5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar ATC kodu: N06AX21

Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur. Dopamin geri alımını zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopaminerjik, kolinerjik ve adrenerjik reseptörlerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksetin doza-bağımlı olarak hayvanların değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noradrenalinin ekstraselüler düzeylerini artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelinde ağrı eşiklerini ve kalıcı ağrı modelinde azalmış ağrı davranışını normalize etmiştir. Duloksetinin ağrı inhibe edici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağrı yolaklarının potansiyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk: DULOXX® majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılayan 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. DULOXX®'un önerilen günde tek dozu olan 60 mg'daki etkililiği majör depresif bozukluğu olan ayaktan tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz akut çalışmalarının 3'ünde de gösterilmiştir. Genel olarak DULOXX®'un 60-120 mg günlük dozlardaki etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastaların da yapılan yedi randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasının toplam beşinde gösterilmiştir.

DULOXX®'un plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde(HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatik semptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyon hızları açısından plasebo ile karşılaştırıldığında DULOXX®'un cevabı ve remisyon oranı istatistiksel olarak anlamlı derecede

yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız küçük bir oranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.

Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli DULOXX® ile 12 haftalık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez DULOXX® 60 mg ya da plaseboyla 6 ay daha kullanmak üzere randomize edilmiştir. Günde tek doz DULOXX® 60 mg plasebo ile karşılaştırıldığında relaps zamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsın önlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p=0,004). 6 aylık çift-kör takip süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29'dır.

52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB'si olan duloksetinle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı bir şekilde uzun semptomsuz bir dönem (p<0,001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120 mg/gün dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevap vermiştir. 52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilen hastaların %14,4'ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %33,1'inde depresif belirtilerin (p<0,001) geri döndüğü tecrübe edilmiştir.

Depresif yaşlı hastalarda (≥65 yaş) günde tek doz DULOXX® 60 mg'ın etkisi özellikle bir çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalarda HAMD17 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlı hastalarda günde tek doz DULOXX® 60 mg'ın tolerabilitesi genç yetişkinlerle karşılaştırılabilirdi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunması önerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu: DULOXX® plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın 5'inde (4 randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozukluğu olan yetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir.

DULOXX® plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skorda gelişme ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda ölçüldüğü gibi istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları da plaseboyla karşılaştırıldığında DULOXX® ile daha yüksek bulunmuştur. DULOXX® HAM-A total skorunda gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik sonuçları göstermiştir.

Relaps önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli DULOXX® ile akut tedaviye cevap veren hastalar ya DULOXX® ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek doz DULOXX® 60 mg – 120 mg relapsın önlenmesinde plasebo ile karşılaştırıldığında (p<0,001) relaps zamanı ile ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstemiştir. 6 aylık çift-kör takip süresindeki relaps insidansı DULOXX® ile %14 iken plasebo ile %42'dir.

Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz DULOXX® 30-120 mg'ın (esnek dozlama) etkililiği, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla duloksetin ile tedavi edilen hastalar için HAM-A total skorundaki istatiksel olarak anlamlı gelişmeyi gösteren bir çalışmada değerlendirilmiştir. Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda günde tek doz DULOXX®

30-120 mg'ın etkililik ve güvenliliği genç yetişkin hastaların çalışmalarında görülenlerle benzerdir. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlı olup bu nedenle popülasyonda bu dozun kullanımında dikkatli olunması önerilir.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: DULOXX®'un diyabetik periferal nöropatik ağrı tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağrısı olan yetişkinlerde (22-88 yaş) yapılan 2 randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışmalarında gösterilmiştir. Bu çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan hastalar çıkarılmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması olup 11-nokta Likert ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.

Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz DULOXX® 60 mg ve günde 2 kez 60 mg anlamlı olarak ağrıyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk haftasında belirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır. Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65'ine karşılık plasebo ile tedavi edilen hastaların

%40'ında en az %30 ağrı azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağrı azaltımına karşı gelen rakamlar sırasıyla %50 ve %26'dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıp yaşamaması açısından klinik cevap oranları (ağrıda %50 veya daha fazla gelişim) analiz edilmiştir. Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenlerde %47 iken plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastalarda klinik cevap oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile

%30'dur. 60 günlük tedavi süresince ağrıda %30 azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.

Açık etiketli uzun-süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz DULOXX® 60 mg'la akut tedavi alan hastalardaki ağrı azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik Kısa Ağrı Envanteri (BPI) ortalama ağrı öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

Duloksetin 7 yaş altındaki hastalarda çalışılmamıştır.

Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaş arasında 800 pediyatrik hastada iki adet randomize, çift-kör, paralel klinik çalışma gerçekleştirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Bu iki çalışma altı aylık kontrollü uzatma tedavi döneminin takip ettiği 10 haftalık plasebo ve aktif (fluoksetin) kontrollü akut fazı içermektedir. Duloksetin (30-120 mg) de aktif kontrol kolu da (fluoksetin 20-40 mg) Revize Edilmiş Çocukluk Depresyon Değerlendirme Ölçeğindeki (Childhood Depression Rating Scale – Revised /CDRS-R) başlangıçtan bitişe kadar olan değişikliklere göre istatistiki olarak plasebodan ayrılmamıştır. Fluoksetinle tedavi edilenlerle kıyaslandığında duloksetin alan hastalarda advers reaksiyonlar nedeniyle, çoğunlukla bulantı nedeniyle, tedaviye devam etmeme daha fazla görülmüştür. 10 haftalık akut tedavi döneminde intihar davranışları bildirilmiştir (duloksetin 0/333 [%0], fluoksetin 2/225 [%0,9], plasebo 1/220 [%0,5]). Çalışmanın 36 haftalık toplam süresi boyunca, ilk olarak duloksetin koluna randomize edilmiş 333 hastanın 6'sı ve ilk olarak fluoksetin koluna randomize edilmiş 225 hastanın 3'ü intihar davranışları yaşamıştır (maruziyete göre ayarlanmış insidans yılda hasta başına duloksetin için 0,039, fluoksetin için

0,026 olaydır). Ek olarak, plasebodan duloksetine geçirilen bir hasta duloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma 7 ila 17 yaşlarındaki genel anksiyete bozukluğu olan 272 hastada yapılmıştır. Bu çalışma 18 haftalık uzatma tedavi döneminin takip ettiği 10 haftalık plasebo kontrollü akut fazı içermektedir. 30 mg'dan 60 mg'a yavaş doz yükselmesine izin vermek için esnek doz rejimi bu çalışmada kullanılmıştır. Tedavinin 10. haftasından sonra GAB için PARS şiddet skoruyla hesaplandığı gibi (2.7 noktalarının duloksetin ve plasebo arasındaki ortalama farkı [%95 CI 1,3-4,0]) duloksetinle tedavi GAB semptomlarında istatiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir. Etkinin devamı değerlendirilmemiştir. 10 haftalık akut tedavi fazı süresince, duloksetin ve plasebo grupları arasındaki advers olaylar nedeniyle ilacın bırakılmasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. Akut fazdan sonra plasebodan duloksetine geçirilen iki hasta, uzatma dönemi süresince duloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır. Bu yaş grubunda toplam fayda/risk üzerinde bir sonuç tespit edilmemiştir. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Juvenil primer fibromiyalji sendromlu (JPFS) pediyatrik hastalarda duloksetin ile tedavi edilen grubun, primer etkililik ölçümü için plasebo grubundan ayrılmadığı tek bir çalışma yapılmıştır. Bu nedenle, bu pediyatrik hasta popülasyonunda etkililik kanıtı yoktur. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel duloksetin çalışması, JPFS'li 13 ila 18 yaşları arasındaki 184 ergende (ortalama yaş 15,53) yapılmıştır. Çalışma, hastaların 30 mg/60 mg duloksetine veya günlük plaseboya randomize edildiği 13 haftalık bir kör periyodu içermektedir. Duloksetin, Kısa Ağrı Envanteri (BPI) ortalama ağrı skorunun başlangıç noktası olan primer sonuç ölçüsü ile ölçülen, ağrıyı azaltmada etkililik göstermemiştir. En küçük kareler (LS), BPI ortalama ağrı skorundaki 13 haftalık bazda ortalama değişim, duloksetin 30/60 mg grubunda -1,62 iken plasebo grubunda -0,97 olmuştur (p = 0,052). Bu çalışmanın güvenlilik sonuçları, duloksetinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetinin farmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolizasyonu durumuna bağlı olarak deneklerarası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim:

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (C) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80 (ortalama

%50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçen süreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamı yoktur.

Dağılım:

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin albumin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya karaciğer yetmezliğinden etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrom P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugatı ve 5-hidroksi 6- metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize ederler. In vitro çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktiftir. CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği özel olarak araştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksek olduğu bilgisini vermektedir.

Eliminasyon:

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır. Intravenöz doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 L/sa – 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişmektedir. Oral dozdan sonra görünen plazma klerensi 33-261 L/sa (ort. 101 L/sa) arasında değişmektedir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 daha düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerens aralığındaki örtüşme nedeniyle cinsiyete bağlı farmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini gerektirmez.

Yaş:

Genç ve yaşlı kadınlarda (≥65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 daha yüksek ve yarı ömrü %25 daha uzun) ancak değişikliklerin boyutu doz ayarlamasını gerektirmemektedir. Genel bir tavsiye olarak yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek Yetmezliği:

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin Cmaks ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrek yetmezliği olan hastaların duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Karaciğer Yetmezliği:

Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğini etkiler. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalarda duloksetinin görünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yarı ömrü 2,3 kat uzun ve EAA 3,7 kat yüksektir.

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler:

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne sütündeki duloksetin miktarı yaklaşık 7 mikrogram/gün dür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğini etkilememektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda günde bir defa oral olarak uygulanan 20 ila 120 mg doz rejimi sonrasında 3 çalışmanın verilerine dayalı popülasyon modelleme analizi kullanılarak duloksetinin farmakokinetik profili karakterize edilmiştir. Model pediyatrik hastalarda duloksetinin kararlı durum plazma konsantrasyonunun çoğunlukla yetişkin hastalarda gözlenen konsantrasyon aralığında olacağını öngörmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçanlarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.

Karsinojenik Etki:

Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yokluğunda karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik ilişkisi bilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dozda (144 mg/kg/gün) hepatoselüler adenomaların ve karsinomaların insidansında artış meydana gelmiştir, fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekonder olarak değerlendirilmiştir. Fare verilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 mg/kg/gün) uygulanan dişi sıçanlarda maternal yiyecek alımında ve vücüt ağırlığında düşme, östrus siklusu bozulması, canlı doğum indisinin ve döl sağkalımının azalması ve sistemik maruziyet düzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAA) olduğu tahmin edilmektedir. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksimum klinik maruziyetin (EAA) altında olan sistemik maruziyet düzeylerinde yüksek insidansta kardiyovasküler ve iskelet malformasyonları gözlenmiştir. Duloksetinin değişik tuzlarının yüksek dozlarında yapılan diğer çalışmada malformasyonlar gözlenmemiştir. Sıçanlarda yapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında duloksetin yavrularda maksimum klinik maruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.

Genç sıçanlarda 45 mg/kg/gün kullanılarak yapılan çalışmalarda, nörodavranış ile birlikte vücut ağırlığı ve yemek tüketiminde belirgin azalma, hepatik enzim indüksiyonu ve hepatoselüler vaküolasyon üzerinde geçici etkiler görülmüştür. Genç sıçanlarda duloksetinin genel toksisite profili erişkin sıçanlardaki ile benzerdir. Advers etki görülmeme limiti 20 mg/kg/gün'dür.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.