36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız, 5.1. Farmakodinamik Özellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).

• Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyak olaylann insidansı >1)

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olaylann 3 yıllık kümülatif insidansı %1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız, 5.1. Farmakodinamik Özellikler)

TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).

• Mide adenokarsinomu için dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastalarm sırasıyla % 17.2 ve % 13.5’inde görülmüştür. G-CSF, hastalann %19.3’ünde (sikluslann %10.7’si) ikincil profılaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın %

15.6 ve 12.9 (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)

Dosetaksel 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

• İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

• İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

Pazarlama-sonrası deneyim

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygm damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

İmmün sistem bozuklukları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz bozuklukları

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakalan (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler.

Konjunktivitli veya konjunktivitsiz göz yaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumlan seyrek olarak bildirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakalan bildirilmiştir.

Vasküler bozukluklar

Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fıbrosis
seyrek olarak bildirilmiştir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda
seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakalan bildirilmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Gastrointestinal olaylann ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir.
Seyrek olarak ileus ve barsak obstrüksiyonu olgulan bildirilmiştir.

Hepato-biliyer bozukluklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan
çok seyrek hepatit olgulan bildirilmiştir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Dosetaksel ile
çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olgulan bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz vakalan çok az sayıda bildirilmiştir. Dosetaksel aşın dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşın doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşın doz komplikasyonlan: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.

Aşın doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi uygulanmalıdır. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik Ajanlar ATC Kodu: L01CD 02

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan hücrelerdeki mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin, stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunlann dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel’in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofılament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel’in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir. Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazılan üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Dosetaksel’in in vivo olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu: adjuvan tedavi Öpere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, dosetakselin öpere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80 olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastalann adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.

Pozitif lenf düğümü sayısına göre gruplandırılan (1-3, 4+), 1491 hasta, doksorubisin 50 mg/m ve siklofosfamid 500 mg/m2’den 1 saat sonra uygulanan dosetaksel 75 mg/m2 (TAC kolu) ya da doksorubisin 50 mg/m2 ve ardından fluorasil 500 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2 (FAC kolu) almak üzere randomize olarak aynlmıştır. Her iki tedavi rejimi de 6 siklus olarak her 3 haftada bir uygulanmıştır. Dosetaksel 1 saatlik infüzyon olarak uygulanmış, tüm diğer ilaçlar 1. günde IV bolus olarak verilmiştir. G-CSF, komplike nötropeni (febril nötropeni, uzayan nötropeni veya enfeksiyon) gelişen hastalara ikincil profılaksi olarak uygulanmıştır.

TAC grubundaki hastalara, her bir siklusun 5. gününde başlamak üzere 10 gün süreyle oral yolla günde iki kez 500 mg siprofloksasin (ya da eşdeğeri) ile antibiyotik profılaksisi uygulanmıştır.

55 haftalık medyan takip sonrası bir ara analiz gerçekleştirilmiştir. TAC kolu için, FAC koluna kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun hastalıksız sağkalım gösterilmiştir. TAC uygulanan hastalarda

5. yıldaki relaps insidansı, FAC uygulanan hastalara kıyasla daha düşük olmuş (sırasıyla %32’ye karşı %25), ve mutlak risk %7 oranında azalmıştır (p = 0.001). TAC ile 5. yıldaki genel sağkalım da FAC’ye kıyasla anlamlı ölçüde artmış (sırasıyla %87’ye karşı %81), mutlak ölüm riski %6 oranında azalmıştır (p = 0.008).

* Zarar oranının 1 ’den küçük olması, TAC’nin, FAC’ye kıyasla daha uzun bir hastalık görülmeyen sağkalım ve genel sağkalım ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.

Ara analiz evresinde TAC’nin 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki (popülasyonun %37’si) yararlı etkisi kanıtlanmamıştır. Bu etkinin 1-3 pozitif nodül bulunan hastalardaki kadar belirgin olmadığı görülmektedir. Bu analiz evresinde 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı tam olarak saptanmamıştır.

Kemoterapi almaya uygun, öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.

1998 St. Galen kriterlerine göre yüksek riski olan (tümör boyutu >2 cm ve/veya negatif ER ve

PR ve/veya yüksek histolojik/nükleer evre (evre 2 ilâ 3) ve/veya yaş <35) öpere edilebilir nod-

negatif meme kanserli 1060 hasta, adjuvan tedavi olarak doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 2 2 500 mg/m uygulamasından 1 saat sonra dosetaksel 75mg/m verilen gruba (TAC grubunda 539

2 2 2 hasta) ve doksorubisin 50 mg/m ardından florourasil 500 mg/m ve siklofosfamid 500 mg/m

verilen gruba (FAC grubunda 521 hasta) randomize edilmiştir. Her iki tedavi rejimi 6 kür

süresince her üç haftada bir uygulanmıştır. TAC grubunda 230 hasta randomize edildikten sonra

primer profilaktik G-CSF zorunlu hale getirilmiştir. Primer G-CSF profılaksisi uygulanmış olan

hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve nötropenik infeksiyon insidansı azalmıştır

(bkz. bölüm 4.8).

Medyan takip süresi 77 aydır. FAC tedavi koluyla kıyaslandığında, TAC tedavi kolunda anlamlı derecede daha uzun bir hastalıksız sağkalım olduğu gösterilmiştir. FAC tedavisi alanlarla kıyaslandığında, TAC tedavisi alan hastalarda relaps riskinde %32 oranında bir azalma görülmüştür. (Risk oranı (hazard ratiö) = 0.68, % 95 Güven aralığı (0.49-0.93), p = 0.01). Ayrıca TAC tedavi kolunda genel sağkalım da daha uzundur; ve FAC tedavi koluna kıyasla, TAC tedavisi alan hastalarda ölüm riskinde % 24 azalma bulunmuştur. (Risk oranı (hazard ratiö) =

0.76, % 95 Güven aralığı (0.46-1.26, p = 0.29). Ancak, genel sağkalımın 2 tedavi grubu arasındaki dağılımı arasmda anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Nod-negatif meme kanseri olan hastalarda adjuvan tedavi - Alt grup analizi (Tedavi amaçlı bütün hastalan kapsayan analiz)

* l’den düşük olan bir risk oranı (TAC/FAC), FAC tedavisine kıyasla TAC tedavisinin daha uzun bir hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

• Doksorubisin ve sisklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde dosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu

Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, öpere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastalarm adjuvan tedavisinde kullanımı incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.

2 2

- AC-T: (kontrol kolu): Doksorubisin 60 mg/m ve siklofosfamid 600 mg/m ile kombine olarak

her 3 hafta da bir 4 siklus; bunu takiben dosetaksel 100 mg/m her 3 haftada bir 4 siklus uygulanmıştır;

2 2

- AC-TH: Doksorubisin 60 mg/m ve siklofosfamid 600 mg/m ile kombine olarak her 3 haftada

bir 4 siklus uygulanmıştır. AC’nin son siklusundan üç hafta sonra trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu 5. siklusun 1. gününde uygulanmıştır; bunu takiben trastuzumab 2 mg/kg 5. siklusun 8. gününden başlamak üzere haftada bir verilmiştir. Dosetaksel ise 100 mg/m2 dozda 5. siklusun 2. gününde ve arkasından gelen bütün siklusların (toplam 4 siklus dosetaksel) 1. gününde 3 haftada bir uygulanmıştır. Kemoterapinin son siklusundan 3 hafta sonra başlanmak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanmıştır ( İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).

-TCH: Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu sadece 1. siklusun 1. gününde uygulanır. Takiben trastuzumab 2 mg/kg dozda 8. günde başlamak üzere kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasına kadar her hafta uygulanır. Dosetaksel 75 mg/m2 dozda, 1. siklusun 2. gününde ve daha sonraki bütün sikluslarda 1. günde uygulanır. Bunu takiben karboplatin (EAA 6 mg/ml/dak) toplam altı siklus dosetaksel ve karboplatin uygulamasıyla verilir. Kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasında başlamak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda haftada bir uygulanır. (İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçlan, ister antrasiklin temelli (AC-TH),ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2-pozitif öpere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir.

Relaps riskindeki nispi düşüş AC-T koluna kıyasla, AC-TH kolunda % 39 (p < 0.0001) ve TCH kolunda % 33 (p = 0.0003) oranında bulunmuştur. Ölüm riskindeki nispi azalma, AC-T koluyla kıyaslandığında, AC-TH kolunda %42 (p = 0.0024) ve TCH kolunda %34 (p = 0.0182) olarak saptanmıştır.

Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından AC-TH ve TCH gibi trastuzumab içeren iki tedavi kolu arasmda istatiksel anlamlılıkta bir fark bulunmamıştır.

Aşağıdaki tabloda etkililikle ilgili sonuçlar özetlenmiştir:

Doksorubisin ve siklofosfamid ardından dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab veya dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin uygulanması

(Tam analiz grubu)

AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.

GA= Güven aralığı.

a= AC-T’ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaşünlmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır. b=Katmanlandınlmış log rank p-degeri.

c=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar

Çalışmaya dahil edilen hastalann % 29’unda yüksek riskli nodül pozitif hastalık mevcuttu. Genel popülasyon için gözlenen yarar nodül durumundan bağımsızdı.

Nodül Durumuna göre hastalıksız sağkalım (Tam analiz grubu; Intent to treat population)

AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben

Dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab; TCH=Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.

GA= Güven aralığı. a= AC-T’ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır.

b=Katmanlandınlmış log rank p-degeri. c=AC-T ile kıyaslandığında olarak olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar

Metastatik meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu

Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile 2 2 (75 mg/m ) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m ) ile siklofosfamid (600

mg/m ) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.

• Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0)

önemli ölçüde uzundu (37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen süre

AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.

• Genel yanıt oranı AT kolunda ( % 59.3 ,CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre ( % 46.5, CI %95: 39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.

Bu çalışmada AT kolunda ciddi nötropeni (%90’a %68.6), febril nötropeni (%33.3’e %10), enfeksiyon (%8’e %2.4), diyare (%7.5’e %1.4), asteni ( %8.5’e %2.4) ve ağrı (%2.8’e %0) insidansı AC kolundan daha yüksek bulunmuştur. Diğer yandan, AC kolunda ciddi anemi (%15.8’e %8.5) insidansı AT koluna göre daha yüksektir. Ek olarak daha yüksek

kardiyotoksisite: konjestif kalp yetmezliği (%3.8’e %2.8), %20’den fazla mutlak LVEF azalması (%13.1’e & 6.1) ve %30’dan fazla mutlak LVEF azalması (%6.2’ye %1.1) insidansı

bulunmaktadır. Toksik ölüm AT kolundaki 1 hastada (konjestif kalp yetmezliği), AC kolunda 4 hastada (1 septik şok, 3 konjestif kalp yetmezliği) meydana gelmiştir.

İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52’ye %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0.007). Dosetaksel alan üç hasta (%2) sıvı retansiyonu nedeniyle tedaviyi bırakırken, doksorubisin alan 15 hastada (%9) kardiyotoksisite nedeniyle (üç vakada fatal konjestif kalp yetmezliği) tedavi kesilmiştir.

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir, ve 6 mg/m2, 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33’e %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.01).

Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan dosetaksel 100 mg/m2 ile paklitaksel 75 mg/m2 karşılaştırılmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır.

Primer amacı etkilemeksizin (genel cevap oranlan % 32’ye karşılık % 25, p=0.10) dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p<0.01) ve genel sağkalım (15.3’e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4 istenmeyen etkiler tek ajan dosetaksel (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (%23.0).

• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastalann tedavisi için araştınlmıştır. 186 hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastalarm %60’ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.

Etkinlik bulguları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne”, tahmin edilemediğini ya da henüz ulaşılmadığını belirtmektedir.

’Tam analiz grubu (intent-to-treat)

• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu

Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastalann bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başansız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Bu çalışmada, 255 hasta dosetaksel (3 haftada bir 75 mg/m2) ve kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m2 ve ardından 1 haftalık dinlenme dönemi) ile tedaviye randomize edilmiştir. 256 hasta tek başına dosetaksel (3 haftada bir 100 mg/m2) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sağkalım dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha yüksek bulunmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 352 gün (tek basma dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Progresif hastalığa kadar geçen sürenin dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha uzun olduğu saptanmıştır (p<0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen süre (12.3 haftaya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. 1 yıllık sağkalım oranı dosetaksel grubunda (%40) BSC grubuna kıyasla (%16) önemli ölçüde uzundu. Morfin türevi analjeziklerin (p<0.01), morfin türevi olmayan analjeziklerin kullanım oranı (p<0.01), 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda BSC grubuna kıyasla önemli ölçüde uzundu.

• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu

Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan (KPS>%70) ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak dosetaksel (T) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 veya her 3 haftada bir dosetaksel (T) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (EAA 6 mg/mldakika) veya 1, 8, 15, 22. günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların

1. günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Araştırmanın her üç kolu için sağkalım verileri, ilerlemeye kadar geçen medyan süre, yanıt oranları, Yaşam Kalitesi (QoL) ve klinik yarar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

*: Uygun hasta popülasyonuna bağlı olarak, çoklu karşılaştırmalar için düzeltilmiş ve statifıkasyon faktörleri (hastalığın basamağı ve tedavinin bölgesi)

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir. KPS > 60 olan toplam 1006 hasta aşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir:

• 10 siklus olarak her 3 haftada bir dosetaksel 75 mg/m .

• 5 siklus olarak 6 haftalık bir siklusta ilk 5 haftada haftalık olarak uygulanan dosetaksel 30 mg/m2.

• 10 siklus olarak her 3 haftada bir Mitoksantron 12 mg/m2.

Her 3 rejim de, devamlı olarak günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde uygulanmıştır.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Dosetaksel kolları ile kontrol kolunun etkinlik sonlanım noktaları karşılaştırması aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

fKatmanlı log rank testi * İstatistiksel anlamlılık eşiği=0.0175 **PSA: Prostat-Spesifık Antijen

Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak Dosetakseli her hafta alan hastalann yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu

Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarm tedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde dosetaksel (T) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir. Tedavi siklusunun süresi, TCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 hafta olmuştur. Hasta başına uygulanan medyan siklus sayısı, TCF kolu için 6 (116 aralıkla) ve CF kolu için 4 (1-12 dağılımla) olmuştur. İlerleme riskinde azalma %32.1 olmuş ve TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bir TTP ile ilişkili bulunmuştur (p=0.0004).

Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Dosetakselin mide adenokarsinomu hastalannın tedavisindeki etkinliği

*Katmanlandınlmamış log rank testi

41.6 aylık medyan takip zamanı ile yürütülen güncel bir sağkalım analizinde sürekli TCF rejimi lehinde olmasına rağmen artık istatiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmemiştir ve 18 ve 30 aylık takipte TCF’nin CF’ye göre yararı belirgin bir şekilde gözlemlenmiştir.

Genel olarak, yaşam kalitesi (QoL) ve klinik yarar sonuçlan sürekli olarak TCF kolu lehine düzelmeye işaret etmiştir. CF ile tedavi edilen hastalarla karşılaştınldığında, TCF ile tedavi edilen hastalarda QLQ-C30 anketiyle değerlendirilen genel sağlık durumunda % 5 oranında kötüleşmenin olmasına kadar geçen süre (p=0.0121) ve Karnofsky performansı kötüleşmesine kadar geçen süre daha uzun olmuştur. (p=0.0088).

• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastalann indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmada WHO performans durumu 0 veya 1 olan, öpere edilemeyen lokal ilerlemiş, skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan 358 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Dosetaksel koluna alman hastalar 3 haftada bir ilk gün dosetaksel (T) 75 mg/m2 arkasından sisplatin (P) 75 mg/m2 ve takiben 1 ila 5. günlerde 5-florourasil (F) 750 mg/m2/gün almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (TPF/RT)

Karşılaştırma koluna alman hastalar 3 haftada bir ilk gün sisplatin (P) 100 mg/m2 ve takiben 1 ila

5. günlerde 5-florourasil (F) 1000 mg/m2/gün almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır. (PF/RT) Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur, p = 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır.

Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştınldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma % 28 dir, p = 0.0128. Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Inoperabl, lokal ileri baş-boyun kanserli hastalann indüksiyon tedavisinde dosetakselin etkinliği

1 den düşük tehlike oranı dosetaksel + sisplatin + 5 FU lehindedir.

*Cox modeli (Primer tümörün yeri, T ve N klinik evresi WHO Performans Skalası için ayarlama) **Log-rank testi *** Chi-square testi

TPF ile tedavi edilen hastalann global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).

• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastalann indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada lokal ileri skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan ve WHO performans durumu 0 veya 1 olan 501 hasta iki tedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Araştırma popülasyonu teknik olarak rezeke edilemeyen hastalığı olan, cerrahi şifa ihtimali düşük olan ve organ korunması amaçlanan hastalardan oluşmuştur. Dosetaksel kolundaki hastalara 1. günde intravenöz infüzyon yoluyla dosetaksel (T) 75 mg/m2, arkasından sisplatin (P) 100 mg/m2 ve ardından 1. günden 4. güne kadar sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) 1000 mg/m verilmiştir. Sikluslar her 3 haftada bir, 3 siklus şeklinde tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastalann protokole göre (TPF/CRT) kemoradyoterapi (CRT) alması gereklidir. Karşılaştırmalı koldaki hastalar 1. günde sisplatin (P) 100 mg/m2 , arkasından sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) günde 1000 mg/m2 dozda 1. günden 5. güne kadar uygulanmıştır. Sikluslar üç haftada bir olmak üzere 3 siklus olarak tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastalarm protokole göre (PF/CRT) CRT alması gereklidir.

Her iki tedavi grubundaki hastalar indüksiyon kemoterapi sini takiben, en son siklusun başlangıcından itibaren 8 haftadan geç olmamak ve minimum zaman aralığı 3 hafta olacak şekilde, 7 hafta süreyle CRT alması gerekmiştir (en son siklusun 22. gününden 56 gününe kadar). Radyoterapi sırasında karboplatin (EAA 1.5) bir saatlik intravenöz infüzyon yoluyla haftada bir uygulanmıştır, maksimum 7 doz verilmiştir. CRT tamamlandıktan sonra uygun olan her anda hastalığın primer yerleşiminde ve/veya boyunda cerrahi müdahale yapılması düşünülebilmiştir. Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF’ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF’ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30’dur.

Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım’dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte % 29 oranında düşüş gözlenmiştir.

Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004). Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Lokal ileri skuamöz hücreli baş ve boyun kanseri olan hastalarm indüksiyon tedavisinde

dosetakselin etkililiği (Tam analiz grubu)

l’den düşük tehlike oranı dosetaksel + sisplatin + 5 FU lehindedir.

* ayarlanmamış log-rank testi

** ayarlanmamış log-rank testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır ***Chi square testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Dosetaksel’in farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel’in kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri a fazı için 4, (3 fazı için 36 ve y fazı için

11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım:

100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 (J,g/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. (j,g/ml’dir. Toplam vücut klerensi ve sabit hal dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel %95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Eliminasyon:

14C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450-aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75’idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT;AST normal değerin üst sınırının >1.5 misli, beraberinde alkali fosfataz normalin üst sınırının > 2.5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5’-DFUR’un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel’in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Prednison ile etkileşimi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikronukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 80 Sitrik asit

6.2. Geçimsizlikler

DOXEL, bölüm 6.6,’da belirtilen tıbbi ürünler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

Ön karışım çözeltisi : Ön karışım çözeltisi 10 mg/ml dosetaksel içerir ve hazırlandıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Ancak, ön karışım çözeltisi, 2°C ve 8°C arasmda veya 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklandığında fiziksel ve kimyasal stabilitesi 8 saattir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Seyreltilmesi gereklidir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Koruyucu blister seperatör içinde bir adet dosetaksel içeren lastik tıpalı, flip-off aluminyum başlıklı renksiz cam flakon, ayrıca bir adet çözücü içeren lastik tıpalı, flip-off aluminyum başlıklı renksiz cam flakon ihtiva eden, karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte bulunur.

6.6.   Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DOXEL antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi Doxel çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.

DOXEL konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. Doxel konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulama için hazırlanması

a) DO\EL ön karışım çözeltisinin (10 mg dosetaksel/ml) hazırlanması

Eğer soğutucuda saklanıyor ise gerekli sayıda Doxel enjeksiyonluk konsantre flakonu ile seyreltici flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında bekletilir.

Seyreltici flakonu içeriğinin tamamı flakon kısmen yan yatırılarak aseptik şartlarda bir şırıngaya çekilir ve Doxel enjeksiyonluk konsantre flakonuna aktarılarak ön karışım çözeltisi hazırlanır.

Her ön karışım çözeltisi flakonu konsantre ile seyrelticinin tamamen karışmasını sağlamak amacıyla yaklaşık 45 saniye elle döndürülerek karıştırılır. Çalkalanmamalıdır.

Doxel ön karışım çözeltisi 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında 5 dakika bekletilir ve homojen ve berrak olup olmadığı kontrol edilir (formülasyondaki polisorbat 80 nedeniyle 5 dakikadan sonra bile köpük oluşabilir).

Ön karışım çözeltisi 10 mg/ml dosetaksel içerir ve hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Ancak ön karışım çözeltisi 2 °C ve 8 °C ve 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında 8 saat stabildir.

b) İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması

Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla ön karışım flakonu gerekli olabilir. Mg cinsinden ifade edilmek üzere, hasta için gerekli doz esas alınarak, 10 mg/ml dosetaksel ihtiva eden ön karışım, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla gerekli sayıda ön karışım flakonundan çekilir. Örneğin, 140 mg dosetaksel içeren bir doz için 14 mİ dosetaksel ön karışım çözeltisi gerekli olacaktır.

190 mg dosetakselden daha yüksek bir doz gerekli olduğu takdirde, 0.74 mg/ml dosetaksel konsantrasyonunun aşılmaması için daha büyük hacimde bir infüzyon taşıyıcısı kullanılmalıdır.

Gerekli miktarda Doxel ön karışım çözeltisi 250 ml’lik %0.9 Sodyum klorür çözeltisi veya %5 Glukoz çözeltisi içeren infüzyon torbasına (PVC içermeyen) veya şişesine enjekte edilir.

İnfüzyon torbası (PVC içermeyen) veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.

Bütün parenteral mamullerde olduğu gibi, Doxel ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisi 25 °C’nin altında oda sıcaklığında 4 saat içinde kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
DOCETU	8699650772430	1,342.81TL
DOCEXUS	8681697760020	992.47TL
DOXEL	8699541761062
DOXITAX	8699828690177
SANTAX	8699516764838
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.
	Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.