3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon.

Her bir flakon, enjeksiyon için sulandırılmaya hazır, beyaz renkte ve yabancı partikül içermeyen liyofilize toz çerir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DYSPORT;

Yetişkinlerde, üst ekstremiteyi etkileyen fokal spastisitenin semptomatik tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

DYSPORT üniteleri DYSPORT'a spesifiktir ve uygulama dozları diğer botulinum toksin preperatlarının dozlarından farklıdır.

Yalnızca uygun niteliklere sahip tedavi ve gerekli ekipmanların kullanımı konusunda uzmanlık sahibi doktorlar tarafından uygulanmalıdır. Ürünün sulandırılması ile berrak, renksiz, partikül madde içermeyen bir çözelti elde edilir.

Enjeksiyonluk çözelti için tozun sulandırılmasına ilişkin talimatlar, flakonun kullanımı ve imhası için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde fokal spastisite

Yetişkinlerde, üst ekstremiteyi etkileyen fokal spastisitenin semptomatik tedavisi:

İlk tedavi ve takip eden tedavi uygulamalarında dozlama, ilgili kasların boyut, sayı ve yerine, spastisitenin şiddetine, lokal kas zayıflığının varlığına, hastanın bir önceki tedaviye verdiği yanıta ve/veya DYSPORT ile advers olay geçmişine bağlı olarak kişiye özel ayarlanmalıdır.

500 Ünite ve 1000 Ünite'lik dozlar, klinik çalışmalarda verilen bir uygulama seansında seçilen kaslara aşağıda gösterildiği şekilde bölünmüştür.

Genellikle tek bir enjeksiyon bölgesine 1 mL'den fazla uygulanmamalıdır. Verilen bir uygulama seansında toplam doz 1000 Ünite'yi aşmamalıdır.

Enjeksiyon uygulanan kaslar	Önerilen DYSPORT dozu (U)
Fleksor karpi radialis (FCR)	100 – 200 U
Fleksor karpi ulnaris (FCU)	100 – 200 U
Fleksor digitorum profundus (FDP)	100 – 200 U
Fleksor digitorum superficialis (FDS)	100 – 200 U
Fleksor pollisis longus	100 – 200 U
Adduktor pollisis	25 – 50 U
Brakialis	200 – 400 U
Brakiyoradiyalis	100 – 200 U
Biseps braki (BB)	200 – 400 U
Pronator teres	100 – 200 U
Triseps braki (uzun baş)	150 – 300 U
Pektoralis majör	150 – 300 U
Subskapularis	150 – 300 U
Lattisimus dorsi	150 – 300 U

Enjeksiyon bölgelerinin doğru lokasyonları palpasyonla belirlenebilmesine rağmen, enjeksiyon bölgelerinin hedeflenmesinde elektromiyografi, elektriksel stimülasyon veya ultrason gibi enjeksiyon kılavuzlama tekniklerinin kullanılması önerilmektedir.

Klinik iyileşme, enjeksiyondan 1 hafta sonra beklenebilir ve 20 haftaya kadar sürebilir. Enjeksiyonlar 12 haftadan daha sık olmamak koşuluyla, her 12-16 haftada bir veya yanıtın idamesi için gereken sıklıkta tekrarlanabilir. Yeniden enjeksiyon sırasında kas spastisitesinin derecesi ve yapısı, Botulinum Toksin Tip A dozu ve enjeksiyon uygulanacak kaslarda değişim gerektirebilir.

Ayak bileğini etkileyen alt ekstremite spastisitesi:

Klinik çalışmalarda, 1000 U ve 1500 U, seçilen kaslara dağıtılmıştır.

Başlangıç ve takip eden tedavi seanslarında doz, dahil edilen kasların sayısı ve boyutu, spastisitenin şiddeti, ayrıca lokal kas güçsüzlüğü varlığı ve hastanın bir önceki tedaviye verdiği yanıt da göz önünde bulundurularak, kişiye özgü belirlenmelidir.

Ancak, toplam doz 1500 U'yi geçmemelidir.

Genel olarak, hiçbir enjeksiyon bölgesine 1 mL'den fazla uygulanmamalıdır.

Kas	Önerilen DYSPORT dozu (U)	Kas başına enjeksiyon bölgesi sayısı
Primer hedef kas
Soleus kası	300-550 U	2-4
Gastroknemius: Medial baş Lateral baş
	100-450 U	1-3
	100-450 U	1-3
Distal kaslar
Tibialis posterior	100-250 U	1-3
Fleksor digitorum longus	50-200 U	1-2
Fleksor digitorum brevis	50-200 U	1-2
Fleksor hallucis longus	50-200 U	1-2
Fleksor hallucis brevis	50-100 U	1-2

Kas spastisitesinin derecesi ve şekli, yeniden enjeksiyon sırasında DYSPORT dozu ve enjeksiyonun uygulanacağı kaslarda değişiklik gerektirebilir.

Enjeksiyon bölgelerinin doğru lokasyonları palpasyonla belirlenebilmesine rağmen, enjeksiyon bölgelerinin doğru şekilde hedeflenmesinde elektromiyografi, elektriksel stimülasyon veya ultrason gibi enjeksiyon kılavuzlama tekniklerinin kullanılması önerilmektedir.

Tekrar DYSPORT tedavisi, her 12 ila 16 haftada bir veya gerekli ise, klinik semptomların dönüşüne bağlı olarak, bir önceki enjeksiyondan sonra, 12 haftadan erken olmamak koşuluyla daha uzun uygulanmalıdır.

Üst ve alt ekstremiteler:

Eğer aynı tedavi seansı sırasında üst ve alt ekstremitelere tedavi gerekli ise, her bir ekstremiteye enjekte edilecek DYSPORT dozu, bireyin ihtiyacına göre ve ilgili pozolojiye uygun olarak belirlenmeli ve 1500 U'lik toplam dozu geçmemelidir.

Uygulama şekli:

DYSPORT, üst ve alt ekstremiteyi etkileyen fokal spastisite tedavisinde, mililitrede 100, 200 veya 500 Ünite içeren bir çözelti elde etmek üzere sodyum klorür çözeltisi (%0,9 a/h) ile sulandırılarak yukarıda detayları verilen kaslara intramüsküler enjeksiyonla uygulanır.

İki yaş ve üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında fokal spastisite

Her tedavi seansı başına maksimum DYSPORT dozları ve yeniden tedavi için gereken minimum süreler

Ekstremite	Her tedavi seansında uygulanabilecek maksimum total DYSPORT dozu	Yeniden tedavi için göz önüne alınması gereken minimum süre
Tek taraflı alt ekstremite Çift taraflı alt ekstremite	15 U/kg veya 1000 Ünite* 30 U/kg veya 1000 Ünite*	12 hafta
Tek taraflı üst ekstremite Çift taraflı üst ekstremite	16 U/kg veya 640 Ünite* 21 U/kg veya 840 Ünite*	16 hafta
Üst ve alt ekstremite	30 U/kg veya 1000 Ünite*	12-16 hafta

*hangisi daha düşükse

Tedavi endikasyonu ile tam pozoloji ve uygulama yöntemi için lütfen aşağıya bakınız.

İki yaş veya üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında spastisiteden dolayı dinamik ekinus ayak deformitesi

Başlangıç ve takip eden tedavi seanslarında doz, dahil olan kasların sayısı, boyutu ve yerleşimi, spastisitenin şiddeti, lokal kas güçsüzlüğü varlığı, hastanın bir önceki tedaviye verdiği yanıt ve/veya botulinum toksinlerle olan advers etki hikayesi göz önünde bulundurularak, kişiye özgü belirlenmelidir. Tedavi başlangıcı için daha düşük dozla tedaviye başlanmasına dikkat edilmelidir.

Her tedavi seansında uygulanan maksimum total DYSPORT dozu, unilateral alt ekstremite enjeksiyonları için 15 Ünite/kg'ı ve bilateral enjeksiyonlar için 30 Ünite/kg'ı geçmemelidir. Bunun yanında, her bir tedavi seansında total DYSPORT dozu 1000 Ünite'yi veya 30 Ünite/kg'ı (hangisi daha düşük ise) geçmemelidir. Uygulanan total doz, alt ekstremitenin/ekstremitelerin etkilenen spastik kasları arasında bölüştürülmelidir. Mümkün olduğunda doz, herhangi bir enjeksiyonda, birden fazla enjeksiyon bölgesi boyunca dağıtılmalıdır.

Herhangi bir enjeksiyon bölgesine 0,5 mL DYSPORT'dan fazlası uygulanmamalıdır. Önerilen dozlama için aşağıdaki tabloya bakınız:

Kas	Her kas her bacak başına önerilen doz aralığı (U/kg vücut ağırlığı)	Her kas başına enjeksiyon bölgesi sayısı
Gastroknemius	5 ila 15 U/kg	4'e kadar
Soleus	4 ila 6 U/kg	2'ye kadar
Tibialis posterior	3 ila 5 U/kg	2'ye kadar
Total doz	Tek taraflı alt ekstremitede 15 U/kg'a kadar veya çift taraflı alt ekstremiteye enjekte edilirse ve 1000 Ünite'yi geçmezse 30 U / kg'a kadar * Not: Üst ve alt ekstremitelerin eşzamanlı tedavisi için, toplam doz 30 U/kg veya 1000 Ünite'yi geçmemelidir*

*hangisi daha düşükse

Enjeksiyon bölgelerinin doğru lokasyonları palpasyonla belirlenebilmesine rağmen, enjeksiyon bölgelerinin hedeflenmesinde elektromiyografi, elektriksel stimülasyon veya ultrason gibi enjeksiyon kılavuzlama tekniklerinin kullanılması önerilmektedir.

Bir önceki enjeksiyonun etkisi azaldığında, bir önceki enjeksiyondan sonra 12 haftadan daha yakın olmamak koşuluyla, tekrar DYSPORT tedavisi uygulanmalıdır. Klinik çalışmalarda hastaların büyük bir kısmı 16-22. haftalar arasında yeniden tedavi edilmiştir. Ancak, bazı hastalarda tedavi yanıtı 28 hafta gibi daha uzun bir süre devam etmiştir.

Kas spastisitesinin derecesi ve şekli, yeniden enjeksiyon sırasında DYSPORT dozu ve enjeksiyonun uygulanacağı kaslarda değişiklik gerektirebilir.

Klinik iyileşme enjeksiyondan sonra 2 hafta içerisinde beklenebilir.

Uygulama şekli:

Pediyatrik serebral palsi ile ilişkili alt ekstremite spastisite tedavisinde DYSPORT sodyum klorür çözeltisi ile (%0,9 a/h) sulandırılır (ayrıca bkz. Bölüm 6.6) ve yukarıda detaylandırıldığı şekilde intramüsküler enjeksiyonla uygulanır.

İki yaş ve üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında üst ekstremite fokal spasitisitesi

Başlangıç ve takip eden tedavi seanslarında uygulanacak dozlar, dahil olan kasların sayısı, boyutu ve yerleşimi, spastisitenin şiddeti, lokal kas güçsüzlüğünün varlığı, hastanın bir önceki tedaviye verdiği yanıt ve/veya botulinum toksinlerle olan advers etki hikayesi göz önünde bulundurularak, kişiye özgü belirlenmelidir. Tedavi başlangıcı için daha düşük dozla tedaviye başlanmasına dikkat edilmelidir.

Her tedavi seansında uygulanan maksimum total DYSPORT dozu, unilateral üst ekstremite enjeksiyonları için 16 U/kg'ı veya 640 Ünite'yi (hangisi daha düşük ise) geçmemelidir. Bilateral olarak enjekte edildiğinde, her bir tedavi seansında uygulanan maksimum DYSPORT dozu, 21 U/kg veya 840 Ünite'yi (hangisi daha düşükse) geçmemelidir.

Uygulanan total doz, üst ekstremitenin/ekstremitelerin etkilenen spastik kasları arasında bölüştürülmelidir. Herhangi bir enjeksiyon bölgesine 0,5 mL DYSPORT'dan fazlası uygulanmamalıdır. Önerilen dozlama için aşağıdaki tabloya bakınız:

Pediyatrik Üst Ekstremite Spasitisitesi İçin DYSPORT Dozlaması

Kas	Her üst ekstremite her kas başına önerilen doz aralığı (U/kg Vücut Ağırlığı)	Her kas başına enjeksiyon bölgesi sayısı
Brachialis	3-6 U/kg	2'ye kadar
Brachioradialis	1.5- 3 U/kg	1
Biceps brachii	3 - 6 U/kg	2'ye kadar
Pronator teres	1- 2 U/kg	1
Pronator quadratus	0.5- 1 U/kg	1
Fleksor carpi radialis	2 - 4 U/kg	2'ye kadar
Fleksor carpi ulnaris	1.5 - 3 U/kg	1
Fleksor digitorum profundus	1 -2 U/kg	1
Fleksor digitorum superficialis	1.5 -3 U/kg	4'e kadar
Fleksor pollicis longus	1 - 2 U/kg	1
Fleksor pollicis brevis/ opponens pollicis	0.5 - 1 U/kg	1
Adductor pollicis	0.5 -1 U/kg	1
Pectoralis major	2.5 - 5 U/kg	2'ye kadar
Toplam doz	Tek taraflı üst ekstremitede 16 U/kg veya 640 Ünite'ye kadar (ve çift taraflı üst ekstremiteye enjekte edilirse 21 U/kg veya 840 Ünite'yi geçmemelidir) Üst ve alt ekstremitelerin eşzamanlı tedavisi için toplam doz 30 U/kg veya 1000 Ünite'yi geçmemelidir*

*hangisi daha düşükse

Enjeksiyon bölgelerinin doğru lokasyonları palpasyonla belirlenebilmesine rağmen, enjeksiyon bölgelerinin hedeflenmesinde elektromiyografi, elektriksel stimülasyon veya ultrason gibi enjeksiyon kılavuzlama tekniklerinin kullanılması önerilmektedir.

Bir önceki enjeksiyonun etkisi azaldığında, bir önceki enjeksiyondan sonra 16 haftadan daha yakın olmamak koşuluyla, tekrar DYSPORT tedavisi uygulanmalıdır. Klinik çalışmalarda hastaların büyük bir kısmı 16-28. haftalar arasında yeniden tedavi edilmiştir. Ancak, bazı hastalarda tedavi yanıtı 34 hafta ya da daha uzun bir süre devam etmiştir.

Kas spastisitesinin derecesi ve şekli, yeniden enjeksiyon sırasında DYSPORT dozunda ve enjeksiyonun uygulanacağı kaslarda değişiklik gerektirebilir.

Uygulama şekli:

Pediyatrik serebral palsi hastalarında üst ekstremite spastisite tedavisinde DYSPORT sodyum klorür çözeltisi ile (%0,9 a/h) sulandırılır (ayrıca bkz. Bölüm 6.6) ve yukarıda detaylandırıldığı şekilde intramüsküler enjeksiyonla uygulanır.

İki yaş ve üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında alt ve üst ekstremite fokal spasitisitesi

2 yaş ve üstü çocuklarda kombine üst ve alt spastisiteyi tedavi ederken, yukarıdaki bireysel endikasyonlar için pozoloji bölümüne bakınız. Eşzamanlı tedavi için enjekte edilecek her bir tedavi seansında total DYSPORT dozu 30 U/kg'ı veya 1000 Ünite'yi (hangisi daha düşükse) geçmemelidir.

Kombine alt ve üst ekstremite yeniden tedavisi ilk tedavi seansından sonra 12-16 haftadan daha yakın olmamak koşuluyla düşünülebilir. Yeniden tedavi için en uygun zaman, hastalığın bireysel ilerlemesine ve tedaviye yanıtına göre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

Çocuklarda serebral palsi ile ilişkili kombine üst ve alt spastisiteyi tedavi ederken, yukarıdaki bireysel endikasyonlar için uygulama yöntemi bölümüne bakınız.

Spazmodik tortikolis

Tortikolis tedavisi için önerilen dozlar, düşük boyun kası kütlesi mevcut olmayan normal ağırlıktaki yetişkinlerin tüm yaş grubuna uygulanabilir. Azalmış kas kütlesi mevcut yaşlılarda veya belirgin derecede zayıf veya yaşlı hastalarda azaltılmış dozlar uygun olabilir.

Spazmodik tortikolis tedavisinde önerilen başlangıç dozu her hasta başına, iki veya üç en aktif boyun kasına uygulanan ve bölünmüş dozlar halinde verilen 500 Ünite'dir.

Rotasyonlu tortikolis için, rotasyona kontralateral olarak sternomastoid kasına 150 Ünite ve çene/boyun rotasyon yönüne ipsilateral olarak splenius capitis kasına 350 Ünite olmak üzere toplam 500 Ünite uygulanır.

4.3. Kontrendikasyonlar

DYSPORT, etkin maddeye veya Bölüm 6.1.'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.



4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs güvenliği

DYSPORT'un yardımcı maddesi insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan

plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak Varyant Creutzfeldt-Jacob (v- CJD) gibi, çeşitli hastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlar içerebilirler. DYSPORT'da Varyant Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski teorik olarak minimumken, klasik Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtla desteklenmez. Alınan önlemlere rağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalık bulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarının halihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonu ile azaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalık bulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünlerin içerisinde bulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüsler için etkili önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirüs B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınan tedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirüs B19 enfeksiyonu, gebelikte (fetal infeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalarda tehlikeli olabilir (hemolitik anemi gibi). Doktor, bu ilacı hastaya reçete etmeden veya uygulamadan önce hastası ile risk ve yararlarını tartışmalıdır.

Hastalar açısından DYSPORT her uygulandığında, hastayla ürünün seri numarası arasındaki bağlantının korunabilmesi için, ürünün adı ve seri numarası kaydedilmelidir.

Ayrıca, DYSPORT kullanmanız gerekiyorsa doktorunuz, hastalık yapıcı etkenlerin size bulaşmasını önlemek için uygun aşılarınızı (Hepatit A, Hepatit B vb.) yaptırmanızı önerebilir.

Toksinin uygulama bölgesinden diğer bölgelere yayılmasından doğan yan etkiler bildirilmiş ve bazı vakalarda disfaji, pnömoni ve/veya çok nadiren ölümle sonuçlanan belirgin debilite ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Terapötik dozlarla tedavi gören hastalarda aşırı kas zayıflığı olabilir. Bu şekildeki istenmeyen etkilerin oluşum riski, önerilen maksimum dozun aşılmaması ve mümkün olan en düşük etkili dozun kullanılmasıyla azaltılabilir.

DYSPORT, belirgin defektif nöromüsküler iletimin klinik veya sub-klinik kanıtlarını gösteren hastalarda (örn. miyastenia gravis) yakın medikal gözlem altında ve dikkatli kullanılmalıdır. Bu gibi hastalarda DYSPORT gibi ajanlara karşı duyarlılık artabilir ve bu da aşırı kas zayıflığıyla sonuçlanabilir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda bu yan etkinin ortaya çıkma riski artar.

Özellikle yaşlılarda, alt ekstremiteyi etkileyen fokal spastisitenin tedavisinde düşme riski yüksek olabileceğinden dikkatli olunmalıdır.

Hastaların alt ekstremite spastisitesi için tedavi edildikleri plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, DYSPORT ve plasebo gruplarındaki hastaların sırasıyla %6,3 ve %3,7'sinde düşme deneyimlenmiştir.

Çok nadiren, genellikle disfaji, pnömopati (dispne, solunum yetmezliği ve solunum durması ile sınırlı olmamak üzere) ve/veya belirgin derecede astenisi olan hastalarda botulinum toksin A veya B ile tedaviyi takiben ölüm bildirilmiştir. Nöromüsküler ileti bozukluğu, yutma güçlüğü veya solunum güçlüğü ile sonuçlanan bozuklukları olan hastaların bu etkileri deneyimleme riski daha fazladır. Bu hastalarda tedavi, yalnızca tedavinin faydası riskinden fazlaysa uygulanmalı ve doktor kontrolü altında gerçekleştirilmelidir.

DYSPORT, yutma güçlüğü veya solunum güçlüğü öyküsü bulunan hastalarda, toksin etkisinin ilgili kaslara yayılması mevcut durumu kötüleştirebileceğinden dikkatli kullanılmalıdır. Nadir durumlarda aspirasyon oluşmuştur ve kronik solunum hastalığı olan hastalar tedavi edildiğinde bir risk oluşturabilir.

DYSPORT'un önerilen doz ve uygulama sıklığı aşılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalar ve bakıcıları, yutma, konuşma veya solunum ile ilgili problemlerin gelişmesi durumunda acil tıbbi tedavi gerekliliği konusunda uyarılmalıdır.

DYSPORT, sabit kontraktür gelişen hastalarda spastisite tedavisi için kullanılmamalıdır.

İntramüsküler enjeksiyon şeklinde uygulandığında DYSPORT, önerilen enjeksiyon yer(ler)inde enflamasyon veya enfeksiyon bulunan veya kanama süresi uzun olan hastalarda yalnızca çok gerekli olduğunda kullanılmalıdır.

DYSPORT, bir uygulama süresince tek bir hastayı tedavi etmek için kullanılmalıdır. Ürünün hazırlanması ve uygulanması (bkz. Bölüm 4.2) ve kullanılmamış olan sulandırılmış çözeltinin inaktivasyonu ve imhası (bkz. Bölüm 6.6) sırasında özel önlemler alınmalıdır.

DYSPORT alan hastalarda botulinum toksine karşı nadiren antikor oluşumu bildirilmiştir. Klinik olarak, nötralize edici antikorlar tedaviye karşı yanıtta önemli ölçüde kötüleşmeye neden olabilir ve/veya arttırılmış dozların sürekli kullanımını gerektirebilir.

Glabellar çizgilerin tedavisinde, uygulama öncesinde hastanın yüz anotomisinin incelenmesi gerekmektedir. Yüzde asimetri, pitozis, aşırı dermatoşalazis, skatris ve bu anatomide önceki cerrahi müdahaleler sonucu meydana gelen tüm değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır. Hedef kas aşırı güçsüzlük veya atrofi gösteriyor ise önlem alınmalıdır.

Daha önce botulinum toksin tip A içeren bir ürüne karşı alerjik reaksiyon göstermiş olan hastalara enjeksiyon yapılmadan önce dikkatli olunmalıdır. Bir başka alerjik reaksiyon riski, tedavinin faydasına karşı değerlendirilmelidir.

DYSPORT, çocuklarda serebral palsi ile ilişkili spastisite tedavisi için sadece 2 yaş veya üzerindeki çocuklarda kullanılmalıdır. Olası uzak toksin yayılımının pazarlama sonrası raporları, çoğunlukla serebral palsisi olan ve yandaş hastalıkları olan pediatrik hastalarda çok nadir bildirilmiştir. Genel olarak, bu durumlarda kullanılan doz tavsiye edilenden daha fazla olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

DYSPORT ile yapılan tedavinin sonrasında serebral palsisi olan çocuklarda şiddetli aspirasyon pnömonisi ile bağlantılı olarak, etiket dışı kullanımı takip eden (örneğin, boyun bölgesi), nadiren spontan ölüm raporları rapor edilmiştir. Önemli nörolojik yetmezlik, disfaji veya yakın zamanda aspirasyon pnömonisi veya akciğer hastalığı öyküsü olan pediatrik hastaları tedavi ederken aşırı dikkatli olunmalıdır. Altta yatan zayıf sağlık durumu söz konusu olan hastalarda tedavi, ancak hastaya potansiyel yararın risklerden daha ağır basabileceği kabul edildiği durumlarda uygulanmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Botulinum toksininin etkileri, nöromüsküler fonksiyonu direkt veya indirekt olarak etkileyen ilaçlarla (örneğin aminoglikozitler, kürar benzeri non-depolarizan blokörler, kas gevşeticiler) artabilir. Bu ilaçlar, yan etki potansiyelinden dolayı, botulinum toksini ile tedavi gören hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) DYSPORT, yüksek dozlarda uygulandığında doğurganlığı etkileyebilir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Clostridium botulinum tip A toksin-hemaglutinin kompleksinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar; gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

DYSPORT hamilelik sırasında yalnızca yarar fetüse karşı potansiyel riski doğruluyorsa kullanılmalıdır. Gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır

Laktasyon dönemi

Clostridium botulinum tip A toksin-hemaglutinin kompleksinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Clostridium botulinum tip A toksin-hemaglutinin kompleksinin süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Laktasyon süresince Clostridium botulinum tip A toksin-hemaglutinin kompleksinin kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Erkek ve dişi sıçanlardaki çalışmalar, fertilite üzerine etkiler göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanım yeteneğini geçici olarak etkileyebilecek kas güçsüzlüğü veya görsel bozuklukların oluşma riski bulunmaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Genel

Ağız kuruluğu, kaslarda aşırı güçsüzlük, disfaji, ölümcül sonuçlar doğurabilen aspirasyon/aspirasyon pnömonisi gibi toksinin uygulama yerinden uzağa yayılmasından doğan yan etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Hipersensitivite reaksiyonları pazarlama sonrası deneyim olarak ayrıca bildirilmiştir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıdaki yan etkiler, blefarospazm, hemifasiyal spazm, tortikolis, serebral palsi veya inme/TBI ile ilişkili spastisite ve aksiller hiperhidroz gibi çeşitli endikasyonlara karşı tedavi edilen hastalarda görülmüştür:

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Nevraljik kas erimesi (nevraljik amiyotrofi)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı Seyrek: Deride döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, grip-benzeri sendrom ve enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (örneğin; ağrı, morarma, kaşıntı, ödem)

İlaveten, endikasyona spesifik şu yan etkiler bildirilmiştir:

Yetişkinlerde, üst ekstremiteyi etkileyen fokal spastisitenin semptomatik tedavisi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Disfaji*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas güçsüzlüğü, kas ağrısı, ekstremitede ağrı

*Disfaji için sıklık, açık-etiketli çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş verilerle belirlenmiştir. Disfaji, yetişkinlerde üst ekstremite endikasyonu için yapılan çift-kör çalışmalarda gözlenmemiştir.

Yetişkinlerde, alt ekstremiteleri etkileyen fokal spastisite semptomatik tedavisi Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Disfaji

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas güçsüzlüğü, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, grip benzeri hastalık, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, morarma, döküntü, kaşıntı)

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Düşme

İki yaş veya üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında spastisiteden dolayı dinamik ekinus ayak deformitesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: İdrar kaçırma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Grip benzeri hastalık, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (örneğin; ağrı, eritem, morarma vb.), yürüme bozukluğu, yorgunluk.

Yaygın olmayan: Asteni

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Düşme

İki yaş ve üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında üst ekstremite fokal spastisitesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas güçsüzlüğü, ekstremitede ağrı Yaygın olmayan: Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Grip benzeri hastalık, asteni, yorgunluk, enjeksiyon bölgesinde morarma

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde egzema, enjeksiyon bölgesinde ağrı, enjeksiyon bölgesinde döküntü, enjeksiyon bölgesinde şişme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

İki yaş ve üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında alt ve üst ekstremite fokal spastisitesi

Eş zamanlı olarak üst ve alt ekstremitelerin DYSPORT'un toplamda 30 U/kg veya 1000 Ünite (hangisi daha düşükse) dozundaki tedavisi sırasında, üst ekstremite veya alt ekstremite kaslarınının tek başına tedavisi sırasında beklenenlere ek olarak herhangi bir güvenlilik bulgusu bulunmamaktadır.

Spazmodik tortikolis

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, fasiyal parezi

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, görme keskinliğinde azalma Yaygın olmayan: Diplopi, pitozis

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Disfoni, dispne Seyrek: Aspirasyon

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Disfaji, ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Bulantı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kaslarda güçsüzlük

Yaygın: Boyun ağrısı, müsküloskeletal ağrı, miyalji, ekstremite ağrısı, müsküloskeletal sertlik Yaygın olmayan: Kas atrofisi, çene bozukluğu

Disfaji daha çok sternomastoid kasına enjeksiyonu takiben oluşmakta ve dozla ilişkili olduğu görülmektedir. Semptomlar iyileşinceye kadar hafif bir diyet gerekebilir. Bu yan etkilerin 2-4 hafta içinde iyileşmesi beklenir.

Blefarospazm ve hemifasiyal spazm

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Fasiyal parezi

Yaygın olmayan: Yedinci sinir paralizisi

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Pitozis

Yaygın: Diplopi, gözde kuruluk, gözde yaşarma Seyrek: Oftalmopleji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Göz kapağında ödem

Seyrek: Göz kapaklarının içe kıvrılması

Yan etkiler DYSPORT'un derin veya yanlış yere enjeksiyonlarının diğer yakın kas gruplarının geçici olarak paralizisine neden olmasıyla oluşabilir.

Orta ila şiddetli glabella çizgileri

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Geçici fasiyal parezi (enjeksiyon bölgelerinin proksimalindeki fasiyal kasların geçici parezisi sebebiyle, çoğunlukla alın bölgesinde pareziyi tanımlar)

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Astenopi, göz kapağında pitoz, göz kapağında ödem, gözyaşında artış, göz kuruluğu, kaslarda seğirme (göz çevresindeki kasların seğirmesi)

Yaygın olmayan: Bulanık görme, diplopi, görme bozuklukları Seyrek: Gözün hareket bozukluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Döküntü, kaşıntı Seyrek: Ürtiker

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (örneğin; eritem, ödem, iritasyon, döküntü, kaşıntı, parestezi, ağrı, rahatsızlık, batma ve hematom)

Orta ila şiddetli lateral kantal çizgiler Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, geçici fasiyal parezi (enjeksiyon bölgelerinin proksimalindeki kasların geçici parezisi)

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağında ödem, göz kapağında pitozis Yaygın olmayan: Göz kuruluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (örneğin; hematom, kaşıntı ve ödem)

Aksiller hiperhidroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kompensatuvar terleme

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı dozlar uzakta ve derin nöromüsküler paraliz oluşturabilir. Aşırı dozlar dolaşıma nörotoksin geçme riskini artırabilir ve oral botulinum zehirlenmesi etkileri ile ilişkili komplikasyonlara neden olabilir (örn. disfaji ve disfoni). Aşırı dozlar solunum kaslarının paralizine neden olduğunda solunum desteği gerekebilir. Genel destekleyici tedavi önerilir. Aşırı dozaj durumunda hasta sistemik güçsüzlük veya kas paralizinin herhangi bir işaret ve/veya semptomu için tıbbi olarak izlenmelidir. Eğer gerekiyorsa semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Aşırı dozaj semptomları enjeksiyonu takiben hemen görülmeyebilir. Kazara enjeksiyon veya oral alım olursa, kişi kas paralizi veya aşırı kas zayıflığı işaret ve/veya semptomları bakımından birkaç hafta boyunca tıbbi olarak izlenmelidir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kas gevşeticiler, periferik olarak etki gösteren ajanlar

ATC kodu: M03AX01

Etki mekanizması

Clostridium botulinum tip A toksin-hemaglutinin kompleksi, asetilkolin salıverilmesine karşı proksimal bölgede presinaptik etkiyle nöromüsküler kavşakta periferik kolinerjik transmisyonu bloke eder. Toksin sinir uçlarında, Ca ile tetiklenen transmitter salıverilmesi ile sonuçlanan bu olayları antagonize ederek çalışır. Postgangliyonik kolinerjik iletiyi veya postgangliyonik sempatik iletiyi etkilemez.

Toksin etki mekanizması, toksinin presinaptik sinir membranına hızlı ve kuvvetli bir şekilde tutunduğu bir başlangıç bağlanma basamağı içermektedir. İkinci olarak, toksinin paraliz başlangıcına sebebiyet vermeden presinaptik membranı geçtiği bir internalizasyon basamağı mevcuttur. Son olarak toksin, Ca- aracılı asetilkolin salıverilme mekanizmasını bozarak asetilkolin salıverilmesini inhibe eder; böylelikle son plak potansiyelini azaltır ve paraliziye neden olur.

İmpuls geçişinin yeniden sağlanması, yeni sinir terminallerinin oluşması ve post sinaptik motor son plak ile temas kurulması şeklinde adım adım gerçekleşir. Bu proses deney hayvanlarında 6-8 hafta sürer.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinlerde, üst ekstremiteyi etkileyen fokal spastisitenin semptomatik tedavisi:

Üst ekstremite spastisitesi tedavisi için DYSPORT'un etkililik ve güvenliliği, en az 6 aylık inme-sonrası (%90) veya travmatik beyin hasarı sonrası (%10) dönemde olan üst ekstremite spastisiteli 238 hastayı kapsayan (159 DYSPORT ve 79 plasebo) bir randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Primer hedeflenen kas grubu (PHKG), ekstrinsik parmak fleksörlerini takiben (%56), dirsek (%28) ve bilek fleksörleridir (%16).

Primer etkililik değişkeni, 4. haftada Modifiye Ashword Skalası (MAS – 0'dan 4'e kadar puanlanan 5 puanlı bir ölçek) ile değerlendirilen primer hedeflenen kas grubu (PHKG) kas tonusudur. Birinci sekonder sonlanım noktası Doktor Global Değerlendirmesi (DGD) ile ölçülen tedavi yanıtıdır (-4'den [önemli ölçüde kötü] 0 [değişiklik yok] +4'e kadar [önemli ölçüde ilerlemiş] puanlanan 9 puanlı bir ölçek.). 4. ve 12. haftalarda elde edilen esas sonuçlar aşağıda gösterilmektedir:

	4. Hafta			12. Hafta
	Plasebo (N=79)	DYSPORT (500 Ünite) (N=80)	DYSPORT (1000 Ünite) (N=79)	Plasebo (N=79)	DYSPORT (500 Ünite) (N=80)	DYSPORT (1000 Ünite) (N=79)
MAS ile ölçülen PHKG kas tonusunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi	-0,3	-1,2**	-1,4**	-0,1 n=75	-0,7** n=76	-0,8** n=76
Tedaviye verilen yanıtın EKK ortalama DGD'si	0,7	1,4*	1,8**	0,4 n=75	0,5 n=76	1,0* n=76
MAS'deki bilek fleksör kas tonusunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi	-0,3 n=54	-1,4** n=57	-1,6** n=58	-0,3 n=52	-0,7* n=54	-0,9* n=56
MAS'deki parmak fleksör kas tonusunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi	-0,3 n=70	-0,9* n=66	-1,2** n=73	-0,1 n=67	-0,4* n=62	-0,6* n=70
MAS'deki dirsek fleksör kas tonusunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi	-0,3 n=56	-1,0* n=61	-1,2** n=48	-0,3 n=53	-0,7* n=58	-0,8* n=46
MAS'deki omuz ekstensörleri kas tonusunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi (1)	-0,4 n=12	-0,6 n=7	-0,7 n=6	0,0 n=12	-0,9 n=7	0,0 n=6
*p<0,05; ** p<0,0001; EKK = En Küçük Kareler (1) Omuz kasları için tedavi gören hastalara ait sınırlı sayıda veri bulunması nedeniyle, tedavi ve plasebo gruplarının düşük sıklığına bağlı olarak herhangi bir istatistiksel test gerçekleştirilmemiştir.

Tedavinin fonksiyonel bozukluk (pasif fonksiyon) üzerine etkisinin araştırılması amacıyla Yetiyitimi Değerlendirme Ölçeği (YDÖ) üzerinden değerlendirmeler yapılmıştır. DYSPORT gruplarında, 4. haftada, ortalama değişimde bazı ilerlemeler gözlense de, plaseboya kıyasla istatistiksel anlama ulaşmamıştır. Tedavinin ana hedefi için YDÖ skoruna yanıt verenlerin

oranı (en az bir derece iyileşme kateden bireyler) aşağıda gösterildiği şekilde, 1000 Ünite dozda anlamlı derecede yüksektir:

Tedavi Grubu	4. Hafta %Yanıt veren	12. Hafta %Yanıt veren
DYSPORT 500 U	50,0 n=80 p = 0,13	41.3 n=76 p = 0,11
DYSPORT 1000 U	62.0 n=78 p = 0,0018	55,7 n=76 p = 0,0004
Plasebo	39,2 n=79	32,9 n=75

*YDÖ kapsamına giren alanlar hijyen, kolun pozisyonu, giyinme ve ağrıdır.

Ek olarak, Tardieu Skalası ile değerlendirildiği üzere, özellikle 1000 Ünite dozda, spastisitede (derece ve açı), parmaklar, dirsekler ve bileklerin aktif hareket aralığı ve atelin birey tarafından uygulanmasında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Ancak, tedavinin Modifiye Frenchay Skoru ile değerlendirilen aktif fonksiyon üzerine ve EQ5D veya SF-36 ölçeğine göre yaşam kalitesi üzerine etkisi görülmemiştir.

Ayak bileğini etkileyen alt ekstremite

Alt ekstremite spastisitesi tedavisi için DYSPORT'un etkililik ve güvenliliği, inme sonrası beyin hasarı olan ve primer olarak ayak bileği eklemini etkileyen alt ekstremite spastisitesi bulunan 385 hastanın (255'i DYSPORT ve 130'u plasebo ile tedavi gören) dahil edildiği bir pivotal randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.

Etkililik için, plaseboya karşı (N=128) iki farklı DYSPORT dozu değerlendirilmiştir; DYSPORT 1000 Ünite (N=125), DYSPORT 1500 Ünite (N=128). Primer hedef kas grubu gastroknemius-soleus kompleksidir (GSC). Primer sonlanım noktası diz ekstansiyondayken ayak bileği için değerlendirilen Modifiye Ashworth Skalası (MAS) skorudur.

Primer sonlanım noktası diz ekstansiyondayken ayak bileği için değerlendirilen Modifiye Ashworth Skalası (MAS) skorudur.

DYSPORT, GSC ve klinik tabloya göre en az bir diğer distal veya proksimal alt ekstremite kasına bölünmüştür.

Primer sonlanım noktası değerlendirilirken, diz ekstansiyondayken ayak bileği MAS skoru için (tüm plantar fleksorler dahil), 1500 Ünite grubunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. Diz fleksiyondayken ayak bileği MAS skoru değerlendirildiğinde (gastrocnemius hariç tüm plantar fleksorler dahil), 1000 ve 1500 Ünite gruplarının her ikisinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir.

	4. hafta			12. hafta
	Plasebo (N=128)	DYSPORT (1000 U) (N=125)	DYSPORT (1500 U) (N=128)	Plasebo (N=128)	DYSPORT (1000 U) (N=125)	DYSPORT (1500 U) (N=128)
Başlangıç düzeyinden EKK ortalama MAS değişimi (diz ekstansiyondayken)	-0,5	-0,6	-0,8*	-0,4	-0,4	-0,6*
Başlangıç düzeyinden EKK ortalama MAS değişimi (diz fleksiyondayken)	-0,4	-0,7*	-0,8**	-0,3	-0,5*	-0,6*
*p<0,05; **p<0,001; EKK=En Küçük Kareler

Tardieu Skalası (TS) ile spastisite değerlendirmesi, DYSPORT 1500 Ünite grubunda 4 ila 20. haftalarda ve DYSPORT 1000 Ünite grubunda 4 ila 12. haftalarda spastisite derecesinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir. Bunun yanında, 1 ve 16. haftalarda yakalama açısında, yüksek DYSPORT dozunu doğrulayacak şekilde istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir.

Normal olmayan DGD verisine bağlı olarak yapılan post-hoc analizi temel alındığında, DYSPORT tedavisi aynı zamanda DGD skoruyla ölçüldüğü şekilde her iki doz için de istatistiksel olarak anlamlı klinik iyileşme ile ilişkilendirilmiştir.

Yüksek doz DYSPORT tedavisi için, uygulamadan sonraki 4. haftadaki pik değişimiyle birlikte bilek dorsifleksiyonunda numerik ilerleme görülmüştür.

Ağrıda azalma, yürüme yardımcılarının kullanımı ve yaşam ölçütlerinin kalitesi gibi ilave sonlanım noktaları istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermemiştir.

Bu çalışmanın tamamlanmasında 345 hasta, DYSPORT 1000 Ünite veya 1500 Ünite ile yeniden tedavinin klinik gereksinime göre belirlendiği bir açık etiketli genişletme çalışmasına katılmıştır. Bu uzun dönem takip çalışması, tekrarlı enjeksiyonları takiben spastisiteyle ilişkili sonuç ölçümleri üzerindeki uzun dönem tedavi etkisini doğrulamıştır.

Alt ekstremitede DYSPORT ile gerçekleştirilen çift kör tedavinin 4. haftasından sonra görülen etkililik parametrelerindeki (MAS, DGD ve TS) ilerleme tekrarlanan tedavi süresince idame ettirilmiştir.

Başarılı tedavi sikluslarıyla artan 10 metre yürüme hızında (rahat ve maksimal, ayakkabılı veya ayakkabısız) ilerleme gözlenmiştir.

SPIN skalası ile değerlendirilen alt ekstremite ağrısında, yürüme yardımcılarının kullanımında veya yaşam ölçütlerinin kalitesinde anlamlı herhangi bir ilerleme gözlenmemiştir.

Blefarospazm

Üç DYSPORT dozu, 1 tedavi siklusu boyunca bir klinik çalışmada incelenmiştir.

Ekililik, her tedavi ve plasebo grubu arasında Normal Aktivite Yüzdesi (PNA) değerlerindeki (Blefarospazm Disabilite Skalası'ndan elde edilen) farklılıkların medyanı ile ölçülmüştür. Artan DYSPORT dozu ile blefarospazmdaki doza bağlı ilerleme, tüm tedavi gruplarında plaseboya üstün gelecek şekilde aşikardır.

Aktif gruptaki PNA değerlerinin başlangıçtan değişiminin medyanı ve plasebo grubundaki PNA değerlerinin başlangıçtan değişiminin medyanı arasındaki fark Vizit	DYSPORT 40 Ünite (N=30)	DYSPORT 80 Ünite (N=31)	DYSPORT 120 Ünite (N=31)
4. hafta	%31,2	%41,3	%48,5
8. hafta	%36,0	%48,3	%55,0
12. hafta	%36,0	%36,3	%50,0
16. hafta	%10,5 [a]	%24,2	%31,3

[a] p değeri > 0,001

4, 8 ve 12. haftalarda, 40, 80 ve 120 Ünite'lik DYSPORT tedavi grupları için, PNA değerlerinde başlangıçtan değişimin medyanı, plasebo grubundakilerle karşılaştırıldığında anlamlı ve belirgin şekilde yüksektir.

Ayrıca 16. haftada, 80 ve 120 Ünite'lik DYSPORT tedavi grupları plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, 80 Ünite ve 120 Ünite dozlardaki yüksek yanıt süresini işaret eden anlamlı bir farklılık gözlenmiştir.

İlgili Tedaviye İlişkin Yan Etki (TEAE) insidansı, özellikle pitozis, DYSPORT tedavi gruplarında plasebo tedavi grubuna kıyasla daha yüksektir ve doza bağlı olarak yüksek DYSPORT dozlarında yüksek insidans görülmüştür (aşağıdaki tabloya bakınız).

	İstatistik	Plasebo (N=26)	DYSPORT 40 Ünite (N=31)	DYSPORT 80 Ünite (N=31)	DYSPORT 120 Ünite (N=31)
Hastalara ilişkin TEAEler	n (%)	3 (12)	19 (61)	23 (74)	26 (84)
Hastalara ilişkin göz TEAEleri	n (%)	3 (12)	16 (52)	23 (74)	26 (84)

İki yaş ve üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında fokal spastisite

İki yaş veya üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında spastisiteden dolayı dinamik ekinus ayak deformitesi

Serebral palsi ile ilişkili spastisiteden kaynaklanan dinamik ekinus ayak deformitesine sahip çocuklarda çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışma (Çalışma Y-55-52120-141) gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya Botulinum toksin tedavisi almış veya almamış, 2 veya daha yüksek MAS derecesine sahip toplam 235 hasta, 10 U/kg/bacak, 15 U/kg/bacak DYSPORT veya plasebo almak üzere dahil edilmiştir. Hastaların %41'i, toplam DYSPORT dozu 20 U/kg veya 30 U/kg olacak şekilde bilateral olarak tedavi edilmiştir. Primer etkililik değişkeni 4. haftada, MAS ile ölçülen ayak bileği plantar fleksorlerde başlangıç düzeyinden ortalama değişimdir. Sekonder etkililik değişkenleri 4. haftadaki ortalama DGD ve GAS skorudur. Hastalar tedavi sonrasında en az 12 ve en fazla 28 hafta boyunca takip edilmiştir. Bu çalışma tamamlandığında, hastaların açık etiketli bir genişletme çalışmasına (Çalışma Y-55-52120- 147) katılmaları teklif edilmiştir.

4. ve 12. haftada başlangıç düzeyinden MAS değişimi, 4. ve 12. haftada DGD ve GAS (ITT popülasyonu)

Parametre	Plasebo (N=77)	DYSPORT
		10 U/kg/bacak (N=79)	15 U/kg/bacak (N=79)
Ayak bileği plantar MAS skorunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi
4. hafta	-0,5	-0,9**	-1,0***
12. hafta	-0,5	-0,8*	-1,0***
Tadaviye DGD yanıtı için
EKK ortalama skoru [b]
4. hafta	0,7	1,5***	1,5***
12. hafta	0,4	0,8*	1,0**
Ortalama EKK GAS skoru
[a]
4. hafta	46,2	51,5***	50,9**
12. hafta	45,9	52,5***	50,5*
*p ≤0,05; **p ≤0,003; ***p ≤0,0006 plaseboya kıyasla; EKK=En Küçük Kareler [a] GAS skoru, 12 kategorilik bir listeden seçilmiş hedeflerdeki gelişmeyi ölçer. En yaygın seçilen 5 hedef; yürüme şeklinde iyileşme (%70,2), dengede iyileşme (%32,3), düşme sıklığında azalma (%31,1), sendeleme sıklığında azalma (%19,6) ve ilerlemiş mukavemettir (%17,0).

Tardieu Skalasına göre bilek plantar fleksörlerinde iyileşme gözlenmiştir. Spastisite derecesi (Y), 10 Ünite/kg/bacak ve 15 Ünite/kg/bacak DYSPORT tedavi gruplarının her ikisinde de 4. ve 12. haftalarda plaseboya oranla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir. Bunun yanında, yakalama açısı (Xv3), 10 Ünite/kg/bacak DYSPORT grubunda 12. haftada ve 15 ünite/kg/bacak DYSPORT grubunda ise 4. ve 12. haftaların her ikisinde de anlamlıdır.

10 Ünite/kg/bacak ve 15 Ünite/kg/bacak DYSPORT tedavi gruplarının her ikisi de plasebo ile karşılaştırıldığında 4. haftada, toplam Gözlemsel Yürüme Skalası (OGS) skorunda başlangıç noktasından anlamlı iyileşme göstermiştir. Hastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bir bölümü, 4. ve 12. haftalarda OGS'de başlangıç ayak teması için tedaviye yanıt vermişlerdir.

Ebeveynler, serebral palsi için duruma özel Modülü, Pediyatrik Yaşam Kalitesi Envanteri için tamamlamıştır. 10 Ünite/kg/bacak ve 15 Ünite/kg/bacak DYSPORT tedavi gruplarında, plaseboyla karşılaştırıldığında, 12. haftada yorgunlukla ilgili olarak başlangıç noktasından istatistiksel olarak anlamlı ilerleme olmuştur. Diğer alt ölçeklerde istatistiksel olarak anlamlı ilerleme gözlenmemiştir.

Bu çalışmanın tamamlanmasından sonra 216 hasta klinik ihtiyaca göre yeniden tedavi alabildikleri bir açık-etiketli genişletme çalışmasına (Y-55-52120-147) katılmıştır. Distal (gastroknemius, soleus ve tibialis posterior) ve proksimal (hamstringler ve kalça addüktörleri) kaslara enjeksiyona (çok kademeli enjeksiyonlar dahil) izin verilmiştir. MAS, DGD ve GAS değerlendirmelerine göre 1 yıla kadar olan tekrarlı tedavi seanslarında etkililik gözlenmiştir.

İki yaş ve üzeri pediyatrik serebral palsi hastalarında, üst ekstremiteyi etkileyen fokal spastisite tedavisi

Çocuklarda üst ekstremite spastisitesi tedavisi için DYSPORT'un etkililik ve güvenliliği, randomize, çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiş, seçilmiş üst ekstremitelerde 8 U/kg ve 16 U/kg dozları ile 2 U/kg'lık düşük doz kontrol grubu karşılaştırılmıştır.

Bu çalışmada serebral palsi nedeniyle üst ekstremite spasitisitesi olan daha önce botulinum toksini tedavisi alan veya almayan toplam 210 hasta (primer hedeflenen kas grubunda (PHKG) modifiye Ashworth Skalası (MAS) skoru ≥2) randomize ve tedavi edilmiştir.

Toplam DYSPORT dozu hastalık tablosuna göre dirsek fleksörlerinin veya bilek fleksörlerinin yanı sıra diğer üst ekstremite kaslarının PHKG'nu da içeren etkilenmiş üst ekstremite kaslarına intramusküler olarak enjekte edilmiştir. Enjeksiyon bölgesi başına 0.5 ml'den fazla uygulanmasına izin verilmemiştir. Bununla birlikte, kas başına birden fazla enjeksiyon bölgesine izin verilmiştir.

Enjeksiyon sırasında kas lokalizasyonuna yardımcı olmak için elektriksel stimülasyon (ES) ve/veya ultrason kullanılmıştır.

Başlangıç tedavisinden sonra, araştırmacının dozu arttırmayı veya azaltmayı seçebilmesine rağmen (ancak 16 U/kg'ı geçmemelidir) DYSPORT, sonraki 3 tedaviye kadar 8 U/kg veya 16 U/kg'lık planlı dozlarda uygulanabilmektedir. Yeniden tedavi aralığı minumum 16 hafta idi.

2, 3 ve 4 tedavi döngüleri için, alt ekstremitelere ve çalışma dışı üst ekstremiteye enjeksiyona, çalışma üst ekstremitesi ile eşzamanlı enjeksiyonuna izin verilmiştir. Hastalar çalışmaya katıldıktan sonra minimum 1 yıl, maksimum 1 yıl 9 aya kadar takip edilmiştir.

Primer etkililik değişkeni, PHKG'de 6. haftada MAS skorunda başlangıç düzeyine göre ortalama değişimi idi. İkincil etkililik değişkenleri, 6. haftada ortalama Hekim Global Değerlendirme (PGA) skoru ve ortalama Hedefe Ulaşma Ölçeği (GAS) skoru idi.

ve 16. haftada başlangıç düzeyine göre MAS değişimi,

6. ve 16. Haftada PGA ve GAS –Tedavi Siklüsü 1 (mITT)

	DYSPORT 2 U/kg (N=69)	DYSPORT 8 U/kg (N=69)	DYSPORT 16 U/kg (N=70)
6.Hafta	-1.5
PHKG MAS skorunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi		-1.9**	-2.2***
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		-0.4 (-0.8, -0.1)	-0.7 (-1.0, -0.4)
16.hafta	-1.0
PHKG MAS skorunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi		-1.3	-1.6**
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		-0.3 (-0.7, 0.0)	-0.6 (-1.0, -0.3)
6.hafta	-1.3
Bilek fleksorları MAS skorunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi		-1.5	-1.7
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		-0.2 (-0.6, 0.2)	-0.3 (-0.7, 0.0)
16.hafta	-0.9
Bilek fleksorları MAS skorunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi		-1.0	-1.2
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		-0.0 (-0.4, 0.4)	-0.2 (-0.6, 0.1)
6.hafta

Dirsek fleksoru MAS skorunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi	-1.1	-1.7**	-1.9***
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		-0.7 (-1.0, -0,3)	-0.8 (-1.2, -0,5)
16.hafta	-0.6
Dirsek fleksoru MAS skorunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi		-1.1*	-1.3***
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		-0.5 (-0.9, -0.1)	-0.7 (-1.1, -0.4)
6.hafta	-0.6
Parmak fleksoru MAS skorunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi		-1.5*	-1.4*
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		-0.9 (-1.4, -0.4)	-0.7 (-1.3, -0.2)
16.hafta	-0.7
Parmak fleksoru MAS skorunda başlangıç düzeyinden EKK ortalama değişimi		-1.1	-1.4*
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		-0.4 (-1.0, 0.2)	-0.7 (-1.4, -0.1)
6.hafta	1.8
Ortalama EKK PGA skoru		2.0	2.0
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		0.3 (-0.0, 0.6)	0.2 (-0.1, 0.5)
16.hafta	1.7
Ortalama EKK PGA skoru		1.6	1.8
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		-0.1 (-0.4, 0.3)	0.1 (-0.2, 0.5)
6.hafta	52.1
Ortalama EKK toplam GAS skoru [a]		52.6	52.6
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık		0.5 (-2.7, 3.7)	0.5 (-2.6, 3.7)
16.hafta	55.1	54.2	55.7
Ortalama EKK toplam

GAS skoru [a]		-0.9 (-4.4, 2.7)	0.6 (-2.9, 4.1)
2 U/kg ‘a kıyasla ortalama EKK'deki (95% CI) farklılık
EKK=En Küçük Kareler PHKG: Dirsek ve bilek fleksörleri * p≤ 0.05; **p≤ 0.001; *** p≤ 0.0001; 2 U/kg doz grubuna kıyasla [a] En yaygın olarak seçilen 4 birincil hedef; ulaşmak, kavramak ve bırakmak, stabilize etmek için ekstremiteyi yardım eli olarak kullanmak ve etkilenen kolu günlük aktivitelere daha fazla dahil etmektir.

Tardieu Skalası değerlendirmesine göre PHKG spastisitesinde iyileşme gözlenmiştir. PHKG dirsek fleksorlarında, yakalama açısı (Xv3) 6.haftada hem 8 U/kg hem de 16 U/kg tedavi gruplarında ve ayrıca 16.haftada DYSPORT 16 U/kg tedavi grubunda DYSPORT 2 U/kg tedavi grubuyla karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir. Ayrıca DYSPORT 16 U/kg grubunda DYSPORT 2 U/kg ile karşılaştırıldığında 6. ve 16. haftalarda spastisite derecesinde (Y) başlangıç noktasına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir azalma gözlendi. PHKG bilek fleksorlarında, DYSPORT 8 U/kg tedavi grubu için geçerli olmamakla beraber DYSPORT 16 U/kg tedavi grubunda DYSPORT 2 U/kg grubuyla karşılaştırıldığında

6.haftada Xv3 ve Y'de başlangıç noktasına kıyasla istatiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.

Ebeveynler, Pediyatrik Yaşam Kalitesi Envanteri için serebral palsi için duruma özel Modülü tamamlamıştır.16. haftada yorgunlukla ilgili olarak DYSPORT 8 U/kg tedavi grubunda (p=0.0251) ve hareket ve denge ile ilgili olarak DYSPORT 16 U/kg tedavi grubunda (p=0.0253) DYSPORT 2 U/kg grubu ile karşılaştırıldığında başlangıç noktasına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı iyileşme olmuştur. Diğer alt ölçeklerde istatistiksel olarak anlamlı ilerleme gözlenmemiştir.

Hastaların çoğu 28. hafta itibariyle (%62.3'ü DYSPORT 8 U/kg doz grubunda, %61.4'ü DYSPORT 16 U/kg doz grubunda) DYSPORT ile yeniden tedavi edilmiştir. Fakat her iki tedavi grubundaki hastaların %24 ünden fazlasında 34. hafta itibariyle yeniden tedavi alması gerekli olmamıştır.

Tekrarlanan tedavi sonrası, hem DYSPORT 8 U/kg hem de 16 U/kg grupları için tedavi siklüsleri boyunca etkinlik genel olarak korunmuştur.

Orta ila şiddetli glabella çizgileri ve lateral kantal çizgiler

Botulinum Toksin Tip A'nın klinik geliştirilmesinde, orta ila şiddetli glabella çizgileri ve lateral kantal çizgiler için 4500'den fazla hasta farklı klinik çalışmalara dahil olmuş ve yaklaşık 3800 hasta Botulinum Toksin Tip A'ya maruz kalmıştır.

Glabella çizgileri:

Klinik çalışmalarda, orta ila şiddetli glabella çizgilerine sahip 2032 hasta, 50 Ünite'lik önerilen doz ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 305'i iki pivotal, Faz III, çift-kör placebo kontrollü çalışmada, 1200'ü uzun-dönem, açık-etiketli, Faz III, tekrarlayan doz çalışmasında

50 Ünite ile tedavi edilmiştir. Kalan hastalar ise destekleyici çalışmalar ve doz belirleme çalışmalarında tedavi görmüştür.

Yanıtın başlangıcına kadar olan medyan süre, tedaviyi takip eden 2-3 gündür; maksimum etki

30. günde gözlenmiştir. DYSPORT enjeksiyonları, pivotal plasebo kontrollü Faz III çalışmalarının her ikisinde de glabella çizgilerinin şiddetini 4 aya kadar anlamlı ölçüde azaltmıştır. Bu çalışmaların birinde anlamlı etki 5 ay sonraya kadar devam etmiştir.

Enjeksiyonu takip eden 30 günde araştırmacıların değerlendirmesi, hastaların %90'ının (273/305) tedaviye yanıt verdiğini göstermiştir (maksimum kaş çatma ile hiç glabella çizgisi yoktur veya hafif çizgiler mevcuttur); bu oran plasebo ile tedavi edilen hastalarda %3 (4/153) olmuştur. Enjeksiyondan 5 ay sonra, DYSPORT ile tedavi edilen hastaların %17'si (32/190), ilgili çalışmada plasebo ile tedavi edilen hastaların %1'ine (1/92) kıyasla tedaviye yanıt vermeye devam etmiştir. 30 gün sonra hastaların maksimum kaş çatmada kendi değerlendirmeleri, DYSPORT ile tedavi edilenler için %82 (251/305) ve plasebo ile tedavi edilenler için %6 (9/153)'lık bir yanıt oranı vermiştir. Araştırmacının maksimum kaş çatmadaki değerlendirmesine göre, bu değerlendirmenin yapıldığı bir pivotal Faz III çalışmada iki aşamalı iyileşme gösteren hasta oranı %77'dir (79/103).

177 hastalık bir alt grup, tedaviden önce orta veya şiddetli glabella çizgilerine sahiptir. Bu popülasyonun araştırmacılar tarafından değerlendirmesi, tedaviden 30 gün sonra, yanıt verenlerin, plasebo ile tedavi edilen hastaların %10'una (8/78) karşılık DYSPORT ile tedavi edilen hastaların %71'i (125/177) olduğunu göstermiştir.

Uzun-dönem açık etiketli, tekrarlayan doz çalışması, yanıtın başlangıcına kadar geçen 3 günlük medyan sürenin tekrarlayan doz siklusları boyunca idame ettirildiğini göstermiştir. Araştırmacı tarafından 30. günde maksimum kaş çatmada belirlenen yanıt oranı tekrarlayan sikluslar boyunca idame ettirilmiştir (5 siklus üzerinden %80-91 aralığında). Tekrarlayan doz siklusları boyunca yanıt veren oranı, tedaviden 30 gün sonra, DYSPORT ile tedavi edilen hastaların %56-74'ünün araştırmacılar tarafından yanıt verenler olarak değerlendirilmesi sonucu tek doz çalışmalarıyla uyumludur.

Lateral kantal çizgiler:

Çift kör çalışmalarda, maksimum gülüş sırasında orta ila şiddetli lateral kantal çizgileri olan 308 hasta, her bir taraf için önerilen 30 Ünite'lik doz ile tedavi edilmiştir. Bu hastalardan 252'si, bir Faz III, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada ve 56'sı bir çift kör, Faz II, doz ayarlama çalışmasında tedavi edilmiştir.

Faz III çalışmada Botulinum Toksin Tip A enjeksiyonları, lateral kantal çizgilerin şiddetini 4, 8 ve 12. haftalarda plaseboya (p ≤ 0,001) kıyasla anlamlı ölçüde azaltmıştır (araştırmacılar tarafından maksimum gülüşte değerlendirilmiştir). Bireylerin kendi lateral kantal çizgilerinin görünümündeki memnuniyet değerlendirmelerinde, Botulinum Toksin Tip A ve plasebo (p ≤ 0,010) arasında 4, 8, 12 ve 16. haftalarda Botulinum Toksin Tip A lehinde anlamlı bir fark olmuştur.

Primer etkililik sonlanım noktası, enjeksiyonu takip eden 4. haftadadır: Araştırmacıların değerlendirmesi, hastaların %47,2 (119/252)'sinin, plaseboyla tedavi edilen %7,2 (6/83)'ye

kıyasla tedaviye yanıt verdiğini göstermiştir (maksimum gülüşte hiç lateral kantal çigisi yoktur veya hafif şekilde mevcuttur).

Bir post-hoc analizinde, aynı zaman noktasında, enjeksiyonu takip eden 4. haftada, Botulinum Toksin Tip A ile tedavi edilen hastaların %75 (189/252)'i, plaseboyla tedavi gören hastaların yalnızca %19 (16/83)'una kıyasla maksimum gülüşte en az 1 derece iyileşme göstermiştir.

Toplam 315 hasta, hem lateral kantal çizgiler hem de glabella çizgileri için eş zamanlı olarak tedavi edilebildikleri bir açık etiketli Faz III genişletme çalışmasına katılmıştır.

Faz III'ün çift kör ve açık etiketli fazlarında Botulinum Toksin Tip A ile tedavi edilen hastalar, lateral kantal çizgiler için medyan olarak 3 tedavi almıştır. Lateral kantal çizgiler için enjeksiyonların büyük ölçüde protokol tasarımına göre belirlenen medyan aralığı 85 ila 108 gün arasındadır. Sonuçlar, 1 yıllık periyodu aşkın tekrarlı tedavilerle birlikte etkililiğin idame ettirildiğini göstermektedir.

Botulinum Toksin Tip A ile ilk tedaviden sonra 4, 16 ve 52. haftalarda hasta memnuniyet dereceleri, 165/252 (%65,5) hastanın lateral kantal çizgilerinin görünümünden ya çok memnun olduğunu ya da memnun olduğunu göstermiştir.

16. haftada, Bölüm A'da Botulinum Toksin Tip A'ya randomize edilmiş olanlar için ikinci Botulinum Toksin Tip A tedavisinden veya plaseboya randomize edilenler için ilk tedaviden 4 hafta sonra çok memnun veya memnun olanların oranı 233/262 (%89,0)'dir. Bireyler, en son

48. haftada olmak üzere 5 siklusa kadar Botulinum Toksin Tip A tedavisi alabildiğinde, 52. haftada çok memnun/memnun hasta oranı 255/288 (%84,7) olmuştur.

1 yılı aşkın süreyle tekrarlı Botulinum Toksin Tip A tedavisi alan hastaların hiçbirinde toksine karşı nötralizan antikor gelişimi açısından pozitif test elde edilmemiştir.

Aksiller hiperhidroz

Botulinum Toksin Tip A'nın aksiller hiperhidroz tedavisindeki etkililik ve güvenliliği, aksiller hiperhidrozu olan ve 1 yılı aşkın bir süredir septomları mevcup olup standart tedavide başarısız olmuş 152 yetişkin hastanın katıldığı çok merkezli, randomize, çift kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastaların bir koltuk altına 200 U, diğerine ise plasebo enjekte edilmiştir. İki hafta sonra, hastaların daha önce plasebo enjekte edilen koltuk altına 100 U Botulinum Toksin Tip A enjekte edilmiştir.

Primer sonlanım noktasında; başka bir deyişle Botulinum Toksin Tip A tedavisinden 2 hafta sonra etkililik, PCF (gravimetrik analizde ter üretiminin Oransal Değişim Fonksiyonu, mg/dk) ile başlangıç noktasına göre ölçülmüştür. Sonuçlar aşağıdaki tabloda verilmektedir:

Enjeksiyondan 2 hafta sonra ter üretiminde PCF	Botulinum Toksin Tip A 200 U (N=152)	Botulinum Toksin Tip A 100 U (N=151)	Plasebo (N=152)
Ortalama azalma (SD)	-0,814 (0,239)	-0,769 (0,257)	-0.051 (0,546)

% azalma	81,4	76,9	5,1
Medyan azalma [aralık]	-0,900 [-1,000; 0,545]	-0,845 [-1,000; 0,835]	-0,110 [-0,917; 3,079]

PCF=oransal değişim fonksiyonu; SD=standart sapma; U=ünite

<0,0416

Aynı çalışmada mutlak ter üretimi sekonder sonlanım noktası olmuştur: 200 U Botulinum Toksin Tip A tedavisi, enjeksiyondan 2 hafta sonra ortalama mutlak ter üretiminde 165±112 mg/dk'dan 24±27 mg/dk'ya düşüş ile sonuçlanmış ve hastaların %86,2'si 50 mg/dk'dan az bir mutlak ter oranına ulaşmıştır. 100 U tedavisi, enjeksiyondan 2 hafta sonra ortalama mutlak ter üretiminde 143±111 mg/dk'dan 31±48 mg/dk'ya düşüşle sonuçlanmış ve hastaların %83,4'ü 50 mg/dk'dan az bir mutlak ter oranına ulaşmıştır. Plasebo tedavisi, enjeksiyondan 2 hafta sonra ortalama mutlak ter üretiminde 173±131 mg/dk'dan 143±111 mg/dk'ya düşüşle sonuçlanmış ve hastaların %3,9'u 50 mg/dk'dan az bir mutlak ter oranına ulaşmıştır.

48 haftaya kadar etkililik gözlenmiştir. Açık etiketli bir takip çalışması altında devam eden enjeksiyonlar, takip eden tedavi sikluslarında etki süresinin daha uzun sürebileceğine dair bazı kanıtların mevcut olmasına karşın terlemede benzer bir azalma göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Botulinum toksin ile farmakokinetik çalışmalar, yüksek potens, farmakolojik etki gösterecek

şekilde dahil edilen en küçük dozlar, bileşiğin yüksek molekül ağırlığı ve yeterli derecede yüksek spesifik aktivite elde etmek için toksinin etiketlenme güçlüğü sebebiyle hayvanlarda sorunlara yol açmıştır.

Ürünün doğası gereği insanlar üzerinde yapılan çalışmalar (etkin madde ile klasik emilim, dağılım, biyotransformasyon ve itrah çalışmaları) DYSPORT ile yapılmamıştır.

Emilim:

I etiketli toksinin kullanıldığı çalışmalar, reseptör bağının spesifik ve doyurulabilir olduğunu ve toksin reseptörlerin yüksek dansitesinin yüksek potense katkıda bulunan bir faktör olduğunu göstermiştir.

Maymunlardaki doz ve zaman yanıtları, düşük dozların 2-3 günlük gecikmeyle enjeksiyondan 5-6 gün sonra pik etkisi yaptığını göstermiştir.

Kas paralizisi ve oküler değişiklikler ile ölçülen etki süresi 2 hafta ile 8 ay arasında değişmiştir. İnsanlarda somut çalışmalar yapılmamasına rağmen bu örnek aynı zamanda insanlarda da görülür ve bağlanma, internalizasyon ve nöromusküler bağlantıdaki değişimlere yorulur.

İnsanlarda lokal uygulamayı takiben sistemik dolaşımdaki DYSPORT miktarı saptanabilir sınırların altındadır.

Dağılım:

Sıçanlar ve tavşanlarda yapılmış dağılım çalışmaları, botulinum toksininin büyük çoğunluğunun enjeksiyon alanının ötesinde sınırlı difüzyon ile enjeksiyon yerinde lokalize olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Şu ana kadar botulinum toksininin metabolizmasına ilişkin sınırlı sayıda araştırma bulunmaktadır. Metabolizma için en uygun mekanizma hepatik biyotransformasyondur.

Eliminasyon:

Eliminasyon için en uygun mekanizma idrarla atılımdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda 12 Ünite/hayvan'a kadar uygulanan kronik bir toksisite çalışmasında herhangi bir sistemik toksisite belirtisine rastlanmamıştır. Hamile sıçanlara ve tavşanlara sırasıyla 6,6 Ünite/kg (79 Ünite/kg toplam kümülatif doz) ve 3,0 Ünite/kg (42 Ünite/kg toplam kümülatif doz) dozlarında günlük intramüsküler enjeksiyon ile Clostridium botulinum toksin tip A toksin-hemaglutinin kompleksi verilen üreme toksisite çalışmaları embriyo/fetal toksisite göstermemiştir. İmplantasyon kayıplarıyla ilişkili şiddetli maternal toksisite her iki türde de yüksek dozlarda gözlenmiştir. Clostridium botulinum toksin tip A toksin-hemaglutinin kompleksi, sıçan ve tavşanlarda teratojenik bir etki göstermemiş ve sıçanlarda F1 jenerasyonu üzerinde pre- ve post- natal çalışmalarda herhangi bir etki gözlenmemiştir. Erkek farelerde haftalık 29,4 Ünite/kg dozda kas paralizisine sekonder azalan çiftleşme nedeniyle ve dişilerde haftalık 20 Ünite/kg dozda artan implantasyon kaybına bağlı olarak fertilite azalmıştır (bkz. Bölüm 4.6).

Pivotal tek doz bir çalışmada juveniller, seksüel maturasyonda hafif bir gecikme (tekrarlı doz çalışmasında gözlenmemiştir) ve azalan vücut ağırlığıyla ilişkili bir etki göstermiş ancak, takip eden çiftleşme performansı ve fertilite etkilenmemiştir. Pivotal tekrarlı bir juvenil çalışmasında, doğumdan sonra 21. günde sütten kesilmelerinden 13. haftaya kadar (çocuklarda karşılık gelen 2 yaş ila genç erişkinlik) haftalık olarak tedavi edilen sıçanlar (10 haftayı aşkın sürede 11 uygulama, yaklaşık 33 Ünite/kg toplam doza kadar), doğum sonrası büyüme (iskelet gelişimi dahil), reprodüktif, nörolojik ve nörodavranışsal gelişimde herhangi bir advers etki göstermemiştir.

Kronik toksisite klinik dışı çalışmalar, juvenil ve üremedeki etkiler, Clostridium botulinum toksin tip A toksin-hemaglutinin kompleksi etki mekanizmasıyla ilişkili enjekte edilen kaslar üzerindeki değişikliklerle sınırlıdır.

Tavşanların gözüne Clostridium botulinum toksin tip A toksin-hemaglutinin kompleksi uygulanmasını takiben herhangi bir oküler iritasyon oluşmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

%20 albümin çözeltisi, laktoz (sığırdan elde edilir).

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon:

24 ay.

Sulandırılmış çözelti:

Kullanım sırasında, 2-8C'de 24 saatlik kimyasal ve fiziksel stabilitesi gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, sulandırma yöntemi mikrobiyal kontaminasyon riskinin önüne geçmedikçe, ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım öncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakon:

Buzdolabında saklayınız (2°C ila 8°C). Dondurmayınız.

Sulandırılmış çözelti:

Sulandırılmış ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Enjeksiyonluk çözelti için 500 Ünite botulinum toksin tip A tozu içeren, bir tıpa (bromobütil kauçuk) ve bir mühürle (alüminyum) birlikte 3 mL hacimli 1 adet flakon (tip I cam).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DYSPORT çözeltilerini hazırlarken eldiven kullanımı önerilmektedir.

Kuru DYSPORT tozu veya sulandırılmış çözeltisi cilt veya mukoz membranlar ile temas ederse, bu bölgeler suyla iyice yıkanmalıdır.

Sulandırma için talimatlar

Kauçuk tıpanın dışarıda kalan merkezi kısmı, septumun delinmesinden hemen önce alkolle temizlenmelidir. Steril bir 23 veya 25 G iğne kullanılmalıdır.

Her flakon tek bir kullanım içindir.

Sulandırma talimatlarında belirtilen hacimler, her endikasyon için özel konsantrasyon verir.

Elde edilen doz (Ünite/mL)	Sulandırıcı* (her 500 Ünite flakon başına)
500 Ünite	1 mL
200 Ünite	2,5 mL
100 Ünite	5 mL
*Koruyucu içermeyen %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu

Vücut ağırlığı başına Ünite şeklinde dozlanan pediyatrik serebral palsi spastisitesi için, enjeksiyonluk son hacmi elde edebilmek için ilave seyreltme gerekebilir.

Ürünün sulandırılması ile berrak, renksiz, partikül madde içermeyen bir çözelti elde edilir.

İmha

Flakon veya şırınga içinde arta kalan DYSPORT, hastanın tedavisinden hemen sonra seyreltik hipoklorit çözeltisi (%1 klor içeren) ile inaktive edilmelidir.

Dökülen DYSPORT, seyreltilmiş hipoklorit çözeltisine batırılmış bir absorban bez ile silinmelidir.

Kullanılmamış her bir çözelti atılmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ne uygun olarak imha edilmelidir. Çevreyi korumak amacıyla, kullanılmayan DYSPORT şehir suyuna veya çöpe atılmamalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
BOTOX	8699704794395
DYSPORT	8699783790110
NABOTA	8680869372016	6,950.34TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.