DUPHASTON 10 mg 20 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

i

Farmakoterapötik grubu: Genito üriner sistem ve seks hormonları ATC Kodu: (G03DB01)

Etki mekanizması

Didrogesteron, östrojen ile hazır hale getirilmiş uterusta endometriyumun sekretuar fazını sağlayan oral biyoyararlanımı olan bir sentetik progesteron olup, östrojen ile indüklenen artmış endometriyal hiperplazi ve/veya endometriyal karsinoma riskine karşı koruma sağlar. Didrogestorunun, östrojenik, androjenik, termojenik, anabolik veya kortikoid özellikleri yoktur.

Didrogesteron ovülasyonu baskılamadığı için, kullanılması halinde çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda konsepsiyon mümkündür.

Uterusu alınmamış postmenopozal kadınlarda, östrojen replasmanı, endometriyal hiperplazi ve endometriyal karsinoma riskinde artışa neden olmaktadır. Tedaviye progestojen ilavesi, bu ekstra riski önlemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yardımcı Üreme Tekniği (ART) ile yapılan tedavinin bir parçası olarak luteal destek

In Vitro Fertilizasyonda Luteal Destek için Günlük 600 mg İntravajinal Mikronize Progesteron Kapsüle karşıGünlük30mgOralDidrogesteronun Etkililiği, Güvenliliği ve

Tolere Edilebilirliğinin Karşılaştırıldığı Çift Kör, Çift Sağır, Randomize, Çok Merkezli Çalışma (LOTUS I).

In Vitro Fertilizasyonda Luteal Destek için Günlük 90 mg Crinone 8% intravajinal progesteron Jel'e karşı Günlük 30 mg Oral Didrogesteronun Etkililiği, Güvenliliği ve Tolere Edilebilirliğinin Karşılaştırıldığı Randomize, Açık Etiketli, Çok Merkezli Çalışma (LOTUS II).

Bu çalışmalarda, gestasyonun 12'nci haftasında (hafta 10) fetüsün kalp atışının olması açısından intravajinal mikronize progesteron ile karşılaştırılan oral didrogesteronun eşdeğer olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

Çalışmaya dahil edilen hasta popülasyonunda, gestasyonun 12'nci haftasındaki (10 haftalık gebelik) gebelik oranları, %37,6 ve %33,1 (LOTUS I) ve % 36,7 ve % 34,7 (LOTUS II) bulunmuştur. İki grup arasındaki gebelik oranı farkı 4,7 (%95 GA, -1,2; 10,6) (LOTUS I) ve 2

(% 95 GA, -4; 8) (LOTUS II) olmuştur.

Çalışma ilacından en az bir doz uygulanmış 1.029 kadın (LOTUS I) ve 1.030 kadın (LOTUS II) oluşan güvenlilik örnekleminde, en sık bildirilen tedaviye bağlı istenmeyen etkiler iki tedavi grubu arasında benzer bulunmuştur.

Endikasyonun niteliği ve çalışmaya dahil edilen hasta popülasyonundan dolayı, bazı erken abortus ve spontan abortus vakaları beklenebilir. Özellikle gestasyonun 12'nci haftasına (gebeliğin 10'uncu haftası) kadar beklenen gebelik oranı yaklaşık %35'dir.

Her iki LOTUS çalışmasında da gözlemlenen güvenlilik profili, tedavinin hedef popülasyonu ve endikasyonu için didrogesteron ile bilinen profiline uygundur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i

Emilim:

Didrogesteron 10 mg tabletin oral uygulamasını takiben, didrogesteron hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonları, didrogesteron ve aktif metaboliti 20dihidrohidrogesteron (DHD) için sırasıyla yaklaşık 3.2 ng/ml ve 57 ng/ml'dir; karşılık gelen medyan tdeğerleri sırasıyla 0.75 ve 1.75 saattir. Zamanla toplam ilaca maruz kalma (EAA), didrogesteron ve DHD için sırasıyla yaklaşık 9.1 ve 220 ng.saat/ml'dir. Didrogesteronun mutlak biyolojik yararlanımı (20 mg oral doza karşı 7.8 mg intravenöz infüzyon) %28'dir.

Tek bir dozdan sonra, yemek, didrogesteronun doruk plazma konsantrasyonunu yaklaşık 1 saat geciktirir ve didrogesteron ve DHD'ye maruz kalma derecesini etkilemeden yaklaşık %20 daha düşük didrogesteron doruk plazma konsantrasyonları ile sonuçlanır.

Eşzamanlı gıda alımının didrogesteronun doruk plazma konsantrasyonu üzerinde gözlemlenen etkisinin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilir. Bu nedenle didrogesteron 10 mg tablet yiyeceklerle birlikte alınabilir.

Dağılım:

Didrogesteronun intravenözuygulanmasısonrasında,kararlıhal dağılım hacmi yaklaşık 1400

Biyotransformasyon:

Oral yoldan alınmasını takiben, didrogesteron hızla DHD'ye metabolize olur. In vitro veriler, aynı zamanda DHD'yi oluşturan ana metabolik yolun, insan sitozolünde aldo-keto redüktaz 1C (AKR 1C) ile katalizlendiğini göstermektedir. Bu sitozolik metabolizmanın yanı sıra, sitokrom P450 izoenzimlerinin (CYP'ler) yer aldığı diğer metabolik yollar da bulunmakta olup, daha az önemli metabolitlerin oluştuğu bu yollarda yer alan hemen hemen tek izoenzim CYP3A4'dir. Ana aktif metabolit olan DHD konsantrasyonu, didrogesteron ile benzer zamanda pik değerine ulaşır. DHD'nin plazma konsantrasyonları ana ilaç ile kıyaslandığında önemli ölçüde yüksektir. DHD ve didrogesteron'un EAA ve Coranları sırası ile 25 ve 20'dir. Ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü, hem didrogesteron hem de DHD için yaklaşık 15 saattir. Tüm karakterize metabolitlerin genel özelliği, ana bileşiğin 4,6 dien-3-on konfigürasyonunun korunup 17ï�¡-hidroksilasyonun bulunmamasıdır. Bu durum didrogesteronun östrojenik ve androjenik etkilerinin olmamasını açıklamaktadır.

Eliminasyon:

Etikette belirtilen didrogesteron miktarının oral yoldan alınmasını takiben, dozun ortalama

%63'ü idrar ile atılır. Toplam plazma klerensi 6,4 L/dk'dır. 72 saat içerisinde atılım tamamlanır. DHD idrarda ağırlıklı olarak glukuronik asit konjugatı şeklinde bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Tekil ve çoklu doz farmakokinetikleri oral dozda 2,5 ila 20 mg aralığında lineerdir. Tekil ve çoklu dozların kinetiklerinin karşılaştırılması, tekrarlanan dozun sonucu olarak didrogesteronun ve DHD'nin farmakokinetiğinin değişmediğini göstermiştir. Genellikle 3 günlük tedavi sonrası kararlı hale ulaşılmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekli ve tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele ilişkin klasik çalışmalardan elde edilen klinik dışı veriler, insanlar için özel bir risk olmadığını ortaya koymaktadır.

Sıçanlarda yüksek dozlarla (insan maruziyetinin 80 katından fazla) yapılan üreme toksisite araştırması, erkek yavrularda uçlarında dikleşme (laktasyonun 11-19'uncu günlerinde) ve hipospadias insidansında artış ortaya koymuştur. Bu gözlemlerin klinik anlamı bilinmemektedir.

Sınırlı hayvan güvenlilik verileri, didrogesteronun, progestojenik aktiviteyle uyumlu olarak doğumu uzatma etkisi olduğunu göstermiştir.

Çevresel risk değerlendirmesi:

Bu tıbbi ürün su ortamı için risk oluşturabilir. Artık gerekli olmayan ilaçlar atık su veya evsel atık yoluyla atılmamalıdır. Kullanılmayan herhangi bir ürün veya atık malzeme yerel gerekliliklere uygun olarak atılmalı veya eczaneye iade edilmelidir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.