4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DUPONS yetişkinlerde sigara bıraktırma tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Sigarayı bırakma motivasyonu yüksek olan, ek tavsiye ve destek verilen hastalarda sigara bırakma tedavilerinin başarı olasılığı daha yüksektir. DUPONS oral kullanım içindir. DUPONS için önerilen doz, aşağıdaki şekilde uygulanan 1 haftalık titrasyondan sonra günde iki kez 1 mg'dır:

1-3. günler:	Günde bir kez 0,5 mg
4-7. günler:	Günde iki kez 0,5 mg
8. gün-Tedavi sonu:	Günde iki kez 1 mg

Uygulama sıklığı ve süresi:

Hasta sigarayı bırakmak için bir gün belirlemelidir. DUPONS tedavisine bu tarihten 1-2 hafta önce başlanmalıdır.

Hastalara DUPONS ile 12 hafta süreli tedavi uygulanmalıdır. 12. haftanın sonunda sigarayı başarıyla bırakmış olan hastalarda, abstinansın korunması için günde iki kez 1 mg vareniklin ile 12 haftalık ek tedavi önerilir (bkz. bölüm 5.1).

Sigarayı bırakamayan veya birden bırakmak istemeyen hastalar için DUPONS ile kademeli sigara bırakma yaklaşımı değerlendirilmelidir. Hastalar tedavinin ilk 12 haftası boyunca sigarayı azaltmalı ve bu tedavi süresinin sonunda sigarayı bırakmalıdır. Hastalar daha sonra toplam 24 haftalık bir tedavi için 12 haftalık ek bir süre boyunca DUPONS almaya devam etmeli ve toplam tedavi süresi 24 haftayı tamamlamalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Sigarayı bırakmaya kararlı olan ve bir önceki DUPONS tedavisinde sigarayı bırakamayan veya tedavi sonrasında tekrar sigaraya başlayan hastalar DUPONS ile tekrar bırakma girişiminde başarılı olabilir (bkz. bölüm 5.1).

DUPONS'un istenmeyen etkilerini tolere edemeyen hastalarda doz, geçici ya da kalıcı olarak günde 2 kez 0,5 mg'a düşürülmelidir.

Sigarayı bırakma tedavisinde, tekrar sigaraya başlama riski tedavinin bitişini takip eden dönemde yüksektir. Tekrar başlama riski bulunan hastalarda, dozun yavaş yavaş kesilmesi düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

DUPONS tabletleri bölünmeden bütün olarak yeterli miktarda su ile yutulmalıdır.

DUPONS yemeklerden sonra alındığında daha iyi tolere edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette (kreatinin klerensi >50 mL/dk ve ≤80 ml/dk) ya da orta şiddette (kreatinin klerensi ≥30 mL/dk ve ≤50 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda tolere edilemeyen yan etkiler

gözlendiğinde, doz günde 1 mg'a düşürülebilir.

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dk) önerilen DUPONS dozu günde bir kez 1 mg'dır. İlk 3 gün süreyle günde bir kez 0,5 mg'lık doz uygulanmalı, ardından günde bir kez 1 mg'lık doza çıkılmalıdır. Böbrek yetmezliğinin son safhasında olan hastalarda DUPONS ile ilgili yeterli klinik deneyim bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda DUPONS'un etkililiği gösterilmemiştir. Bu sebeple bu yaş grubunda DUPONS kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının azalması olasılığı bulunduğundan, reçeteleyen hekim yaşlı hastanın böbrek fonksiyonlarını dikkate almalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sigara bırakmanın etkileri:

Hastalarda sigarayı bırakmaktan (DUPONS tedavisi alarak veya almadan) kaynaklanan değişiklikler, bazı ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini değiştirebilir. Bu nedenle, bazı durumlarda diğer ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir (örn. teofilin, varfarin ve insülin) (bkz. bölüm 4.5). Sigara içme CYP1A2'yi indüklediğinden, sigaranın bırakılması CYP1A2 substratlarının plazma seviyelerinin yükselmesine sebep olur.

Nöropsikiyatrik semptomlar:

Pazarlama sonrası deneyimde, DUPONS ile sigarayı bırakma girişiminde bulunan hastalarda davranış veya düşüncede değişiklik, anksiyete, psikoz, duygu durum dalgalanmaları, agresif davranış, depresyon, intihar düşüncesi ve eylemi ve intihar girişimleri rapor edilmiştir.

Nöropsikiyatrik hastalık geçmişi olan veya olmayan sigara kullanıcılarında vareniklin, bupropion, nikotin replasman tedavisi bandı (NRT) kullanımının ciddi nöropsikiyatrik olay riskini değerlendirmek üzere, büyük, randomize, çift kör, aktif ve plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada birincil güvenlilik sonlanım noktası, pazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiş olan kompozit nöropsikiyatrik advers olaylardır.

Psikiyatrik bozukluk geçmişi olan veya olmayan hastalarda vareniklin kullanımı, plasebo ile karşılaştırıldığında kompozit birincil sonlanım noktasında artmış ciddi nöropsikiyatrik advers olay riski ile ilişkilendirilmemiştir (bkz. bölüm Farmakodinamik özellikler– Psikiyatrik Bozukluk Geçmişi Bulunan veya Bulunmayan Hastalardaki Çalışma).

Nadiren intihar düşüncesi ve intihar girişimini içeren depresif ruh hali, nikotin yoksunluğunun bir semptomu olabilir.

Hekimler, tedavi ile veya tedavi olmaksızın sigarayı bırakma girişiminde bulunan hastalardaki ciddi nöropsikiyatrik semptomların meydana gelme olasılığının farkında olmalıdırlar. Eğer vareniklin tedavisi alırken ciddi nöropsikiyatrik semptomlar meydana gelirse, hastalar vareniklinihemenbırakmalıdırvetedav inin yeniden değerlendirilmesi için

Psikiyatrik hastalık öyküsü bulunan hastalar:

İlaç tedavisi ile veya ilaç tedavisi olmaksızın sigaranın bırakılması, altta yatan psikiyatrik hastalığın (örn. depresyon) şiddetlenmesi ile ilişkilendirilmiştir.

DUPONS sigara bırakma çalışmaları, psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalarda veri

sağlamıştır (bkz. bölüm 5.1).

Bir sigara bırakma klinik çalışmasında, tedaviden bağımsız olarak, psikiyatrik bozukluk geçmişi olmayan hastalardaki ile karşılaştırıldığında, psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalarda nöropsikiyatrik advers olaylar daha sık raporlanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Psikiyatrik hastalık geçmişi bulunan hastalara özel ilgi gösterilmelidir ve buna uygun olarak hastalara tavsiye verilmelidir.

Nöbet:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde DUPONS ile tedavi edilen hastalarda (nöbet geçmişi olmasından bağımsız) nöbet vakaları raporlanmıştır. Nöbet hikayesi veya nöbet eşiğini düşüren diğer faktörleri olan hastalarda DUPONS dikkatli kullanılmalıdır.

Tedavinin sonlandırılması:

Tedavinin sonunda, hastaların %3'ünde DUPONS kullanımının sona erdirilmesi,rahatsızlık duygusu, sigara içme isteği, depresyon ve/veya uykusuzluk artışı ile ilişkilendirilmiştir. Reçetelenme sırasında hasta bu konuda bilgilendirilmeli ve doz ayarlanması dikkate alınmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar:

DUPONS alan hastalar yeni kardiyovasküler semptomların gelişmesi veya bunların kötüleşmesi durumunda hekimlerine bilgi vermeleri ve miyokard infarktüsü veya inme belirti ve semptomları olması durumunda acil medikal yardıma başvurmaları konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Hipersensitivite reaksiyonları:

Vareniklin kullanan hastalarda anjiyoödem de dahil olmak üzere hipersensitivite reaksiyonlarına dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Klinik belirtilerde yüzde, ağızda (dil, dudaklar ve diş eti), boyunda (boğaz ve larinks) ve kol ve bacaklarda şişme görülmüştür. Seyrek olarak solunumun tehlikeye girmesi sebebi ile acil tıbbi müdahale gerektiren hayatı tehdit eden anjiyoödem bildirilmiştir. Bu semptomları yaşayan hastalar vareniklin tedavisini bırakmalı ve derhal doktoru ile irtibata geçmelidir.

Deri reaksiyonları:

Ayrıca vareniklin kullanan hastalarda Stevens-Johnson sendromu ve Eritema Multiforme gibi seyrek ama çok ciddi deri reaksiyonlarına dair veriler pazarlama sonrası raporlarda bulunmaktadır. Bu deri reaksiyonları hayatı tehdit edebileceği için hastalar döküntü ve deri reaksiyonunun ilk işaretinde tedaviyi bırakmalı ve derhal doktoru ile irtibata geçmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vareniklinin özelliklerine ve şimdiye kadar olan klinik deneyime göre, DUPONS klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimine sahip değildir. Vareniklin ya da eş zamanlı olarak kullanılan aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlaması gerekmez.

In vitro çalışmalar, vareniklinin başlıca sitokrom P450 enzimleri ile metabolize olan bileşiklerin farmakokinetiğini değiştirmediğini göstermiştir.

Vareniklin metabolizması klerensinin %10'undan daha az olduğundan, sitokrom P450 sistemini etkileyen etkin maddeler, vareniklin farmakokinetiğini etkilemez (bkz. bölüm 5.2) ve bu sebeple DUPONS kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.

In vitro çalışmalar, vareniklinin, insan renal transport proteinlerini terapötik konsantrasyonlarda inhibe etmediğini göstermiştir. Bu nedenle renal sekresyon yoluyla vücuttan atılan aktif maddelerin (örn. metformin - bkz. aşağıdaki bölüm) vareniklinden etkilenme olasılığı düşüktür.

Metformin: Vareniklin metforminin farmakokinetiğini etkilememiştir. Metforminin vareniklinin farmakokinetiği üzerine bir etkisi yoktur.

Simetidin: Simetidinin vareniklin ile birlikte uygulanması vareniklinin renal klerensindeki azalma nedeniyle, vareniklinin sistemik maruziyetini %29 arttırmıştır. Eş zamanlı simetidin kullanımı sırasında böbrek fonksiyonları normal olan bireylerde ya da hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. Ancak ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda simetidin ve vareniklinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Digoksin: Vareniklin digoksinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Varfarin: Vareniklin varfarinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Vareniklin protrombin zamanını (INR) etkilemez. Kendi başına sigaranın bırakılması, varfarinin farmakokinetiğinde değişikliklere yol açabilir (bkz. bölüm 4.4).

Alkol: Alkol ve vareniklinin potansiyel etkileşimlerine dair klinik veriler sınırlıdır. Pazarlama sonrasındaki dönemde vareniklin kullanmakta olan kişilerde alkolün intoksikasyon etkilerinin arttığına dair vakalar raporlanmıştır. Bu olaylarla vareniklin kullanımı arasında nedensel bir ilişki saptanamamıştır.

Sigaranın bırakılmasında kullanılan diğer tedavilerle birlikte uygulama:

Bupropion: vareniklin bupropionun kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

başına NRT ile karşılaştırıldığında kombinasyon tedavisi sırasında bulantı, baş ağrısı, kusma, baş dönmesi, dispepsi ve yorgunluk insidansı daha yüksek bulunmuştur.

DUPONS'un diğer sigara bırakma tedavileriyle birlikte kullanımdaki etkililik ve

güvenliliği çalışılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar DUPONS tedavisi almakta iken uygun bir doğum kontrolü (kontrasepsiyon) kullanma konusunda doktoruna danışmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlardaki ortalama miktarda veri vareniklinin malformatif veya fetal/neonatal toksisitesi olmadığını göstermiştir (bkz. bölüm 5.1).

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Önlem olarak, hamilelik sırasında vareniklin kullanımından kaçınılması tercih edilmektedir (bkz. bölüm 5.1).

Laktasyon dönemi

DUPONS'un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları vareniklinin anne sütüne geçebileceğini göstermektedir. Emzirmenin çocuğa yararı ve DUPONS tedavisinin anneye faydası göz önüne alınarak emzirmeye devam edilip edilmeyeceğine veya DUPONS tedavisine devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Vareniklinin fertilite üzerine etkisine yönelik klinik veri bulunmamaktadır.

Sıçanda standart erkek ve dişi üreme çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler, insanda herhangi bir tehlike olasılığına işaret etmemektedir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DUPONS'un araç kullanma yeteneği üzerine etkisi az ya da orta seviyede olabilir.

DUPONS baş dönmesine, uyku haline ve geçici bilinç kaybına sebep olabileceğinden araç

etkileri olabilecek aktiviteleri yapması önerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sigaranın tedaviyle ya da tedavisiz bırakılması değişik semptomlara yol açar. Örneğin, sigarayı bırakmaya çalışan bireylerde disforik ya da depresif duygu durumu, uykusuzluk, sinirlilik, ümitsizlik ya da kızgınlık, endişe, konsantrasyon güçlüğü, huzursuzluk, kalp atım hızında azalma, iştah ya da kilo artışı bildirilmiştir. DUPONS çalışmalarının tasarım ya da analizinde; çalışma ilacına bağlı yan etkilerle, muhtemel nikotin yoksunluğundan kaynaklanan yan etkileri ayırt etmek için herhangi bir girişimde bulunulmamıştır. Yan etkiler pazarlama öncesi Faz 2-3 çalışmalardan elde edilen verilerin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve pazarlama öncesi ve sonrası vareniklin ile tedavi edilen yaklaşık 5.000 hastayı içeren 18 plasebo kontrollü çalışmadan elde edilen toplu verilere dayanarak güncellenmiştir.

Önerilen doz olan başlangıç titrasyon periyodunu takiben günde iki kez 1 mg ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen advers etki bulantıdır (%28,6). Genellikle tedavinin başlangıç aşamalarında, hafif ya da orta şiddette gerçekleşmiş, nadiren tedavinin kesilmesine yol açmıştır.

Aşağıda, görülme sıklığı plaseboya göre daha yüksek olan tüm yan etkiler organ sistemi ve sıklık (çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila

<1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından listelenmiştir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmaktadır.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar Çok yaygın : Nazofarenjit Yaygın : Bronşit, sinüzit

Yaygın olmayan : Fungal enfeksiyon, viral enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek : Platelet sayısında azalma

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : Kilo artışı, iştahta azalma, iştah artışı Yaygın olmayan : Hiperglisemi

Seyrek : Diabetes mellitus, polidipsi

Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın :	Anormal rüyalar, uykusuzluk
Yaygın olmayan :	İntihar düşüncesi, agresyon, panik reaksiyon, anormal düşünme, huzursuzluk, duygu durum dalgalanmaları, depresyon*, anksiyete*, halüsinasyon*, libido artması, libido azalması
Seyrek :	Psikoz, uyurgezerlik, anormal davranışlar, disfori, bradifreni

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın :	Baş ağrısı
Yaygın :	Uyku hali, baş dönmesi, tat alma duyusunda bozukluk
Yaygın olmayan :	Nöbet, tremor, letarji, hipoestezi
Seyrek :	Serebrovasküler olay, hipertoni, dizartri, koordinasyon bozukluğu, tat alma duyusunda yetersizlik, sirkadiyen ritim uyku bozukluğu
Bilinmiyor :	Geçici bilinç kaybı

Göz hastalıkları
Yaygın olmayan :	Konjonktivit, gözde ağrı
Seyrek :	Skotom, skleral renk değişikliği, göz bebeklerinin genişlemesi, fotofobi, miyopi, lakrimasyon artışı

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan :	Tinnitus

Kardiyak hastalıkları
Yaygın olmayan :	Miyokard infarktüsü, anjina pektoris, taşikardi, palpitasyonlar, kalp atım hızında artış
Seyrek :	Atrial fibrilasyon, elektrokardiyogramda ST segment depresyonu, elektrokardiyogramda T dalga amplitüdünde azalma

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan : Kan basıncı artışı, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın :	Dispne, öksürük
Yaygın olmayan :	Üst solunum yolu inflamasyonu, solunum yolunda konjesyon, ses kısıklığı, alerjik rinit, boğazda tahriş, sinüs konjesyonu, üst solunum yolu öksürük sendromu, burun akıntısı
Seyrek :	Laringeal ağrı, horlama

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın :	Bulantı
Yaygın :	Gastroözofajiyal reflü rahatsızlığı, kusma, konstipasyon, diyare, şişkinlik hissi, karın ağrısı, diş ağrısı, dispepsi, mide/bağırsakta gaz, ağız kuruluğu
Yaygın olmayan :	Hematokezya, gastrit, bağırsak alışkanlıklarında değişiklik, erüktasyon, aftöz stomatit, gingiva ağrısı
Seyrek :	Hematemez, anormal feçes, beyaz dil

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın :	Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan :	Eritem, akne, hiperhidroz, gece terlemesi,
Seyrek :	Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme de dahil olmak üzere ciddi deri reaksiyonları, anjiyoödem

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Artralji, miyalji,sırt ağrısı

Yaygın olmayan : Kas spazmları, muskuloskeletal göğüs ağrısı Seyrek : Eklemde kısıtlılık, kostokondrit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan : Pollaküri, noktüri Seyrek : Glukozüri, poliüri

Üreme sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Menoraji

Seyrek : Vajinal akıntı, cinsel fonksiyon bozukluğu

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın :	Göğüs ağrısı, yorgunluk
Yaygın olmayan :	Göğüste rahatsızlık, influenza benzeri hastalık, pireksi, asteni, halsizlik,
Seyrek :	Üşüme hissi, kist

Laboratuvar bulguları
Yaygın :	Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
Seyrek :	Semen analizinde anormallik, C-reaktif protein artışı, kan kalsiyum düzeyinde azalma

*Sıklıklar pazarlama sonrası, gözlemsel kohort çalışması ile belirlenmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Piyasaya sunum öncesinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda doz aşımı bildirilmemiştir. Doz aşımı durumunda, standart destekleyici önlemler gerektiği gibi uygulanmalıdır.

Vareniklinin son evre böbrek hastalığı bulunan bireylerde diyalize olduğu gösterilmişse de (bkz. bölüm 5.2) doz aşımı sonrası diyaliz konusunda deneyim yoktur.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.