4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

DOXİTAX TEC antrasiklin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde veya ardışık olarak, opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır. (bkz. bölüm Farmakodinamik özellikler).

DOXİTAX TEC trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2 (+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.

DOXİTAX TEC doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.

DOXİTAX TEC daha önce kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.

DOXİTAX TEC trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.

DOXİTAX TEC ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Sisplatin ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

DOXİTAX TEC, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Over kanseri

DOXİTAX TEC, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

DOXİTAX TEC platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri

DOXİTAX TEC, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri

DOXİTAX TEC, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide adenokarsinomu

DOXİTAX TEC, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOXİTAX TEC uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör) kullanılabilir.

Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

DOXİTAX TEC üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri

Opere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir

doksorubisin 50 mg/m ve siklofosfamid 500 mg/m'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:

AC-DH (A: Adriamicin [doksorubisin]; C: siklofosfamid; D: DOXİTAX TEC [dosetaksel]; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): AC (Siklus I - 4): doksorubisin

(A) 60 mg/m, takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m, üç hafta arayla (4 kür olarak ) uygulanır. DH (Siklus 5 - 8): doksetaksel (D) 100 mg/m üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki progama göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:

- Siklus 5 (AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak): l.Gün : trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 100 mg/m

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

-Siklus 6-8:

1 Gün: dosetaksel 100 mg/m ve trastuzumab 2 mg/kg

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

8. siklusun l. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.

DCH (D: DOXİTAX TEC [dosetaksel]; C: karboplatin; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): DCH (Siklus I - 6): dosetaksel (D) 75 mg/m, dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:

- Siklus 1 :

l. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 75 mg/m ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

-Siklus2-6:

l.Gün: dosetaksel 75 mg/m arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir.

Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m'dir. Doksorubisinle (50 mg/m) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/mdir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgisine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m olup, kapesitabin 1250 mg/m 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m'dir.

Over kanseri

Tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m'dir.

Baş ve boyun kanseri

Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde 75 mg/m'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansının azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri

Tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide adenokarsinomu

Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m 5- florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Tedavi sırasında doz ayarı :

Genel

Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi DOXİTAX TEC tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. DOXİTAX TEC nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm oluncaya kadar verilmemelidir.

DOXİTAX TEC tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda DOXİTAX TEC dozu 100 mg/m'den 75 mg/m'ye veya 75 mg/m'den 60 mg/m'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi

Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (DAC: D: DOXİTAX TEC [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorubisin]; C: siklofosfamid) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları DOXİTAX TEC dozu 60 mg/m' ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m'ye düşürülmelidir.

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-DH veya DCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve DOXİTAX TEC dozunun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m'den 75 mg/m'ye: (DCH rejiminde) 75 mg /m'den 60 mg/m'ye düşürülmesi gerekir.

Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m'den 75 mg/m'ye; (DCH rejiminde) 75 mg/m'den 60 mg/m'ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda

Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı <25000 hücre/mm (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslarda dosetaksel dozajı 65 mg/m'ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, ürünün kısa ürün bilgisine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyonda

Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için kapasitabinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

Bir sonraki DOXİTAX TEC/kapesitabin tedavisi sırasında devam eden bir Derece 2 toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz.

Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitesinin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra DOXİTAX TEC 55 mg/m ile devam ediniz.

Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için, DOXİTAX TEC dozunu kesiniz.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgisine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:

G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m'den

60 mg/m'ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi gelmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m'den 45 mg/m'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m'den 60 mg/m'ye azaltılmalıdır. Nötrofiller > 1.500 hücre/mm düzeyine ve trombositler > 100.000 hücre/mm düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Toksisite	Doz ayarlaması
Diyare derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın. İkinci epizod: daha sonra DOXİTAX TEC dozunu %20 oranında azaltın.
Diyare derece 4	İlk epizod: DOXİTAX TEC ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın. İkinci epizod: tedaviyi kesin.

Stomatit derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın. İkinci epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: DOXİTAX TEC dozunu %20 oranında azaltın.
Stomatit derece 4	İlk epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. İkinci epizod: DOXİTAX TEC dozunu %20 oranında azaltın.

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgisine bakınız.

Uygulama şekli

DOXİTAX TEC yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır. (bkz. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Tek ajan olarak, 100 mg/m dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m'dir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda DOXİTAX TEC 'in nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. DOXİTAX TEC 'in meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve III az diferansiye nasofaringeal karsinoma dışındaki baş-boyun kanserinde pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanıma ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır.

Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %75'e düşürülmesi önerilmektedir. (Kapesitabin kullanma talimatına bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar

Dosetaksel veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOXİTAX TEC kontrendikedir.

Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm³ olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz Pozoloji ve uygulama şekli ve Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn günde iki defa 8 mg) DOXİTAX TEC tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg'dır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler:

Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller ≥ 1500 hücre/mm³ düzeyine çıkıncaya kadar hastalar DOXİTAX TEC ile tedavi edilmemelidir (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (DCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, DCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. DCF alan hastalar yakından izlenmelidir (Bkz Pozoloji ve uygulama şekli ve İstenmeyen etkiler)

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (DAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. DAC ile adjuvan tedavi alan meme kanseri hastalannda nötropeni komplikasyonlan (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-GSF profilaksisi düşünülmelidir. DAC alan hastalar yakından izlenmelidir. (Bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 istenmeyen etkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:

Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. DOXİTAX TEC infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır

bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda DOXİTAX TEC infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar DOXİTAX TEC ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu:

Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Solunumla ilgili durumlar:

Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunum yetrnezliği bildirilmiştir. Eşzamanlı radyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir.

Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekilde tedavi edilmelidir. Tam konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyici tedavi yöntemlerinin erken uygulanması durumun düzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisine yeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Dosetaksel 100 mg/m² dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırı'nın 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırı'nın 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm,

ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi yan etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m² olmalı ve KFT'leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu değerlendirilen bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5>xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1>ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:

Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:

Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetersizliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları

belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.

Göz hastalıkları:

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalar derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır.

Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Diğer:

Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar

Komplike nötropeni

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir. (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)

Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için DAC rejimi ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lösemi

Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar

4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, DAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki pozitif yarar/risk oranı nihai analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. Farmakodinamik özellikler).

Yaşlı hastalar

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

AC-DH ve DCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5.5 ve %6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen

333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla ≥%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferik ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla ≥%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta), 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla ≥ %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. DCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

Bu tıbbi üründe hacmin %50'si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml'lik flakonda 395 mg (0.5 ml), içerir. Bu miktar 10 ml bira veya 4 ml şaraptaki alkole eşdeğerdir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür.

Dolayısıyla DOXİTAX TEC ve bu ilaçlar aynı anda uygulandıklarında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi araştırılmamış olmakla birlikte, yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4'ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıca izoenzim olan CYP3A4'ün ritonavir ile inhibisyonuyla

ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılan farmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazı makrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombine uygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potensiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DOXİTAX TEC gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmaları durumunda hekimlerini hemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi DOXİTAX TEC gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Dosetaksel lipofilik bir maddedir ama DOXİTAX TEC'in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. DOXİTAX TEC'in süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 ayık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur.

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetaksel uygulanan (AC-DH) 1068 hasta

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (DCH) alan 1056 hasta

Melastatik meme kanseri

Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta

Tek ajan olarak 100 mg/m dozda dosetaksel alan 1312 hasta

Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta

Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Tek ajan olarak 75 mg/m dozda dosetaksel alan l2l hasta

Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)

Mide adenokarsinomu

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100,

<1/10); yaygın olmayan (≥1/1000, <1/100); nadir (≥1/10.000, <1/1000); çok nadir (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda, yan etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin(<500 hücre/mm) 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde yan istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların ≥ %10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetaksel monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (% 31'e karşı % 40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23'e karşı % 34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (≥ % 5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır. (bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti)

Bildirilen istenmeyen etkiler:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur. (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

İnfüzyon yeri reaksiyonları genelikle hafiftir ve hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.

Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Dosetaksel 100 mg/m tek ajan

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen Etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7 , % 1.7 oranında ölümle sonuçlanan sepsis ve pnömoni dahil);	Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: % 4.6)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: %7Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler); Anemi (G3/4: %8.9); Febril nötropeni	Trombositopeni (G4: % 0.2)
İmmün sistem bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4:% 5.3)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3: %4.1); Periferik motor nöropati (G3/4: %4); Tat alma duyusunda bozukluk (ağır % 0.07)
Kardiyovasküler bozukluklar		Aritmi (ağır G3/4: %0.7)	Kardiyak yetmezlik
Vasküler bozukluklar		Hipotansiyon; Hipertansiyon Hemoraji

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Dispne (ağır % 2.7).
Gastrointestinal bozukluklar	Stomatit (G3/4:% 5.3); Diyare (G3/4: % 4); Bulantı (G3/4: % 4); Kusma (G3/4: % 3).	Konstipasyon (ağır % 0.2); Abdominal ağrı (ağır % 1); Gastrointestinal kanama (ağır %0.3).	Özofajit (ağır: % 0.4)
Deri ve derialtı dokusu bozuklukları	Alopesi; Deri reaksiyonları (G3/4: % 5.9); Tırnakta değişiklikler (ağır % 2.6).
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (ağır % 1.4)	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Sıvı tutulması (ağır:% 6.5); Asteni (ağır % 11.2); Ağrı.	İnfüzyon yeri reaksiyonları; Kardiyak olmayan göğüs ağrısı (ağır % 0.4)
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (<%5); G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%4); G3/4 AST artışı (<%3); G3/4 ALT artışı (< %2).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.

Sinir sistemi hastalıkları

Tek ajan olarak 100 mg/m² dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Çok seyrek: Araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonların % 73'i 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 1Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir. (medyan kümülatif doz 8l8.9 mg/m ve 489.7 mg/ m). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.



Dosetaksel 75 mg/m tek ajan:

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen Etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %5)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: %54.2); Anemi (G3/4: %10.8); Trombositopeni (G4: %1.7)	Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (ağır değil)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.8);	Periferik motor nöropati (G3/4: %2.5)
Kardiyovasküler bozukluklar		Aritmi (ağır değil)
Vasküler bozukluklar		Hipotansiyon;
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 3.3); Stomatit (G3/4:% 1.7); Kusma (G3/4: % 0.8). Diyare (G3/4: % 1.7);	Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Deri reaksiyonları (G3/4: % 0.8);	Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.8)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Asteni (ağır % 12.4); Sıvı tutulması (ağır:% 0.8); Ağrı.
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (<%2);

Dosetaksel 75 mg/m doksorubisin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %7.8)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: %91.7); Anemi (G3/4: %9.4); Febril nötropeni; Trombositopeni (G4: %0.8)
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4:% 1.2)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları		Anoreksi
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3: %0.4)	Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
Kardiyovasküler bozukluklar		Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)
Vasküler bozukluklar			Hipotansiyon
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 5); Stomatit (G3/4:% 7.8); Diyare (G3/4: % 6.2); Kusma (G3/4: % 5); Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.4). Deri reaksiyonları (ağır değil)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Asteni (ağır % 8.1); Sıvı tutulması (ağır:% 1.2); Ağrı.	İnfüzyon yeri reaksiyonu
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (<%2.5); G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%2.5);	G3/4 AST artışı (<%1); G3/4 ALT artışı (< %1).

Dosetaksel 75 mg/m ve sisplatin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G4: %51.5); Anemi (G3/4: %6.9); Trombositopeni (G4: %0.5)	Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4:% 2.5)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3: %3.7); Periferik motor nöropati (G3/4: %2)
Kardiyovasküler bozukluklar		Aritmi (G3/4: % 0.7)	Kalp yetmezliği
Vasküler bozukluklar		Hipotansiyon (G3/4:%0.7)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 9.6); Kusma (G3/4: % 7.6) Diyare (G3/4: %Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler) Stomatit (G3/4: % 2);	Konstipasyon
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.7)

	Deri reaksiyonları (G3/4: % 0.2)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (ağır % 0.5)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Asteni (ağır % 9.9); Sıvı tutulması (ağır:% 0.7); Ateş (G3/4: % 1.2)	İnfüzyon yeri reaksiyonu; Ağrı
Laboratuvar bulguları		G3/4 kan bilirubin artışı (%2.1); G3/4 ALT artışı (%1.3).	G3/4 AST artışı (%0.5); G3/4 kan alkalin fosfataz artışı (% 0.3)

Dosetaksel 100 mg/m ve trastuzumab kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen Etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G3/4: %32) Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veya nötropenik sepsis.
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi
Psikiyatrik bozukluklar	İnsomnia
Sinir sistemi bozuklukları	Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi
Göz bozuklukları	Göz yaşı salgısında artış; Konjunktivit
Kardiyak bozukluklar		Kalp yetmezliği
Vasküler bozukluklar	Lenfödem
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi; Abdominal ağrı
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza enflamasyonu; Ağrı; İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı; Titremeler	Letarji (uyuşukluk)
Laboratuvar bulguları	Kilo artışı

Kardiyak hastalıklar

Dosetaksel + trastuzumab alan hastaların % 2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız Dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolunda hastaların %64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların

%55'i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın:

Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni (% 22'ye karşı % 32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m'lik dozda tek başına Dosetaksel'in, nadir kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97'sinde, % 76 derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için (% 17'ye karşı % 23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

Dosetaksel 75 mg/m ve kapesitabin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen Etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Oral kandidiyazis (G3/4: <%1)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10)	Trombositopeni (G3/4: %3)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: %1); İştah azalması	Dehidratasyon (G3/4: %2)
Sinir sistemi bozuklukları	Tat alma duyusunda bozukluk	Baş dönmesi;

	(G3/4: < %1); Parestezi (G3/4: < %1)	Baş ağrısı (G3/4: %1); Periferik nöropati
Göz bozuklukları	Gözyaşı salgısında artış
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Boğaz ağrısı (G3/4: %2)	Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1); Epistaksis (G3/4:< %1).
Gastrointestinal bozukluklar	Stomatit (G3/4:% 18); Diyare (G3/4: % 14); Bulantı (G3/4: % 6); Kusma (G3/4: % 4); Konstipasyon (G3/4: % 1); Abdominal ağrı (G3/4: %2); Dispepsi	Üst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	El-ayak sendromu (G3/4: %24); Alopesi (G3/4: %6); Tırnak bozuklukları (G3/4: % 2).	Dermatit; Eritematöz döküntü (G3/4: <%1); Tırnakta renk bozukluğu; Onikoliz (G3/4: %1).
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (G3/4: %2); Artralji (G3/4: %1)	Ekstremitede ağrı (G3/4: <%1); Sırt ağrısı (G3/4: %1).
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Asteni (G3/4: %3); Pireksi (G3/4: %1); Bitkinlik/Zayıflık (G3/4: %5); Periferik ödem (G3/4: %1)	Letarji; Ağrı
Laboratuvar bulguları		Kilo kaybı G3/4 kan bilirubin artışı (<%9)

Dosetaksel 75 mg/m ve prednison veya prednisolon kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen Etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 3.3)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G3/4: %3 2); Anemi (G3/4: % 4.9)	Trombositopeni (G3/4: %3)
İmmun sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4: % 0.6)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 0.6)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2); Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0)	Periferik motor nöropati (G3/4: %0)
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.6)
Kardiyak bozukluklar		Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma (G3/4: %0.3).
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar		Epistaksis (G3/4: %0) Dispne (G3/4: %0.6); Öksürük (G3/4: %0).
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 2.4); Diyare (G3/4: % 1.2); Stomatit/Farenjit (G3/4:% 0.9); Kusma (G3/4: % 1.2);
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: %6); Tırnak bozukluğu (ağır değil)	Pul pul döküntü (G3/4: <%0.3)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Artralji (G3/4: %0.3); Miyalji (G3/4: %0.3)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Bitkinlik (G3/4: %3.9); Sıvı tutulması (ağır % 0.6)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında Dosetaksel 75 mg/m, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %2.4); Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %2.6)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: %3); Nötropeni (G3/4: %59.2); Trombositopeni (G3/4: %1.6); Febril nötropeni (G3/4: Geçerli değil)
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4:% 0.6)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 1.5)
Sinir sistemi bozuklukları	Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0.6); Periferik duyusal nöropati (G3/4: <%0.1)	Periferik motor nöropati (G3/4: %0);	Senkop (G3/4: %0) Nörotoksisite (G3/4: %0) Uyku hali (G3/4: %0)
Göz bozuklukları	Konjunktivit (G3/4: <% 0.1)	Göz yaşı salgısında artış (G3/4: <%0.1);
Kardiyovasküler bozukluklar		Aritmi (G3/4: % 0.2)
Vasküler bozukluklar	Sıcak basması (G3/4: %0.5)	Hipotansiyon (G3/4: % 0) Flebit (G3/4: %0)	Lenfödem (G3/4: %0)
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar		Öksürük (G3/4: %0)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 5.0); Stomatit (G3/4: % 6.0); Kusma (G3/4: % 4.2); Diyare (G3/4: % 3.4); Konstipasyon (G3/4: %0.5)	Abdominal ağrı (G3/4: %0.4)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4:< %0.1); Deri bozuklukları (G3/4: % 0.6) Tırnak bozuklukları (G3/4:% 0.4)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (G3/4:% 0.7) Artralji (G3/4:% 0.2)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Amenore (G3/4: Geçerli değil)
Genel bozukluklar ve	Asteni (G3/4:% 10);

uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Ateş (G3/4: Geçerli değil); Periferik ödem (G3/4:% 0.2)
Laboratuvar bulguları		Kilo artışı (G3/4: %0); Kilo kaybı (G3/4: %0.2)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, Dosetaksel 75 mg/m, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı advers etkilerle ilgili açıklamalar:

Sinir sistemi hastalıkları

Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10'unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyak hastalıklar

TAX3I6 çalışmasında, DAC grubunda 26 hastada (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) koniestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda, KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. DAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

TAX 316 çalışmasında 687 DAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.

Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 DAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (% 2.4) devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

TAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın l2l'inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

TAX 316 çalışmasında, DAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119, hastadan l9'unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan

4'ünde takip döneminde periferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom

TAX 3l6 çalışmasında l0 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 DAC hastasının 4'ünde ve 736 FAC hastasının l'inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise,744 DAC hastasının 2'sinde ve 736 FAC hastasının l'inde bildirilmiştir.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1'inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.

Nötropenik komplikasyonlar

Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - DAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan DAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (GEICAM 9805)

	Primer G-CSF profilaksisi almavanlar (n=l1l) n (%)	Primer G-CSF profilaksisi alanlar (n=421) n (%)
Nötropeni (Derece 4)	104 (93.7)	136 (32.1)
Febril nötropeni	28 (25.2)	23 (5.5)
Nötropenik enfeksiyon	14 (12.6)	21 (5.0)
Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)	2 (1.8)	5 (1.2)

Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO ların insidansı ≥ 5; kardiyak olayların insidansı ≥ 1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen Etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nötropenisiz enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 1.9)	Nötropenik enfeksiyon (G3/4:% 9.2); Rinit (G3/4: % 0.1); Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) Bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: % 5.5)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: % 3.2); Nötropeni (G3/4: %71.3); Trombositopeni (G3/4: %1.2); Febril nötropeni (G3/4: %10.9)
Bağışıklık sistemi bozuklukları		Hipersensitivite (G3/4: % 1.4)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 1.9)
Psikiyatrik bozukluklar	İnsomnia (G3/4: %0.1)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.9); Tat alma bozukluğu, Baş ağrısı (G3/4: %0.6)	Baş dönmesi (G3/4: %0.7); Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
Göz bozuklukları	Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.3)	Konjunktivit
Kardiyak bozukluklar		Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.5); Çarpıntı; Sinüs taşikardisi
Vasküler bozukluklar	Ateş basması
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Dispne (G3/4: %1.5)	Epistaksis ; Öksürük (G3/4: %0.2)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 5.3); Stomatit (G3/4:% 3.0); Kusma (G3/4: %Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler); Diyare (G3/4: % 5.1); Konstipasyon (G3/4: %0.9);

	Dispepsi (G3/4: %0.3); Abdominal ağrı (G3/4: %0.4)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi Tırnak bozuklukları; Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (G3/4: %1.4); Deri kuruluğu
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (G3/4: %4.9); Artralji (G3/4: %3.0)	Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %19.9)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Halsizlik (G3/4: %6.6); Sıvı retansiyonu (G3/4: %1.5); Ateş (G3/4: %0.4)	Ağrı (G3/4: %0.4); Titreme; Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4: %1.4)
Laboratuvar bulguları	Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60.2); ALT artışı (G3/4: %1.8); AST artışı (G3/4: %0.8); Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3); Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.3)	Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.5); Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4)

Kardiyak hastalıklar

AC-DH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2.36 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.52 idi. Bkz. Farmakodinamik özellikler) AC-DH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1.9 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3 idi).

Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı ≥ 5; kardiyak olayların insidansı ≥ 1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen Etkiler ≥ l/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 1.9)	Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4:%1.5); Nötropenik enfeksiyon (G3/4:% 7.7); Rinit; Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) Bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: % 3.6)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: % 5.8); Nötropeni (G3/4: %65.9); Trombositopeni (G3/4: %5.4);	Febril nötropeni (G3/4: %9.8)
Bağışıklık sistemi bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: % 2.5)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 0.5)
Psikiyatrik bozukluklar		İnsomnia
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.6); Tat alma bozukluğu, Baş ağrısı (G3/4: %0.3)	Baş dönmesi (G3/4: %0.4); Periferik motor nöropati (G3/4: %0.3)
Göz bozuklukları	Gözyaşı salgısında artış	Konjunktivit
Kardiyak bozukluklar		Çarpıntı; Sinüs taşikardisi; Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.1);
Vasküler bozukluklar	Ateş basması	Hipotansiyon (G3/4: %0.2)
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar	Dispne (G3/4: %1.7)	Epistaksis (G3/4: %0.4) Öksürük
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 4.6); Diyare (G3/4: % 4.9); Stomatit (G3/4:% 1.4); Kusma (G3/4: % 3.0); Konstipasyon (G3/4: %0.6); Dispepsi (G3/4: %0.4); Abdominal ağrı (G3/4: %0.5)	Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu	Alopesi	Deri kuruluğu;

bozuklukları	Tırnak bozuklukları; Pul pul döküntü (G3/4: %0.4)	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları	Miyalji (G3/4: %1.4); Artralji (G3/4: %1.0)	Kemik ağrısı (G3/4: %0.1)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %21.4)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Halsizlik (G3/4: %6.9); Sıvı retansiyonu (G3/4: %1.4);	Ateş (G3/4: %0.3); Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4: %0.2); Ağrı; Titreme
Laboratuvar bulguları	Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %48.0); ALT artışı (G3/4: %2.4); AST artışı (G3/4: %1.0); Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3); Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.2)	Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.6); Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4); Vücut ağırlığının azalması (G3/4: %0.1)

Kardiyak hastalıklar

DCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %

1.16 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. Farmakodinamik özellikler) DCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %0.4 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3 idi).

Mide adenokarsinomu için Dosetaksel 75 mg/m ve sisplatin ve 5- florourasil kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen Etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nötropenik enfeksiyon Enfeksiyon (G3/4: % 11.7)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Anemi (G3/4: % 20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2); Trombositopeni (G3/4: %8.8); Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları	Hipersensitivite (G3/4: % 1.7)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 11.7)
Sinir sistemi bozuklukları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)	Baş dönmesi (G3/4: %2.3); Periferik motor nöropati (G3/4: %1.3)
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0)
Kulak ve iç kulak bozuklukları		Duyma bozuklukları (G3/4: %0)
Kardiyak bozukluklar		Aritmi (G3/4: % 1.0);
Gastrointestinal bozukluklar	Diyare (G3/4: % 19.7); Bulantı (G3/4: % 16); Stomatit (G3/4:% 23.7); Kusma (G3/4: % 14.3);	Konstipasyon (G3/4: %1.0); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.0) Özofajit/disfaji/odinofaji (%8.0, G3/4: %0.7)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: %4.0);	Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: %0.7); Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.7); Deri soyulması (G3/4: %0)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Letarji (G3/4: %19.0); Ateş (G3/4: %2.3); Sıvı tutulması (ağır/yaşamı tehdit edici %1)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların

%19.3'ünde (siklusların %10.7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9'dur (Bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Baş ve boyun kanserinde Dosetaksel 75 mg/m ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %6.3) Nötropenik enfeksiyon
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar		Kanser ağrısı (G3/4: %0.6)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G3/4: %76.3); Anemi (G3/4: %9.2); Trombositopeni (G3/4: %5.2);	Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları		Hipersensitivite (ağır değil)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 0.6)
Sinir sistemi bozuklukları	Tat /koku alma bozukluğu; Periferik duyusal nöropati (G3: %0.6)	Baş dönmesi
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısının artışı Konjunktivit
Kulak ve iç kulak bozuklukları		İşitme bozukluğu
Kardiyak bozukluklar		Miyokard iskemisi (G3/4: %1.7)	Aritmi (G3/4: % 0.6)
Vasküler bozukluklar		Venöz bozukluk (G3/4: %0.6)
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 0.6); Stomatit (G3/4: % 4.0); Diyare (G3/4: % 2.9);	Konstipasyon; Özofajit/disfaji,odinofaji (G3/4: %0.6);

	Kusma (G3/4: % 0.6);	Abdominal ağrı; Dispepsi; Gastrointestinal kanama (G3/4: %0.6)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: %10.9);	Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu; Deride soyulma (G3/4:% 0.6)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Miyalji (G3/4:% 0.6)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Letarji (G3/4:% 3.4); Pireksi (G3/4: %0.6); Sıvı tutulması; Ödem:
Laboratuvar bulguları		Kilo artışı

İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/10	Yaygın istenmeyen etkiler ≥ l/100 ila < l/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila < l/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %3.6)	Nötropenik enfeksiyon
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar		Kanser ağrısı (G3/4: %1.2)
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları	Nötropeni (G3/4: %83.5); Anemi (G3/4: %12.4); Trombositopeni (G3/4: %4.0); Febril nötropeni
İmmün sistem bozuklukları			Hipersensitivite
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Anoreksi (G3/4: % 12.0)

Sinir sistemi bozuklukları	Tat /koku alma bozukluğu (G3/4: %0.4); Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2)	Baş dönmesi (G3/4: %2.0) Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)
Göz bozuklukları		Gözyaşı salgısının artışı	Konjunktivit
Kulak ve iç kulak bozuklukları	İşitme bozukluğu (G3/4: %1.2)
Kardiyak bozukluklar		Aritmi (G3/4: % 2.0)	Miyokard iskemisi
Vasküler bozukluklar			Venöz bozukluk
Gastrointestinal bozukluklar	Bulantı (G3/4: % 13.9); Stomatit (G3/4: % 20.7); Kusma (G3/4: % 8.4); Diyare (G3/4: % 6.8); Özofajit/disfaji,odinofaji (G3/4: %12.0); Konstipasyon (G3/4: %0.4)	Dispepsi (G3/4: % 0.8); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.2) Gastrointestinal kanama (G3/4: %0.4)
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları	Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü	Deri kuruluğu; Pul pul dökülme
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları		Miyalji (G3/4:% 0.4)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Letarji (G3/4:% 4.0); Pireksi (G3/4: %3.6); Sıvı tutulması (G3/4: %1.2); Ödem (G3/4: %1.2)
Laboratuvar bulguları	Kilo azalması		Kilo artışı

Pazarlama-sonrası deneyim

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıkıkla sepsis veya çoklu organ hasan ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz hastalıkları

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalılar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrosis ve solunum yetmezliği seyrek olarak bildirilmiştir ve ölümle sonuçlanabilir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastahklar

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gasrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir.

Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20'sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetersizliği risk faktörleri bulunmamaktadır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem seyrek olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. DOXİTAX TEC aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı doz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G- CSF tedavisi uygulanmalıdır. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.