DYMISTA burun spreyi 30 ml Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal dekonjestanlar ve diğer nazal preparatlar, kortikosteroidler / flutikazon kombinasyonları,

ATC kodu: R01AD58

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

DYMİSTA, alerjik rinit ve rino-konjonktivit semptomlarının iyileştirilmesi açısından farklı etki mekanizmalarına sahip olan ve sinerjistik etkiler gösteren azelastin hidroklorür ve flutikazon propiyonat içerir.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonat; glukokortikoid reseptörü için çok yüksek afinite sergileyen ve güçlü bir anti- inflamatuar etkisi olan, örn. klonlanmış insan glukokortikoid reseptör bağlanma ve gen ekspresyonu tayinlerinde deksametazondan 3-5 kat daha güçlü olan sentetik bir trifluorine kortikosteroiddir.

Azelastin hidroklorür

Bir ftalazinon türevi olan azelastin; seçici H-antagonisti, mast hücre stabilizasyonu ve anti- inflamatuvar özellikleri olan uzun etkili güçlü bir anti-alerjik bileşik olarak sınıflandırılmaktadır. In vivo (klinik öncesi) ve in vitro çalışmalar azelastinin, alerjik reaksiyonların erken ve geç evrelerine katıldığı bilinen kimyasal aracıların (örn. lökotrienler, histamin, trombosit aktive edici faktör (PAF) ve serotonin) sentezini veya serbest bırakılmasını inhibe ettiğini göstermektedir.

Uygulamadan sonra 15 dakika içinde, nazal alerjik semptomlarda hafifleme gözlenir.

DYMİSTA

Alerjik rinitli erişkinler ve adolesanlarla yapılan 4 klinik çalışmada, günde iki kez her burun deliğine bir sprey DYMİSTA uygulaması; plaseboya, tek başına azelastin hidroklorüre ve tek başına flutikazon propiyonata göre nazal semptomları (rinore, burun tıkanıklığı, hapşırma ve burun kaşıntısı) anlamlı şekilde iyileştirmiştir. 4 çalışmanın hepsinde oküler semptomlar (gözlerde kaşıntı, yaşarma/sulanma ve kızarıklık) ve hastaların hastalıkla ilişkili yaşam kaliteleri (Rinokonjonktivit Yaşam Kalitesi Anketi – RQLQ) anlamlı şekilde iyileşmiştir.

DYMİSTA ile, flutikazon propiyonat burun spreyine kıyasla, önemli ölçüde semptom iyileşmesi (nazal semptomların şiddetinde %50 azalma) anlamlı şekilde daha kısa sürede (3 gün veya daha fazla) sağlanmıştır. Flutikazon propiyonat burun spreyine kıyasla DYMİSTA'nın etki üstünlüğü, kronik persistan alerjik rinitli ve alerjik olmayan/vazomotor rinitli hastalarda bir yıllık çalışma boyunca korunmuştur.

Yakup otu polen alerjen maruziyet odası çalışmasında, nazal semptomlarda ilk istatistiksel anlamlı iyileşme DYMİSTA uygulamasından 5 dakika sonra gözlemlenmiştir (plaseboya kıyasla). DYMİSTA uygulamasından 15 dakika sonra hastaların %60'ı, semptom skorunda en az %30 klinik olarak anlamlı azalma bildirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

DYMİSTA'nın her burun deliğine iki sprey şeklinde intranazal uygulamasından (548 mcg azelastin hidroklorür ve 200 mcg flutikazon) sonra, ortalama (± standart sapma) pik plazma maruziyeti (C) azelastin için 194.5±74.4 pg/mL ve flutikazon propiyonat için 10.3±3.9 pg/mL olmuş, ortalama toplam maruziyet (AUC) azelastin için 4217±2618 pg/mL*saat ve flutikazon için

97.7±43.1 pg/mL*saat bulunmuştur. Tek bir dozdan pik maruziyete kadar geçen medyan süre

(t), azelastin için 0.5 saat ve flutikazon için 1.0 saat olmuştur.

DYMİSTA ile flutikazon burun spreyi karşılaştırıldığında, flutikazon sistemik maruziyeti yaklaşık

%50 artmıştır. DYMİSTA, azelastinin sistemik maruziyeti açısından azelastin burun spreyine eşdeğer olmuştur. Azelastin hidroklorür ve flutikazon propiyonat arasında farmakokinetik etkileşim olduğuna dair kanıt mevcut değildir.

Dağılım

Flutikazon propiyonat, kararlı durumda büyük bir dağılım hacmine sahiptir (yaklaşık 318 litre). Plazma proteinine bağlanma %91'dir.

Azelastinin dağılım hacmi yüksektir; bu durum dağılımın ağırlıklı şekilde periferik dokuya olduğunu gösterir. Protein bağlanma düzeyi %80-90'dır. Ek olarak, her iki ilaç geniş bir terapötik pencereye sahiptir. Bu nedenle, ilaç değişim reaksiyonları olası görünmemektedir.

Biyotransformasyon

Flutikazon propiyonat, başlıca hepatik kanaldan sitokrom P450 enzimi CYP3A4 vasıtasıyla inaktif metaboliti olan karboksilik asite dönüşerek, sistemik dolaşımdan hızlı şekilde temizlenir. Yutulan flutikazon propiyonat da büyük oranda ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Azelastin, başlıca CYP3A4, CYP2D6 ve CYP2C19 olmak üzere çeşitli CYP izoenzimleri yoluyla N- desmetilazelastine metabolize edilir.

Eliminasyon

İntravenöz uygulanan flutikazon propiyonatın eliminasyon hızı, 250-1000 mikrogram doz aralığında doğrusaldır ve yüksek bir plazma klirensiyle (CL=1.1 L/dakika) karakterizedir. Pik plazma konsantrasyonları 3-4 saat içinde yaklaşık %98 azalır ve 7.8 saatlik terminal yarılanma ömrüyle, yalnızca düşük plazma konsantrasyonları ilişkilidir. Flutikazon propiyonatın renal klirensi göz ardı edilebilir (<%0.2) ve %5'ten daha azı karboksilik asit metaboliti olarak atılır. Majör eliminasyon yolu, flutikazon propiyonatın ve metabolitlerinin safradan atılımıdır.

Tek bir azelastin dozu ardından plazma eliminasyon yarılanma ömrü, azelastin için yaklaşık 20-25 saat ve terapötik açıdan aktif metabolit N-desmetilazelastin için yaklaşık 45 saattir. Atılım başlıca feçes yoluyla gerçekleşir. Feçeste küçük miktarlarda atılım olması, bir miktar enterohepatik dolaşımın olduğunu düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

İntravenöz uygulanan flutikazon propiyonatın eliminasyon hızı, 250-1000 mikrogram doz

aralığında doğrusaldır.

Azelastinin farmakokinetiği doğrusaldır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Flutikazon propiyonat

Genel toksikoloji çalışmalarındaki bulgular, diğer glukokortikoidlerle gözlenen bulgulara benzer olmuş ve artan farmakolojik aktiviteyle ilişki göstermiştir. Bu bulgular, minimum sistemik maruziyete yol açan önerilen nazal dozlar dikkate alındığında, insanlarla ilişkilendirilmemektedir. Geleneksel genotoksisite testlerinde flutikazon propiyonatın genotoksik etkileri gözlenmemiştir. Ayrıca, sıçanlar ve farelerle yürütülen iki yıllık inhalasyon çalışmalarında, tümörlerin insidansında tedaviyle ilişkili artışlar görülmemiştir. Hayvan çalışmalarında glukokortikoidlerin yarık damak ve intra-üterin gelişim geriliği dahil malformasyonları indüklediği gösterilmiştir. Bu durum da, minimum sistemik maruziyete yol açan önerilen nazal dozlar dikkate alındığında, insanlarla ilişkilendirilmemektedir. (bkz. bölüm 5.2).

Azelastin hidroklorür

Azelastin hidroklorür, kobaylarda duyarlılaştırıcı potansiyel göstermemiştir. Azelastin, bir dizi in vitro ve in vivo testte genotoksik potansiyel veya sıçanlar ya da farelerde karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda 3 mg/kg/günden yüksek oral dozlarda azelastin, fertilite endeksinde dozla ilişkili bir azalmaya neden olmuştur; kronik toksisite çalışmalarında erkeklerin veya dişilerin üreme organlarında maddeyle ilişkili değişimler belirlenmemiş, bununla birlikte sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda embriyotoksik ve teratojenik etkiler yalnızca maternal toksik dozlarda (örneğin, iskelet malformasyonları sıçanlarda ve farelerde 68.6 mg/kg/gün dozlarda gözlenmiştir) oluşmuştur.

DYMİSTA

DYMİSTA ile sıçanlarda 90 güne kadar ve köpeklerde 14 güne kadar uygulanan tekrarlayan doz

intranazal toksisite çalışmaları, ayrı bileşenlere kıyasla yeni bir advers etki göstermemiştir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.