DROSPERA 3 mg/0.02 mg (24+4) film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Estrojenler ve progestajenler, fıks kombinasyonlar ATC kodu: G03AA12

KOKTarın kontraseptif etkisi ovülasyon inhibisyonu ve servikal salgıdaki değişiklikler gibi birçok faktörün etkileşmesi ile ortaya çıkar.

21 gün rejimli konvansiyonel 3 mg drospirenon/0.02 mg etinilestradiol içeren KOK kullanımı ile 24 gün rejimli drospirenon ve etinilestradiol kombinasyonu kullanımını kıyaslayan 3 ovülasyon döngüsü çalışmasında, 24 gün rejimli drospirenon ve etinilestradiol kombinasyonunun foliküler gelişimde daha fazla baskılamaya neden olduğu gösterilmiştir. 3. siklusta kasıtlı olarak doz atlanması sonrasında, 21 gün rejimli grupta, 24 gün rejimli drospirenon ve etinilestradiol kombinasyonu grubuna kıyasla yumurtalık aktivitesinin daha fazla olduğu görülmüştür.

KOK kullanımı ile ilişkili VTE riski östrojen bileşeninden kaynaklanır. KOK’ların progesteron bileşeni tarafından VTE riski üzerinde herhangi bir modüle etki ettiği halen tartışılmaktadır. Etinilestradiol/drospirenon içeren KOK’ların levonorgestrel içeren KOK’lara kıyasla VTE risk artışını gösteren epidemiyolojik çalışmalar VTE riskinin hiç artmadığını veya 3 kata kadar arttırdığını gösteren farklı sonuçlar bildirmiştir. Çalışmaların çoğunda drospirenon/etinilestradiol kombinasyonu incelenmiştir.

Kombine oral kontraseptiflerin gebeliğe karşı korumanın yanısıra, bazı olumsuz yönleri olmakla beraber (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler) doğum kontrol yöntemine karar vermede yararlı olabilecek birçok olumlu özellikleri de vardır. Sikluslar daha düzenli, kanamalar sıklıkla daha az ağrılı ve hafiftir. Kanamaların hafifliği, demir yetmezliği oluşmasında azalmaya yol açar. Drospirenon kontrasepsiyon dışında da bazı yararlar sağlar. Antimineralokortikoid özelliği sayesinde, sıvı tutulması nedeniyle ortaya çıkan kilo artışını ve diğer belirtileri engeller. Estrojenin yol açtığı sodyum tutulmasını önleyerek, iyi bir toleransa ve premenstrüel sendrom üzerinde olumlu etkilere yol açar.

Kısaltılmış hormonsuz dönemi ile drospirenon ve etinilestradiol kombinasyonu film kaplı tabletler, PMDD konusunda incelenmiştir. PMDD (Premenstrual Dysphoric Disorder), PMS’nin (Prementrual semptom) daha ciddi biçimidir. 500’den çok kadının katıldığı plasebo kontrollü iki Faz III çalışmada drospirenon ve etinilestradiol kombinasyonu film kaplı tabletler PMDD semptomlarının hafifletilmesinde klinik üstünlük göstermiştir. Drospirenon, etinilestradiol ile birlikte HDL’de artışa yol açarak lipid profilini olumlu etkiler. Antiandrojenik etkisi sayesinde deri üzerinde olumlu etkilere ve akne lezyonlarında ve deri yağlanmasında azalmaya yol açar. Ek olarak, drospirenon etinilestradiole bağlı seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) artışını, dolayısıyla endojen androjenlerin bağlanması ve inaktive edilmesini engellemez.

Orta derecede akne vulgarisi olan kadınların tedavisinde etkinliğinin ve güvenliliğinin incelendiği iki çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmada drospirenon ve etinilestradiol kombinasyonu film kaplı tabletler tüm birincil etkinlik parametrelerinde (inflamatuvar lezyon, noninflamatuvar lezyon, total lezyon sayısı, ve ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment) skalasına göre ‘temiz’ veya ‘tama yakın temiz’ olarak sonuç veren hasta oranı ve sayısında) ve ikincil etkililik parametrelerinde akneye karşı klinik ve istatistiksel olarak anlamlı etki göstermiştir.

Drospirenon’un androj enik, estrojenik, glukokortikoid ve antiglukokortikoid etkinliği yoktur. Bu durum antimineralokortikoid ve antiandrojenik özellikleri ile, drospirenonun biyokimyasal ve farmakolojik profilinin doğal progestajene benzemesini sağlar. Bunların dışında, endometriyum ile yumurtalık kanserlerinde azalma gösterilmiştir. Ayrıca, daha yüksek dozlu kombine oral kontraseptiflerin (0.05 mg etinilestradiol) memenin fıbrokistik tümörlerinde, yumurtalık kistlerinde, pelvik inflamatuvar hastalık ve ektopik gebelik sıklıklarında azalma sağladığı gösterilmiştir. Düşük doz kombine oral kontraseptiflerde de bu özelliğin geçerliliği henüz tam olarak saptanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Drospirenon Genel özellikler

Emilim:

Oral olarak alman drospirenon hızla ve hemen hemen tamamen emilir. Tek alimim takiben yaklaşık 1-2 saat sonra yaklaşık 35 ng/ml olan en yüksek etkin madde düzeyine ulaşılır. Biyoyararlılığı yaklaşık % 76-85’dir. Midenin boş olması ile karşılaştırıldığında gıda aliminin drospirenonun biyoyararlılığı üzerine etkisi yoktur.

Dağılım:

Oral olarak alındıktan sonra serum drospirenon düzeyleri 1,6 ± 0,7 saat ve 27,0 ± 7,5 saat olmak üzere iki fazlı yarılanma ömrü ile azalırlar. Drospirenon serum albuminine bağlanır, SHBG’e (seks hormonu bağlayıcı globulin) ya da CBG’ye (kortikoid bağlayıcı globulin) bağlanmaz. Toplam serum konsantrasyonun yalnızca % 3-5’i bağlanmamış halde bulunur. SHBG’nin etinilestradiole bağlı artışı drospirenonun serum protein bağlanmasını etkilemez. Drospirenon’un ortalama dağılım hacmi 3.7 ± 1.2 1/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Oral olarak alınan drospirenon tam olarak metabolizasyona uğrar. Plazmada bulunan ana metabolitleri drospirenonun lakton halkasının açılmasıyla oluşan asit formu ve indirgenmenin ve bunu takiben sülfatasyonun oluşturduğu 4,5-dihidro-drospirenon-3-sülfattır. Drospirenon, aynı zamanda CYP3 A4 tarafından oksidatif metabolizmaya tabidir.

Eliminasvon:

Plazmadan klerens hızı yaklaşık 1.5 ± 0.2 ml/dak/kg’dır. Drospirenonun sadece eser miktarı değişmemiş olarak atılır. Metabolitler feçes ve idrar ile 1.2:1.4 oranıyla atılır. Metabolitlerin idrar ve feçes ile atılım yarı ömürleri yaklaşık 40 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Drospirenon doğrusal farmakokinetik gösterir.

Kararlı durum koşulları:

Bir tedavi siklusu boyunca, drospirenon’un maksimum kararlı durum konsantrasyonları olan yaklaşık 60 ng/ml’ye tedavinin 7 ile 14. günleri arasında ulaşılır. Serum drospirenon seviyeleri, terminal yanlanma ömrü ve doz aralığının oranı sonucu yaklaşık 2 ila 3 olan bir faktör ile çoğalır. Tedavi siklusları süresince drospirenon düzeylerinde 1. ve 6. sikluslar arası birikim gözlenmiştir, takip eden dönemde birikim izlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Hafif düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) olan kadınlar ile böbrek fonksiyonları normal olan (kreatinin klerensi>80 ml/dak) kadınların kararlı durum serum drospirenon düzeyleri karşılaştırılabilir sonuçlar vermiştir. Orta derecede böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-50 ml/dak) olan kadınların serum drospirenon düzeyleri böbrek fonksiyonu normal olan kadınlar ile karşılaştırıldığında %37 daha yüksek bulunmuştur. Drospirenon tedavisi tüm gruplar tarafından iyi tolere edilmiştir. Drospirenon tedavisi serum potasyum konsantrasyonu üzerine klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda (Child-Pugh B) ve hepatik fonksiyonu normal olan kadınlarda ortalama serum drospirenon zaman- konsantrasyon profilleri emilim/dağılım fazlan süresince benzer Cmaks değerleri elde edilerek karşılaştırabilir bulunmuştur. Orta derecede hepatik bozukluğu olan gönüllülerde drospirenonun ortalama terminal yarılanma ömrü, normal hepatik fonksiyona sahip gönüllülere kıyasla 1.8 kat daha yüksektir. Görünen oral klerens (CL/f) orta derecede hepatik bozukluğu olan gönüllülerde normal hepatik fonksiyona sahip gönüllüler ile karşılaştırıldığında %50 azalmıştır. Normal hepatik fonksiyona sahip gönüllülerle karşılaştırdığında orta derecede hepatik bozukluğu olan gönüllülerde gözlenen drospirenon klerensindeki azalma her iki grupta serum potasyum konsantrasyonlarında belirgin bir farklılık yaratmamıştır. Diabet varlığı ve spironolakton tedavisi (hastanın hiperkalemi eğilimini artıran iki durum) de serum potasyum düzeylerini normal sınırın üzerine çıkarmamıştır. Sonuç olarak drospirenonun hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh B) iyi tolere edildiği söylenebilir.

Etnik gruplar

Etnik faktörlerin drospirenon ve etinilestradiolün farmakokinetikleri üzerine etkileri genç, sağlıklı beyaz ve Japon kadınlarda tek ve yinelenen günlük oral uygulama sonrası araştırılmıştır. Sonuçlar Japon ve beyaz kadınlar arasındaki etnik farklılıkların drospirenon ve etinilestradiolün farmakokinetikleri üzerine klinik olarak anlamlı etkisi olmadığını göstermiştir.

Etinilestradiol Genel özellikler

Emilim:

Oral olarak alınan etinilestradiol hızla ve tamamen emilir. En yüksek plazma düzeyleri olan yaklaşık 88 - 100 pg/ml’ye tek oral alımdan 1-2 saat sonra ulaşılır. Karaciğerden ilk geçiş etkisi ve presistemik konjugasyon sonucu mutlak biyoyararlılığı yaklaşık %60 kadardır.

Etinilestradiorün gıda ile birlikte alınmasının incelendiği bireylerin %25 kadarında biyoyararlanımının azaldığı gözlenmiştir.

Dağılım:

Etinilestradiol serumdan iki fazla yaklaşık 24 saatlik bir yarılanma ömrü ile elimine olur. Etinilestradiol serum albuminine yüksek oranda fakat non-spesifık olarak (yaklaşık %98,5) bağlanır ve karaciğerde SHBG sentezini artırır. Dağılım hacmi yaklaşık 5 1/kg olarak bildirilmiştir.

Biyotransformasvon:

Etinilestradiol önemli gut ve hepatik ilk geçiş metabolizmasına tabidir ve esas olarak aromatik hidroksilasyon ile metabolize olur. Etinilestradiol ve oksidatif metabolitler öncelikle glukronid veya sülfat ile konjuge olurlar.Etinilestradiolün metabolik klerens oranı yaklaşık 5 ml/dak/kg’dır.

Eliminasvon:

Etinilestradiol değişmemiş olarak atılmaz. Yaklaşık 1 günlük yanlanma ömrü olan metabolitler halinde böbrek ve safradan 4:6 oranında atılır. Metabolit atılım yarılanma ömrü yaklaşık 1 gündür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Etinilestradiol doğrusal farmakokinetik gösterir.

Kararlı durum koşullan:

Kararlı durum koşullanna tedavi siklusunun ikinci yarısında ulaşılır ve serum etinilestradiol seviyeleri yaklaşık 1.4 - 2.1 gibi bir faktörle çoğalır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinoj eni site

Fare ve sıçanlarda drospirenon, etinilestradiol ve iki ürünün kombinasyonu ile ilgili uzun süreli karsinoj eni site çalışmalan yapılmıştır. Fare ve sıçanlarda tek başına drospirenon ile yapılan 2 yıllık oral tedavinin ardından neoplastik lezyon insidansında artış olmamıştır. Drospirenon maruziyeti (EAA temelinde) insanlarda önerilen klinik dozdan beklenenin 3 katı (fareler) ve 8 katına (sıçanlar) ulaşmıştır. Öte yandan, drospirenon ve etinil estradiol kombinasyonuyla yapılan tedavi fare ve sıçanların meme bezleri ve uterusları ile farelerin hipofız bezlerinde izlenen neoplastik lezyon oranında artışla sonuçlanmıştır. Tek başına etinilestradiol verilen hayvanlarda benzer tümör paterni izlenmiş olmasına karşın insidansın daha da artması, neoplastik lezyonlardaki artıştan etinilestradiolün sorumlu olduğunu göstermektedir. Drospirenonla birlikte uygulama yapılması farelerin hipofız bezlerinde ve sıçanların uteruslarıyla meme bezlerinde etinilestradiolün karsinoj enik potansiyelini azaltmıştır.

Kemirgenlerde etinilestradiole bağlı olarak izlenen tümörler, etinilestradiol içeren diğer ürünlerle gözlenmiş olup, östrojenlerin kemirgenlerdeki prolaktin salgısı üzerindeki türe özgü etkileriyle ilişkili olarak değerlendirilmiştir.

Uzun süreli hayvan çalışmalarında drospirenon veya etinilestradiolün klinik kullanımı bakımından tümörojenik bir potansiyel olduğu kesin olarak gösterilmemiş olmakla birlikte, cinsiyetle ilgili steroidlerin bazı hormona bağlı doku ve tümörlerin gelişmesini uyarabileceği unutulmamalıdır.

Genotoksisite

Literatürde östroj enlerin yüksek dozlarda biraz genotoksik olabileceğini gösteren kanıt sınırlıdır. Etinilestradiol kültürlenmiş insan karaciğer kesitlerinde ve gen mutasyonlarına yönelik testlerde {in vitro bakteri veya memeli hücreleri) DNA eklentisi oluşumu açısından negatif bulunmuş ve in vitro kromozom hasarına yönelik testlerde şüpheli sonuçlar vermiştir (klastojenik etkiler tutarlı olarak görülmeyip, yüksek konsantrasyonlarda meydana gelmiştir). İn vivo çalışmalar bu sonuçları doğrulamamıştır.

Drospirenonun insan periferik lenfositlerinde kromozom aberasyonlarına yol açtığı saptanmıştır. Bununla birlikte, drospirenon in vitro koşullarda bakteri ve memeli hücrelerindeki gen mutasyonu tayinlerinde mutajenik özellik sergilememiş, farelerde yapılan in vivo mikronükleus tayinlerinde klastojen özellik göstermemiştir. Sıçanlarda yapılan in vitro ve in vivo çalışmalarda drospirenon ve karaciğer hücrelerindeki DNA arasında genotoksik potansiyele işaret eden etkileşimler saptanmıştır. İn vitro koşullarda insan karaciğer hücrelerinde bu tip herhangi bir bulgu izlenmemiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.