EBETAXEL EBEWE 150mg/25ml enjektabl Formülü

(25 ml için)

Paklitaksel 150 mg , Polioksil hint yağı 13059.90 mg  , Etanol 10041.60 mg

Farmakodinamik özellikleri:

Paklitaksel anti-mikrotübül bir ajandır. Tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin oluşumunu destekler ve depolimerizasyonu engelleyerek mikrotübülleri stabilize eder. Bu stabilite, interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için mutlak gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik yeniden organizasyonunun engellenmesine neden olur. Ayrıca, paklitaksel hücre siklusu boyunca anormal mikrotübül dizimleri veya demetlerinin ve mitoz sırasında mikrotübüllerin çoklu yıldızlarının oluşmasına neden olur. Paklitakselin farmakodinamik etki mekanizmasına dayanarak karsinojenik ve genotoksik bir ajan olduğu söylenebilir. Mutajenik olduğu hem in vitro hem in vivo memeli test sistemlerinde gösterilmiştir.

Farmakokinetik özellikleri:

 İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonu bifazik bir düşüş gösterir. Paklitakselin farmakokinetiği 135 ve 175 mg/m² dozlarda 3 saatlik ve 24 saatlik infüzyonu takiben belirlenmiştir. Ortalama terminal yarı ömrü 3 ila 52.7 saat arasındadır ve ortalama vücut klerensi 11.6 ila 24.0 L/sa/m² aralığındadır; toplam vücut klerensinin, daha yüksek paklitaksel plazma konsantrasyonları ile azaldığı görülmektedir. Ortalama kararlı-durum dağılım hacmi, 198 ila 688 L/m² aralığındadır, bu da ekstravasküler dağılımın ve/veya dokulara bağlanmanın yüksek olduğunu göstermektedir. 3 saat’lik infüzyon ile artan dozlarda doğrusal olmayan bir farmakokinetik gösterir. 135 mg/ m²‘den 175 mg/ m²’ye % 30’luk doz artışı ile en yüksek serum konsantrasyonu (Cmax) ve plazma eğri altı alan (EAA0-∞) değerlerinde sırası ile %75 ve % 81 artma görülmektedir. Sistemik paklitaksel uygulaması ile aynı hastaya ait değişkenlik çok az olmuştur. Paklitakselin birden fazla tedavi kürleri ile birikim gösterdiğine dair bir bulgu olmamıştır. İn vitro çalışmalar plazma proteinlerine %89-98 oranında bağlandığını göstermiştir. Paklitakselin uzaklaştırılması insanlarda tamamıyla aydınlatılmamıştır. İdrarda bulunan kümülatif değişmemiş ilaç ortalama değerleri, verilen dozun %1.3 ila 12.6’sı arasındadır, bu da böbrek dışı bir klerensi göstermektedir. Karaciğer metabolizasyonu ve safra klerensi, paklitakselin uzaklaştırılmasında başlıca mekanizma olabilir. En önemli metabolitleri hidroksilli metabolitleridir. Paklitaksel başlıca sitokrom P450 enzimleriyle, 6alfa-hidroksipaklitaksel, 3-p-hidroksipaklitaksel ve 6α-3-p-dihidroksipaklitaksele metabolize olmaktadır. Bu hidroksilli metabolitlerinin oluşumu sırasıyla CYP2C8, 3A4 ve hem 2C8 hem de 3A4 tarafından katalizlenmektedir. Üç saatlik infüzyonu takiben paklitakselin atılımı üzerine böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğunun etkisi detaylı olarak incelenmemiştir. Üç saatlik 135 mg/m² paklitaksel infüzyonu almış olan bir hemodializ hastasından elde edilen farmakokinetik parametreler, diyaliz uygulanmayan hastalarda tanımlanan parametrelerle aynı aralıkta bulunmuştur.

Over kanseri: ilerlemiş vakalarda veya ön laparotomiden sonra rezidüel hastalığı (> 1 cm) olanlarda, sisplatin ile kombine olarak over kanserinin birinci sıra tedavisinde endikedir.

Platin içeren standart tedavinin başarısız olduğu metastatik over kanserinin ikinci sıra tedavisinde endikedir.

Meme kanseri: Paclitaxel “Ebewe”, aksiller lenf nodu metastazı olan ve östrojen reseptörü negatif bulunan, opere edilmiş (erken evre) meme kanserli hastalarda standart kombinasyon tedavisini takiben adjuvan amaçlı kullanımı uygundur.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri: Bir platin bileşiği ile kombine, potansiyel olarak küratif ameliyatın ve/veya radyasyon tedavisinin uygun olmadığı küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin ilk seçenek tedavisinde endikedir.

AIDS’e bağlı Kaposi Sarkoma’nın ikinci seçenek tedavisinde endikedir.

İlacın içerdiği maddelerden birine, özellikle de etken maddeye aşırı duyarlılık

Başlangıç nötrofil sayıları 1500 / mm^3’den az olan hastalar

 

hamilelik ve emzirme dönemi

 

Nisbi kontrendikasyonlar: azalmış karaciğer fonksiyonu (Child Pugh C), herpes zoster, varicella, ağır enfeksiyon hastalıkları, kemoterapi veya radyasyon sonrası kemik iliği supresyonu, aritmi ve kalp krizi sonrası.

Paklitaksel tedavisi kemoterapi alanında deneyimli bir doktorun kontrolünde yapılmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları olabileceğinden, gerekli destekleyici gereçler mevcut olmalıdır. Paklitaksel verilmeden önce, hastalar kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleri ile önceden tedavi edilmelidir. Yeterli ön tedavinin ardından paklitaksel alan hastaların % 2’sinden daha azında, tedavi gerektiren dispne ve hipotansiyon, anjiyo ödem ve yaygın ürtiker bulguları ile belirgin, önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüştür. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının olması halinde paklitaksel infüzyonu derhal kesilmeli, semptomatik tedaviye başlanmalı ve ilaç hastaya tekrar verilmemelidir. Kemik iliği supresyonu, (öncelikle nötropeni) doz-kısıtlayıcı bir toksisitedir. Paklitaksel tedavisi sırasında kan sayımı sık sık kontrol edilmelidir. Hastaların, nötrofil sayıları 1500 /mm^3’ün ve trombosit sayıları 100.000/m³‘e ulasmadan tekrar paklitaksel verilmemelidir.  

Nadiren ciddi kardiyak iletim anomalileri bildirilmiştir. Eğer paklitaksel tedavisi sırasında ciddi kardiyak iletim anomalileri gelişirse, gerekli tedavi uygulanmalı ve paklitaksel ile sonraki tedavilerde hasta kardiyak yönden izlenmelidir. Paklitaksel infüzyonunun özellikle ilk bir saati içinde tüm hastaların yaşamsal belirtileri kontrol edilmelidir. Periferik nöropati sık görülmesine rağmen, ağır semptomların gelişmesi nadirdir. Ağır durumlarda, sonraki paklitaksel uygulamalarında dozun %20 azaltılması önerilir. Ağır karaciğer fonksiyon yetmezliği olan hastalarda, paklitaksel kullanılması tavsiye edilmez.

Hamilelik ve emzirme döneminde kullanımı:

Gebelik kategorisi D: Paklitakselin hamilelerde kullanımına dair bilgi yoktur. Diğer sitotoksik ajanlarda olduğu gibi, hamile kadınlara uygulandığında fetal zararlara neden olabilir. Paklitaksel hamilelikte kontrendikedir. Kadınlar, paklitaksel ile tedavi sırasında hamilelikten kaçınmaları ve böyle bir durum olduğu takdirde derhal doktorlarına bildirmeleri için uyarılmalıdırlar. Paklitaksel anne sütüne geçmektedir. Paklitaksel emzirme döneminde kontrendikedir. Paklitaksel tedavisi süresince emzirme kesilmelidir.

Araç ve makine kullanmaya etkisi:

Paklitaksel uygulanmasının araç ve makine kullanmaya etkisi olduğu gösterilmemiştir. Paklitaksel infüzyonu alkol içerdiğinden, konsantrasyon kapasitesini, araba ve makine kullanabilme yeteneğini azaltabilir. Bütün antineoplastik ajanlarda olduğu gibi, paklitaksel kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Seyreltme, deneyimli personel tarafından belirli bir alanda, aseptik koşullar altında yapılmalıdır. Cilt ve muköz membranlara temas etmemesine dikkat edilmelidir. Cilt ile temas ederse, o bölge su ve sabun ile yıkanmalıdır. Muköz membranlarla temas etmesi halinde, bol su ile iyice durulanmalıdır.

Başka türlü belirtilmediği takdirde, aşağıdaki veriler 3 saatlik 175 mg/m² paklitaksel uygulanan over ve meme kanserli hastalara ait verilerdir. Bu denemelerin verileri, önerilen doz ve şemada uygulanan paklitakselin iyi tolere edildiğini ve görülen toksisitelerin hiç birinin yaşla ilişkili olmadığını göstermiştir. Kemik iliği baskılanması: Paklitakselin en sık görülen istenmeyen etkisi kemik iliği baskılanmasıdır. Hastaların %67’sinde ağır nötropeni (<500/m³ ) görülmüş, fakat febril nöbetlerle ilişki bulunmamıştır. Hastaların sadece %1’inde 7 gün veya daha uzun süreli nötropeni görülmüştür. Hastaların %35’inde enfeksiyöz nöbet görülmüştür. Faz II klinik deneylerinde, önerilen doz ve infüzyon şemasında iki ölümcül enfeksiyon görülmüştür. Hastaların %27’sinde trombositopeni bildirilmiştir. Çalışma sırasında hastaların %10’unda en azbirkezen düşük seviyedeki tombosit sayısı < 50.000/m³ olmuştur. Hastaların %90’nında anemi görülmüştür, ancak sadece %24’ünde ağır seyretmiştir (Hb<8g/dL). Anemi insidansı ve ciddiyeti başlangıçtaki hemoglobinin değerlerine bağlı bulunmuştur. Birer akut miyeloid lösemi ve miyelodiplastik sendrom vakası bildirilmiştir. 3-saatlik infüzyon ile görülen miyelosupresyon, 24 saatlik infüzyona oranla daha nadir ve daha hafif olarak ortaya çıkmıştır. Aşırı duyarlılık: Önemli bir aşırı duyarlılık reaksiyonu (tedavi gerektiren hipotansiyon, anjiyo ödem, bronkodilatör tedavisi gerektiren solunum güçlüğü ve yaygın ürtiker) hastaların %2’sinde görülmüştür. Hastaların %41’inde hafif aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir. Sıcak basması ve döküntü gibi bu hafif reaksiyonlar, terapötik müdehale veya paklitaksel tedavisinin kesilmesini gerektirmez. Hipotansiyon ve bradikardi sırası ile hastaların %23 ve %10’unda görülmüştür. Değişikliğin derecesi genelde hafiftir ve terapötik müdahale gerektirmez. Klinik denemeler sırasında hastaların %30’unda anormal EKG değişiklikleri olmuştur. Vakaların çoğunda paklitaksel uygulaması ile, EKG değişiklikleri arasında açık bir bağlantı tanımlanamamıştır ve bu değişikliklerin klinik anlamı yoktur veya çok azdır. Çok nadiren hipertansiyon ve trombotik durumlar (üst ekstiremitelerde tromboz ve tromboflebit) bildirilmiştir. Hastaların %2’sinde, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemine taşikardi, AV blok ve senkop gibi muhtemelen paklitaksel tedavisi ile ilişkili ciddi kardiyovasküler olaylar gözlenmiştir. Başlıca parestezi bulgusu ile görülen perferik nöropati, hastaların %62’sini etkilemiştir ancak sadece %4’ünde ağır seyretmiştir. Periferik nöropati ilk kürü takiben ortaya çıkabilir ve paklitaksele maruz kalma arttıkça kötüleyebilir. Duyusal semptomlar genellikle bir kaç ay içerisinde iyileşmiş veya ortadan kalkmıştır ya da paklitaksel kesilmiştir. Daha önceki tedaviler nedeniyle halihazırda var olan nöropatiler paklitaksel tedavisi için kontrendikasyon değildir. Bu klinik denemeler dışında paklitaksel ile tedavi edilmiş hastalar arasında, grand mal nöbetleri, görmede değişiklikler, ensefalopati, paralitik ileus ile sonuçlanan otonomik nöropati ve ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir. Artralji ve miyalji hastaların %55’ini etkilemiştir ve %4’ünde ağır olmuştur. Hastaların hemen hepsinde alopesi gözlenmiştir. Gastrointestinal yan etkiler genelde hafif ve orta derecededir; bulantı / kusma, diyare ve mukozit hastaların sırası ile %59, %43 ve %39’unda bildirilmiştir. Bildirilen diğer gastrointestinal durumlar, barsak obstriksiyonu /perforasyonu ve iskemik kolit dahil mezenterik trombozistir. AST (SGOT), alkalin fosfataz veya bilirubin düzeylerinde yükselmeler sırası ile hastaların %16, %23’ünde ve %8’inde görülmüştür. Klinik çalışmalarda, paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda hepatik nekroz ve hepatik ensefalopati bildirilmiştir.

İntravenöz uygulama sırasında, enjeksiyon bölgesindeki reaksiyonlar, lokalize ödem
Ardarda paklitaksel ve sisplatin infüzyonu alan hastalardan elde edilen veriler, sisplatinden sonra, uzun süreli infüzyonla verilen paklitakselin daha belirgin miyelosupresyona neden olduğunu göstermiştir. Paklitaksel, sisplatinden sonra uygulandığında, paklitaksel klerensinde yaklaşık %20’lik azalma saptanmıştır. Paklitaksel ile sitokrom p450 enzimlerinden CYP2C8 ve CYP3A4 ile metabolize olan veya bu enzimleri indükleyen ilaçların birlikte kullanımında dikkat edilmelidir. Deneysel in vitro ve in vivo çalışmalara dayanarak ketokonazol ile tedavi edilen hastalarda, paklitaksel metabolizmasının engellenmesi olasıdır. Valerian, St John’s wort, kava kava ile birlikte kullanıldığında SSS depresyonu artabilir.

Erişkinler ve yaşlılar: Over kanserinin primer tedavisi: Tedavi kürleri arasında 3 haftalık intervallerle, 24 saatte uygulanan 135-175 mg/m² paklitaksel ve bunu takiben 75 mg/m² sisplatin uygulaması içeren bir kombinasyon rejimi önerilmektedir. Over ve meme kanserinin ikinci sıra tedavisi: Önerilen paklitaksel dozu, tedavi kürleri arasında 3 haftalık intervallerle, 3 saat içerisinde uygulanan 175 mg/m² dir. �lerlemiş küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisi: Önerilen paklitaksel dozu, tedavi kürleri arasında 3 haftalık intervallerle, 80 mg/m² sisplatin uygulamasının takip ettiği, 3 saat içerisinde uygulanan 175 mg/m² dir. Kaposi Sarkoma tedavisi: Önerilen paklitaksel dozu, tedavi kürleri arasında 3 haftalık intervallerle, 3 saat içerisinde uygulanan 135 mg/m² dir. Sonraki paklitaksel dozları, hastanın kişisel toleransına göre uygulanmalıdır. Paklitaxel, hastanın nötrofil sayısı en az 1500/ mm³ ve trombosit sayısı en az 100.000/ mm³ olmadan tekrar uygulanmamalıdır. Ağır nötropeni (7 gün veya daha fazla süreyle nötrofil sayısı < 500 /mm³ olması) veya ağır periferik nöropatisi olan hastalarda, sonraki kürlerde doz %20 oranında azaltılmalıdır. Bütün hastalar, anafilaktik reaksiyon olasılığına karşı, paklitaksel uygulanmasından önce, kortikosteroid, antihistaminikler ve H2 antagonistleri ile önceden tedavi edilmelidir. Örneğin paklitakselden 12 ve 6 saat önce 20 mg oral deksametazon, 30-60 dakika önce 10 mg i.v. klorfeniramin ve 30-60 dakika önce 300 mg simeditin veya 50 mg i.v. ranitidin. Kullanmadan önce paklitaksel konsantrasyonu 0.3-1.2 mg/ml olacak şekilde, %0.9’luk sodyum klorür ya da %5’lik dekstroz veya %5’lik dekstroz ve %0.9’luk sodyum klorür ya da Ringer enjeksiyonu içinde %5’lik dekstroz ile seyreltilmelidir. Seyreltilmiş solusyonlar buzdolabına konulmamalıdır. Solüsyonlar hazırlanırken, formülasyondaki taşıyıcı nedeniyle bulanıklık gösterebilirler ve bu filtrasyon ile giderilmez. Paklitaksel, membran mikroporları 0.22 µm’den büyük olmayan bir in-line filtresi ile uygulanmalıdır. Paklitakselin içerdiği polioksietile hint yağı, polivinil klorür (PVC) kaplardan zaman ve konsantrasyona bağlı olarak artan DEHP [di(2-etilheksil)ftalat] sızmasına neden olabilir. Sonuç olarak, paklitakselin hazırlanması, muhafaza edilmesi ve seyreltilmiş paklitakselin uygulanması PVC içermeyen gereçler kullanılarak yapılmalıdır.

Çocuklar: Çocuklarda paklitaksel dozu belirlenmemiştir.

Doz aşımı:

Paklitakselin doz aşımında bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımında görülecek primer komplikasyonlar kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukozittir.

Saklama Koşulları:

Açılmamış flakonlar kendi kutusu içerisinde 25⁰C’yi geçmeyen oda sıcaklığında muhafaza edilmelidir. İnfüzyon solüsyonu 250C’de muhafaza edildiğinde fiziksel ve kimyasal özelliklerini 24 saat korur. Çökelti oluşabileceğinden, flakonlar buzdolabında saklanmamalıdır. Çocukların ulaşamayacağı bir yerde muhafaza ediniz.